慢性胰腺炎病程遷延，疼痛為最主要癥狀，嚴重影響著患者的生活質量及工作能力。其治療為最重要也是最復雜的難題。筆者就慢性胰腺炎疼痛治療的藥物、內鏡、手術等各種治療措施的理論基礎、適應證、療效及如何選擇、如何權衡等方面進行了系統評述。
引用本文： 王偉. 慢性胰腺炎疼痛的治療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(3): 285-293. doi: 10.7507/1007-9424.202112076 復制
慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）是指在環境損傷（酗酒、吸煙或其他未知因素）尤其是存在遺傳或解剖傾向時，胰腺發生的進行性、不可逆的形態和功能改變為特征的一組纖維炎癥綜合征。 其發病率和患病率分別約為（4～6）/10萬人和50/10萬人。疼痛為其最主要癥狀，其他方面包括糖尿病、胰腺外分泌功能不全、代謝性骨病、胰腺癌等相關并發癥等，導致患者生活質量降低和預期壽命縮短，嚴重威脅患者健康。困難的是，尚無藥物或治療措施可徹底中斷或逆轉疾病進展。現今治療主要包括針對腹痛及內外分泌功能降低等癥狀的對癥治療和針對胰腺癌等并發癥的篩查、干預等[1-2]。
1 階梯止痛治療（step-up approach）的提出及依據
疼痛控制為CP治療最重要挑戰，有75%～100%的CP患者會出現疼痛，其對生活質量及工作能力的影響幾乎令人絕望[2]。發病機制主要為胰管內高壓以及繼發于炎癥和胰腺纖維化所導致的神經元損傷[3]。
疼痛的治療涉及多學科介入和合作。階梯止痛治療方法為眾多研究及指南所推薦使用。即將藥物治療和生活方式改變作為一線治療方案，然后逐步采用具侵入性的治療方法，包括內鏡介入治療即內鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）和（或）體外沖擊波碎石術（extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL）、外科手術治療等[1, 4-6]，其出發點是盡量避免外科手術。畢竟，與手術相關的嚴重并發癥（發病率為6%～50%，死亡率為0%～6%）為是否需要手術的重要參考指標[4, 6-9]。
胰腺耗竭（burn-out）理論是階梯止痛治療的重要理論基礎之一：持續的炎癥，胰腺實質的破壞最終導致疼痛癥狀的減輕，即胰腺功能的“耗竭”。如酒精性CP中有50%患者在6年內出現至少2年的無痛期，80%患者在首次記錄的胰腺炎發作后10年內出現至少2年的無痛期，非酒精性CP患者中有約30%的患者在首次記錄的胰腺炎發作后6年內出現無疼痛期[4]。故只要能“熬到”胰腺耗竭時，腹痛自然消失。Machicado等[10]報道，新診斷為CP的患者在平均10年的隨訪期中，76%的患者經歷過疼痛，但只有30%的患者需要接受侵入性治療，如內窺鏡檢查、手術或兩者兼有等。
2 階梯止痛治療的內容
2.1 藥物治療和生活方式改變
對于沒有胰管阻塞或疼痛程度較輕的患者，通常建議采用藥物治療，并結合營養和生活方式的改變作為一線治療方案[1]。具體內容包括3部分：① 服用維生素A、C和E、硒、蛋氨酸等藥物的抗氧化療法，機制是通過減少全身氧化應激以減少胰腺的傷害性信號，從而減少組織缺血。② 世界衛生組織推薦的分步方法進行治療，包括使用非甾體抗炎藥，然后是低效阿片類藥物，最后是高效和長效阿片類藥物[1, 4, 6]。③ 戒絕煙酒尤為重要，也是是否給予進一步的介入治療的重要參考指標[2,11]。飲酒或吸煙等環境因素不僅顯著加速疾病的進展[12]，而且加劇疾病的癌變。其中吸煙是胰腺癌公認的危險因素，可導致胰腺癌罹患風險增加75%，且在戒煙后仍可至少持續10年[13]，而CP確診后繼續飲酒的患者胰腺癌發病風險明顯高于診斷后戒酒的患者 ［風險比（HR）=5.07，P=0.03］ [14]。
需要注意的是，非阿片類鎮痛藥是疼痛藥物治療的基石；由于阿片類藥物的副作用（如便秘、惡心、鎮靜、跌倒風險增加、依賴性和藥物濫用風險），在開始阿片類藥物治療前，還可嘗試聯合鎮痛藥并考慮介入治療。抗抑郁藥和抗驚厥藥 ［如加巴噴丁（gabapentin）、普瑞巴林（pregabalin） ］ 聯合鎮痛藥在治療CP的慢性內臟和神經病理性疼痛方面顯示出有效性，并可減少對阿片類藥物的需求。該療法短期或許有效，但長期療效不明。由于并非專門針對疼痛性CP的驅動因素，所有鎮痛策略的作用僅僅是輔助性的[15]。同時，若需要阿片類藥物，則應以長效口服形式給予并應接受心理治療，并由胰腺炎跨學科團隊對患者進行評估[2]。
2.2 內鏡介入治療（ERCP）
上述療效較差者，首先考慮侵入性較小且并發癥較輕的內鏡介入治療（ERCP）和（或）ESWL（一般針對結石直徑在5 mm以上者）。其理論基礎為胰管內高壓導致疼痛，本質為引流、降低胰管內高壓，故主要適應證為胰頭/胰體主胰管（main pancreatic duct，MPD）阻塞的疼痛性非復雜型CP，如胰管狹窄、擴張扭曲、胰管結石等，其初期的療效與手術相當，但只有50%的患者可長期受益[4, 7]。 另外，胰腺尾部的MPD梗阻者一般不適合ERCP治療 [16]。
若ERCP治療后癥狀沒有改善，減壓手術不會對該癥狀產生額外的益處[17]。故創傷小、可重復操作的ERCP治療還可作為一種治療試驗，以確定最有可能從手術中獲益的患者及手術方式[1]。若不能短期緩解癥狀，不建議再次或多次內鏡治療，而是多學科小組盡快討論、積極考慮手術治療[2]。
2.3 外科手術治療
針對上述處理效差或治療失敗的頑固性疼痛或懷疑有腫瘤時，應積極考慮外科手術治療[18]。 主要包括大量胰腺結石、復雜狹窄或難以通過內鏡治療的胰頭鈣化、炎性胰頭部腫塊或病灶局限于胰尾的CP等[2,5]。 作為CP的一種特殊類型，遺傳性胰腺炎（hereditary/genetic pancreatitis，HGP）發生胰腺癌的風險非常高（終生風險為40%～55%），也可以考慮進行預防性切除。手術的其他適應證還包括鄰近器官的局部并發癥，如十二指腸或膽總管狹窄、假性動脈瘤或大血管侵蝕、大型胰腺假性囊腫、胰腺內瘺等[18]。
各種手術方式療效相近[3, 9]。其選擇主要基于胰腺的形態學特征（如頭部或尾部的炎性腫塊、MPD的狹窄/擴張、MPD破裂）和鄰近結構（如十二指腸或膽總管狹窄、胰源性門靜脈高壓伴新形成的血管側支）的情況。 在選擇特定的術式時，對疼痛控制的有效性與并發癥的風險進行權衡也很重要[18]，同時還應結合疾病狀態及當地醫院的經驗、醫療條件等諸多因素來決定。一般而言，對擴張型MPD （直徑>7 mm）且無炎性腫塊者多采用減壓手術，腹痛的有效緩解率為66%～91%，但其后50%的患者仍可出現疼痛復發，并發癥（20%）和死亡（2%）的風險亦需考慮。炎癥性腫塊或胰頭部MPD梗阻導致胰腺體部或尾部MPD擴張者，有手術指征，部分原因是認為胰頭是疼痛的“起搏器”。胰十二指腸切除術在大約75%的患者中顯示出可長期緩解疼痛，盡管術后長期并發癥發病率高達20%。大多數作者傾向于聯合技術，包括切除和引流程序，其基礎是切除胰頭的炎性腫塊并引流阻塞的胰腺區域（胰體和胰尾）。最廣泛使用的術式為保留十二指腸的胰頭切除術，具體術式有Beger術或Frey術。可使70%～100%患者的疼痛短期緩解，82%～100%患者的疼痛長期緩解[4]。
3 手術及早期手術的問題
3.1 內外科治療的比較
為數不多的幾項研究[7, 19-20]顯示外科手術療效更優，但因各種缺陷而存有爭議。Díte等[7]開展了首個比較內鏡治療和外科治療的研究，2組的初始有效率相似，但在5年的隨訪中，手術后完全無疼痛者的比例更高（37%比14%），疼痛部分緩解率和2組新發糖尿病的發病率均相似（49%比51%，34%比43%），兩種選擇結果都欠滿意。該研究尚存在未使用ESWL或累積支架、研究的隨機分組有缺陷等問題。 Cahen等[19-20]將39例CP患者隨機分為內鏡介入組和外科手術組，在24個月的隨訪結束時，在疼痛完全或部分緩解方面，手術止痛的療效優于內鏡介入治療（75%比2%，P=0.007），且接受內鏡介入治療者比接受手術者需要更多的干預；隨后的長期隨訪（79個月）結果顯示，在原內鏡介入組中，68%的患者進行了再次引流，而接受手術組再次引流的比率為5%（P=0.001）；同時，47%的內鏡介入組患者最終接受了手術治療；2組患者疼痛評分、生活質量和胰腺功能方面的差異無統計學意義，提示手術使患者獲益更多。不過，該系列研究局限性也較明顯，包括隨訪時間相對較短、患者年齡匹配差、數量較少、缺乏有效的CP疼痛評估工具、缺乏假安慰劑組以及ESWL使用的異質性等問題，使其受到較多爭議[7, 21]。
鑒于外科手術的創傷及風險，許多外科醫生也是只在內鏡介入失敗后才愿意手術治療[11]。新近一項包括570例患者的meta分析結果[22]也顯示，手術引流與總體疼痛緩解程度顯著相關 ［優勢比（odds ratio，OR）=0.33，P<0.001］，內分泌功能不全發生率較低（OR=2.10，P=0.01），在患有疼痛性梗阻性CP的患者中，手術與明顯的總體疼痛緩解和較少的內分泌功能不全相關。但考慮到手術的侵襲性以及2組患者在完全或部分疼痛緩解等方面沒有顯著差異，內鏡介入治療仍建議為藥物及生活方式治療效差后的第一選擇。
3.2 手術及早期手術治療的理念
外科治療不僅可通過引流降低導管內高壓，還能清除引起神經改變和慢性炎癥的觸發因素[23-25]。另一方面，CP形態學變化模式與疼痛模式無顯著相關性[26]，其疼痛模式還可能隨時間的推移而演變，即從最初階段的以“真正的內臟疼痛”為主，演變為具有不可逆的中樞敏感性神經病理性疼痛[4]。研究[27-30]發現，胰腺腺泡細胞損傷或胰管阻塞引起的實質缺血和炎癥，可對胰周神經產生傷害性刺激。無論信號為持續性還是間歇性，重復性傷害刺激可導致脊髓和大腦皮層發生永久性變化（中樞致敏作用），這種重塑可導致一種自我持續的疼痛狀態，很難逆轉和管理，也是一些患者在完全去除有害刺激如全胰切除術（total tancreatectomy，TP）的情況下仍持續疼痛的原因。這也解釋了長時間疼痛和阿片類藥物使用后導致的阿片類藥物依賴，并最終發展為更難治療的神經病理性疼痛的原因[31]。
研究[32]發現，早期手術能更好地緩解疼痛和更少的術后阿片類藥物使用，且盡管手術干預更具侵入性和預計會出現更多并發癥（傷口感染、裂開或術后胰瘺），但多數只需單次手術即可。相反，內鏡治療需要多次治療，發生并發癥（膽囊炎、出血或膽管炎）或胰腺炎惡化的可能性更大[17]。故有時為了使CP患者獲得最佳的長期疼痛緩解，早期手術往往比疾病晚期手術更受青睞，且CP早期手術后發生外分泌功能不全的風險低于晚期手術，長期生活質量也有更好的改善[4,18]。近年Issa等[30]報道，在18個月的隨訪期間，早期直接手術組患者的疼痛評分低于內鏡介入組患者（37分比49分，P=0.02）；隨訪結束時，早期直接手術組的干預總次數少（中位數為1次比 3次，P<0.001）；2組的腹痛完全或部分緩解率相似（58% 比 39%，P=0.10）；與治療有關的并發癥發生率（27% 比25%）、死亡率（0%比0%）、再住院率、胰腺功能和生活質量方面的差異均無統計學意義。Willner等[25]報道了89例外科手術的CP病例，平均隨訪38個月，結果顯示96.2%的患者手術后腹痛完全或部分緩解，臨床改善顯著的患者年齡較大（54.4歲比45.1歲，P<0.01）、CP確診至手術治療的間隔時間明顯縮短［ （4.0±4.8）年比（7.7±6.9）年，P=0.04］，術后新發糖尿病的發生率也較低（5.6% 比 11.3%，P<0.01）。進一步提示手術切除可有效降低術后疼痛強度，提高遠期成功率，支持在早期階段應考慮對CP進行手術切除。
3.3 早期手術的時機
早期手術的具體時機需根據患者具體情況及當地醫療條件而定。 多項研究顯示，癥狀出現或診斷CP后至手術治療的最長間隔時間為2～3年[17, 33-35]，和（或）內鏡介入次數少于4～5次前手術療效更好[33, 36]。荷蘭Ahmed Ali等[33]報道，術后疼痛緩解與癥狀出現后3年或更短時間內進行手術（OR=1.8，P=0.03）、內窺鏡干預次數少于5次（OR=2.46，P=0.04）和術前未使用阿片類藥物（OR=2.14，P=0.006）有關，且術前疼痛持續時間短者（少于3年）與胰腺內分泌功能不全減少（OR=0.57，P=0.04）相關。Ke等[34]發現，較之晚期手術（確診后≥3年手術），早期手術（確診后<3年手術）者術后疼痛緩解率顯著增加（完全緩解69%比47%，部分緩解22% 比 37%，未緩解8%比16%，P=0.01），外分泌功能（60% 比 80%，P=0.005）和內分泌功能（36%比53%，P=0.033）不全率均較低。新近一項包括3個隨機對照研究的meta分析結果[17]顯示，納入分析的內鏡組99例，手術組100例，在慢性阻塞性胰腺炎的治療中，外科干預在長期（2年以上）疼痛緩解方面優于內鏡治療（35.7%比16,4%，P=0.02），但短期疼痛緩解方面比較差異無統計學意義（31.2%比17.5%，P=0.07）；2組的并發癥發生情況和住院時間相似。
4 神經切除術與神經消融術
神經切除術包括內鏡下腹腔神經叢阻斷術、外科內臟神經切除術甚至全胰腺切除術，以治療神經源性疼痛為目標。 該療法的理論依據是通過胰腺切除以去除傷害性疼痛的來源。同樣，神經消融術的依據是通過減少初級傳入活動而降低疼痛的嚴重程度[15, 37]。其在術后4～8周的隨訪中疼痛緩解率為53%～60%[37]。但有研究[15]顯示，由于離子通道的去抑制和上調，初始疼痛緩解后，神經消融術可促進外周傳入神經自發放電，由此導致中樞神經系統的級聯反應并導致疼痛致敏和惡化。故基于神經破壞的手術可能會促進新的神經性疼痛的發展，導致侵入性治療的長期療效不理想。
超聲內鏡引導的腹腔神經叢阻滯（endoscopic ultrasound-guided celiac plexus blockade，EUS-CPB）后，僅有約15%的患者其總體疼痛緩解時間達1個月，<10%的患者其疼痛緩解時間>24周，其典型的不良反應是約40%的患者存在無對抗性副交感神經活動引起的短暫疼痛惡化以及腹瀉和低血壓[4, 38]。故該療法不建議作為CP疼痛的常規治療。
5 治療前后的癌變問題
CP和胰腺癌之間的關系非常復雜，鑒于胰腺癌的兇險性，臨床上盡早識別CP背景下的胰腺癌尤為重要。
5.1 CP可以癌變
來自中外各國的研究資料[14,39-41]顯示，CP患者胰腺癌的標準化發病率（standardized incidence ratio，SIR）為11.8～27.2，HGP可達59。隨訪第5、10、15、20和25年的胰腺癌的累積發病率（95%CI）分別為2.0% （1.0%，4.1%）、4.6%（2.6%，8.2%）、7.5%（4.3%，12.9%）、10.7%（4.3%，18.4%）和14.0%（7.5%，25.3%）[14]。若除了病理依據外，胰腺癌晚期癥狀（黃疸、惡液質）和影像學表現亦納入胰腺癌診斷標準之一的話（許多患者發現時已失去手術指征，或在當地醫院只能進行臨終關懷），來自中國的大樣本（346例，中位隨訪時間34.3個月）研究資料[42]顯示，胰腺癌發生率8.1%（28/346），腹痛癥狀出現后4年內為胰腺癌發生高峰，腹痛首發后1、5及10年累積胰腺癌發生率分別為1.5%、5.6% 和11.6%；經Cox比例風險模型分析顯示，首發年齡≥51歲（HR=3.1）、胰管結石或胰腺鈣化（HR=4.1）、腫塊型CP（HR=7.1）、出院后腹痛程度無緩解（HR=3.8）或腹痛頻率增加（HR=6.8）以及無腹瀉（HR=15.3）為癌變發生的風險因素。
5.2 CP和胰腺癌間存在重疊
胰腺癌有時可能被診斷為CP[43]，在診斷為CP后的前2年要尤其注意[44]。在Malinka等[45]報道的CP手術標本中，組織病理學檢查發現7.1%的標本為胰腺癌。在Birgin等[46]進行的一項研究中，30.8%接受手術的CP患者同時伴有胰腺導管腺癌。 Mahesh等[47]報道，在523例行Frey手術的CP患者中，7例（1.3%）經病理組織學檢查證實為腺癌，且其中3例的常規影像學檢查并無腫塊病變征象。因此，仔細進行包括超聲內鏡在內的術前檢查和術中冰凍切片病理學檢查對于治療方案的選擇至關重要，這也進一步提示了非手術治療的風險及手術治療的優勢。
5.3 手術治療后仍存在發生癌變的問題
手術治療后發生的癌變率遠低于非手術治療者。Lopez Gordo等[3]隨訪研究了34例胰頭炎性腫塊伴頑固性腹痛的患者，包括22例胰十二指腸切除術和12例保留十二指腸的胰頭切除術；14例患者在隨訪期間死亡，7例死于惡性腫瘤，包括肺癌（n=2）、胃癌（n=1）、胰腺癌（n=2）、聲門上癌（n=1）和原發腫瘤未知的鱗癌轉移（n=1），其中2例胰腺殘端區域出現胰腺癌的患者來自胰十二指腸切除組，分別在術后17年和19年死亡。Ueda等[14]隨訪2年以上的研究顯示，在352例沒有接受手術的患者中，有18例患者發生了胰腺癌，而147例接受胰腺手術的患者中只有1例患者發生了胰腺癌（HR=0.11；P=0.03）。這可能與手術切除了胰腺增生等潛在的癌變病灶有關[9]。
6 全胰切除術聯合自體胰島細胞移植(total pancreatectomy with islet autotransplantation，TPIAT)
對傳統醫學、內鏡和常規手術治療效果差且疼痛嚴重的患者，應考慮進行TP，而為了盡量多的保留胰島細胞、改善血糖控制和預防糖尿病，TPIAT進入了臨床實踐[48]。該手術首次報道于1977年，由明尼蘇達大學 Najarian 和 Sutherland教授團隊[49]實施。根據協作胰島移植注冊中心（Collaborative Islet Transplant Registry，CITR）統計，1999–2015年期間，共有819例TPIAT。近年來，TPIAT已越來越多地用于CP治療[50]。
6.1 適應證
TPIAT的主要目的是控制疼痛、預防脆性3C型糖尿病和降低胰腺癌風險。為難治性或衰弱性（debilitating）CP或復發性胰腺炎患者的最后選擇，小胰管（small-duct）疼痛性CP為TPIAT治療CP時的主要適應證，其中HGP患者與其他病因相比更容易獲益[48, 51-52]。
長期服用大劑量阿片類藥物后疼痛仍持續2個月以上無明顯緩解者（Ammann B型疼痛），不會從TPIAT中明顯獲益[12, 48, 51-52]。患有終末期疾病并伴有外分泌和完全內分泌衰竭的成人CP患者，若存在很少或沒有功能性胰島，則不適合行TPIAT[48]。
6.2 早期TPIAT
與CP自然病史相關的TPIAT時機至關重要，理想的時機是在使患者恢復正常生活的同時獲得最大胰島產量的時間[51]。首先，CP導致的胰腺實質不可逆纖維化的程度取決于疾病持續時間，纖維化程度較高的胰腺產生的活胰島細胞數量較少 ［即胰島當量（islet equivalent，IEQ）/kg較低］[53]。與非鈣化疾病患者相比，胰腺鈣化的存在意味著TPIAT后持續胰島素依賴的風險增加4倍[54]。 其次,胰腺疾病狀態的組織學和先前的胰管手術引流（包括既往的胰腺手術）對分離后的胰島產量有負面影響[55-56]。第三，既往多次介入治療為腹痛難以緩解的風險因素。 Chinnakotla等[57]報道，既往內鏡支架置入、既往內鏡支架置入數量（>3枚）和既往括約肌切開術與TPIAT后1年持續的阿片類藥物擺脫（opioid independence）相關，而既往胰十二指腸切除術為術后持續性胰腺炎相關疼痛的重要相關因素之一。與此相反，既往未接受過胰腺手術的患者、年齡較小的患者和術前疼痛程度較高的患者中，生活質量和疼痛改善得更好[58]。
HGP或復發性胰腺炎的兒童和年輕患者行TPIAT后獲益最大[48]。不僅能減輕疼痛和提高生活質量，更能降低胰腺癌的風險。同時，與非HGP相比，HGP患者的胰腺更小、纖維化更明顯、胰島團（islet mass）數量更少，并且實現胰島素擺脫（insulin independence）的可能性更低。尤其是老年患者的胰島團數量更少，罹患糖尿病的風險較高[59]。Chinnakotla等[60]報道，與非HGP病因相比，HGP患者更年輕（22歲比38歲，P<0.001），胰腺炎疼痛持續時間更長 ［（11.6±1.1）年比（9.0±0.4）年，P=0.016］，胰腺纖維化評分更高 ［（7±0.2）分比（4.8±0.1）分， P<0.001］，且胰島產量有降低趨勢［（3 435±361） IEQ/kg 比（3 850±128）IEQ/kg， P=0.28］。另有報道[54]，HGP的TPIAT術前年齡每增加5歲胰島團數量減少13%，每延遲5年診斷HGP，其胰島團數量減少22%。
總之，盡管TPIAT被視為CP治療的“最后選擇” ，但應在CP自然病史的早期階段即開始考慮，即在腺泡萎縮或嚴重纖維化、胰島細胞數量顯著減少、不足以干擾胰腺的消化和足夠的胰島團的收獲之前，以增加術后阿片類藥物的擺脫率（opioid independence rates），并提高胰島產量和胰島素擺脫率（insulin-independence rates），尤其是對有胰腺癌終生高風險的HGP而言[55]。
6.3 療效
80%以上的患者因TPTAT而減輕了疼痛[50]。Abu-El-Haija等[48]總結之前資料顯示，TPIAT術后1年阿片類藥物擺脫率為23%～70%，2年為49%，5年為73%～84%。HGP的療效更好。Chinnakotla等[60]對80例HGP患者進行了5年以上的隨訪研究表明，TPIAT后，90%的患者無胰腺炎發作，疼痛得以持續緩解。另外，TPIAT后約有10%的患者疼痛沒有變化[61]，部分患者術后仍有可能出現一種新型腹痛，使他們無法擺脫阿片類藥物。胃輕癱的發生和中樞致敏都被認為是新的疼痛綜合征的潛在原因[54, 62]。
盡管自體胰島移植通過移植的β細胞內源性產生胰島素極大地降低了TP后脆性糖尿病的風險，然而與普通人群相比，TPIAT術后還是更易罹患糖尿病，且隨著時間的推移，胰島素擺脫率有緩慢降低的趨勢（1年為38%，5年為27%）[63]。HGP療效稍好。Chinnakotla等[60]的一項5年以上的HGP隨訪研究顯示，TPIAT后65%以上有部分或全部β細胞功能（20%）。另一方面，就CP自然病程而言，其發病25年后糖尿病累積發病率約為83%，而即使在高胰島產量（>200 000個胰島）的情況下，TPIAT后的前10年內，內分泌功能不全的發生率為60%～70%，10年后需胰島素治療者的比例>80%。 提示TPIAT與其他手術或內窺鏡檢查相比，有發生更高的早期和晚期糖尿病風險的傾向[48]。
所有患者必須接受終身胰酶替代治療，以替代胰腺外分泌功能的喪失[63]。總體而言，88%～92%的患者在TPIAT的1年后的健康狀況得以改善，超過85%的患者在5年后其健康狀況有所改善[64-65]。
6.4 兒童患者
成人和兒童在CP危險因素及管理程序方面存在顯著差異。兒童更多接受脾切除術、幽門保留術、十二指腸空腸Roux-en-Y吻合術、腸內營養管置入術等，胰島團數量也高于成人。雖然兒童的平均住院時間較長，但他們在30 d內再次入院的次數較少，門靜脈血栓形成的發生率也較低（2% 比10%）[56]。
兒童患者的療效較成人為佳。 Chinnakotla等[66]回顧性分析了75例因藥物、內鏡或外科治療失敗而接受TPIAT治療的兒童CP患者。90%的患者疼痛減輕（P<0.001），41.3%的患者實現了胰島素擺脫。Bellin等[67]進行的一項回顧性研究，包括17例8歲兒童（9例女性），亦顯示了TPIAT在兒童患者（3～8歲）中的良好效果：所有兒童的疼痛緩解，其中8以下兒童的阿片類藥物全部停用，8歲以下兒童的胰島素擺脫率較高（82%），而同期接受TPIAT的399例8歲以上患者的胰島素擺脫率為41%（P=0.004）。TPIAT在兒童CP患者中更有效，很可能是由于兒童不成熟的疼痛系統罕有發生成人患者常常發生的不可逆神經可塑性變化[15]。同時，年輕患者病程越短，胰腺纖維化和腺泡萎縮越少，且<12歲的兒童比青少年群體的胰島細胞數量更高[66]，使得兒童患者比成人患者具有更優的胰島功能[68]。
目前尚缺乏兒童TPIAT后的長期臨床結果數據。有研究[63]估計，術后10年疼痛緩解率為82%，15年為90%；10年阿片類藥物的使用率下降到37%；10年胰島素非依賴性比率為20%，部分移植物功能比率為32%。胰島產量大于4 000 IEQ/kg是術后10年胰島移植功能（islet graft function）的最強預測因子。
6.5 腹腔鏡和機器人輔助胰腺手術
TPIAT的傳統方法包括開放式全胰腺切除術、部分十二指腸切除術以及胃腸道和膽道系統連續性的恢復（分別為十二指腸空腸Roux-en-Y吻合術和膽總管空腸吻合術） [54]。為數不多的研究[69-72]報道了TPIAT微創技術的安全性和可行性，包括全腹腔鏡、腹腔鏡輔助和機器人輔助。雖然有許多問題仍有待深入研究，如患者的選擇、總體風險效益比、成本等[56]，但初步結果顯示，微創技術代表了標準手術程序的自然延伸，其手術時間和住院時間更短，胃排空延遲（delayed gastric emptying， DGE）發生率更低，可更快擺脫阿片類藥物，具有良好的耐受性和可行性[69, 72-73]。另外，需注意既往手術所致解剖困難的問題，因該問題為中轉開放手術（10%）的主要原因[69]。
6.6 安全性及并發癥
門靜脈血栓形成（成人為5%～10%，兒童為2%）和出血（9.5%）是術中最主要的并發癥[56, 74]。其風險與門靜脈壓力有關，而后者與胰島體積和純度有關[75-76]。手術方面的其他風險還包括但不限于吻合口膽漏（1.4%）、腸漏（2.8%）、狹窄、胃排空延遲（35%）、需要再次手術的腹腔內感染（1.9%）、需要外科清創的傷口感染（2.2%）以及其他如腸梗阻、網膜梗死、腸缺血和腸水腫導致的延遲重建等，另有4.7%的患者因胃腸道穿孔需要再次手術，整體住院死亡率為1.2%[73-74]，與非TP手術相關的嚴重并發癥（發生率為6%～50%，死亡率為0%～6%）相似[7-9]。成人和兒童術后1年的精算患者存活率（actuarial-patient-survival）為96%和98%，5年為89% 和98%[74]。與保留或不保留十二指腸胰頭切除術后的5年生存率相近（73%～95%）[77]。故從手術安全性和生存率的角度來看，TPIAT是安全的，并且與其他非TP手術技術相當。但在TPIAT后2～10年內，TPIAT可能導致內分泌功能不全發生率（60%～70%）高于非TP手術（0%～40%）或內窺鏡檢查（17%～44%），顯示該手術在諸多方面仍有待繼續提高[48]。
6.7 臨床抉擇
盡管傳統上TPIAT被視為最后手段，但隨著胰島分離、保存和自體移植技術的改進，TPIAT對早期CP患者吸引力逐漸增加。TPIAT較單純TP的主要優勢是保留了胰島β細胞團，從而在短期和長期內能改善血糖控制，甚至預防糖尿病的發生，提高患者的總體生活質量[78]。同時，TPIAT為一種高度專業化的手術，從患者選擇、適應證的把控、手術程序的執行、細胞的分離和輸注、圍手術期的管理以及受體部位的細胞植入等，程序非常復雜，不僅需要嚴格的實驗室許可證，還需要足夠的經費資助和數十年的手術經驗和胰島細胞分離專業知識[50, 55]。
TPIAT伴隨了死亡風險和終身需要營養管理、外分泌替代和糖尿病治療的風險，嚴重腸功能障礙的風險和（或）缺乏顯著的疼痛緩解與改善癥狀和改善生活質量的可能性[48,56]，同時，即使采用開放式TPIAT，也存在因技術原因而需要完全中止該手術的風險（10/110）。常見的原因為胰腺切除術后粘連或嚴重出血。手術失敗的風險與較高的體質量指數（body mass index，BMI）、男性、既往胰腺手術或內鏡逆行胰膽管造影加支架術有關[79]。
TPIAT術前及術后篩查癌變也是一個需要引起重視和警惕的問題。Muratore等[80]報道了1 例43歲男性患者因CP繼發腹痛5年行TPIAT術，術后病理學檢查診斷為胰腺上皮內瘤變Ⅱ級，術后約10個月因右上腹痛、低熱等復診，行CT和MRI檢查提示肝臟新發壞死病灶。 超聲引導下的細針穿刺活檢顯示肝實質有惡性上皮細胞浸潤。因此，進一步完善TPIAT手術指征及手術細節，嚴格術前檢查及術后隨訪復查對TPIAT患者非常重要。
目前缺乏TPIAT與其他干預措施的對比研究[48]，幾乎沒有針對胰島細胞活力和糖尿病風險超過10年的長期結果數據，移植胰島的惡性風險尚不清楚，是否最終會導致受體肝臟纖維化或肝硬化及其并發癥仍有待研究[12]。總之，TPIAT顯示出了良好的前景，但在CP治療中的真實地位尚未完全確定[48]。臨床實踐中必須平衡患者接受這些風險的意愿與緩解導致衰弱性CP的可能性，更是需要多學科團隊（包括精神科醫生和疼痛管理專家）的認真評估并與患者及其家屬反復商討權衡[12,48,56]。只有經過嚴格篩選的CP患者，才能獲得足夠的益處，抵消TPIAT的手術風險和終身并發癥風險[12]。
7 小結
CP疼痛的診療需要醫療、家庭和社會的多學科、多角度全方位參與。戒絕煙酒及合理的生活飲食至關重要，侵入性小的內鏡介入可作為一線治療，非手術治療的時限一般不應超過2～3年，和（或）內鏡介入次數少于4～5次；效差或無法排除癌變時應盡快考慮外科手術或TPIAT術。同時，需要密切篩查和隨訪，尤其關注癌變的問題。
需要強調的是，CP的疼痛機制非常復雜，由于存在病因、疾病階段及進展速度的不同及疼痛的機制和特征、中樞致敏程度、心理社會后果（psychosocial consequences）、共病性（由于疾病和繼發于先前治療）以及內外分泌功能不全的諸多差異，需要結合不同特點在進行細致全面評估基礎上給出不同治療組合及具體診療方案，并隨著疾病變化而做出相應改變[81]， 以實現精準的“個體化治療”。
重要聲明
利益沖突聲明：無任何利益沖突。
作者貢獻聲明：本文為作者王偉一人所著，寫作過程中，無有與任何人探討本文的寫作思路及方法，全文的唯一貢獻人為作者王偉。
慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）是指在環境損傷（酗酒、吸煙或其他未知因素）尤其是存在遺傳或解剖傾向時，胰腺發生的進行性、不可逆的形態和功能改變為特征的一組纖維炎癥綜合征。 其發病率和患病率分別約為（4～6）/10萬人和50/10萬人。疼痛為其最主要癥狀，其他方面包括糖尿病、胰腺外分泌功能不全、代謝性骨病、胰腺癌等相關并發癥等，導致患者生活質量降低和預期壽命縮短，嚴重威脅患者健康。困難的是，尚無藥物或治療措施可徹底中斷或逆轉疾病進展。現今治療主要包括針對腹痛及內外分泌功能降低等癥狀的對癥治療和針對胰腺癌等并發癥的篩查、干預等[1-2]。
1 階梯止痛治療（step-up approach）的提出及依據
疼痛控制為CP治療最重要挑戰，有75%～100%的CP患者會出現疼痛，其對生活質量及工作能力的影響幾乎令人絕望[2]。發病機制主要為胰管內高壓以及繼發于炎癥和胰腺纖維化所導致的神經元損傷[3]。
疼痛的治療涉及多學科介入和合作。階梯止痛治療方法為眾多研究及指南所推薦使用。即將藥物治療和生活方式改變作為一線治療方案，然后逐步采用具侵入性的治療方法，包括內鏡介入治療即內鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）和（或）體外沖擊波碎石術（extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL）、外科手術治療等[1, 4-6]，其出發點是盡量避免外科手術。畢竟，與手術相關的嚴重并發癥（發病率為6%～50%，死亡率為0%～6%）為是否需要手術的重要參考指標[4, 6-9]。
胰腺耗竭（burn-out）理論是階梯止痛治療的重要理論基礎之一：持續的炎癥，胰腺實質的破壞最終導致疼痛癥狀的減輕，即胰腺功能的“耗竭”。如酒精性CP中有50%患者在6年內出現至少2年的無痛期，80%患者在首次記錄的胰腺炎發作后10年內出現至少2年的無痛期，非酒精性CP患者中有約30%的患者在首次記錄的胰腺炎發作后6年內出現無疼痛期[4]。故只要能“熬到”胰腺耗竭時，腹痛自然消失。Machicado等[10]報道，新診斷為CP的患者在平均10年的隨訪期中，76%的患者經歷過疼痛，但只有30%的患者需要接受侵入性治療，如內窺鏡檢查、手術或兩者兼有等。
2 階梯止痛治療的內容
2.1 藥物治療和生活方式改變
對于沒有胰管阻塞或疼痛程度較輕的患者，通常建議采用藥物治療，并結合營養和生活方式的改變作為一線治療方案[1]。具體內容包括3部分：① 服用維生素A、C和E、硒、蛋氨酸等藥物的抗氧化療法，機制是通過減少全身氧化應激以減少胰腺的傷害性信號，從而減少組織缺血。② 世界衛生組織推薦的分步方法進行治療，包括使用非甾體抗炎藥，然后是低效阿片類藥物，最后是高效和長效阿片類藥物[1, 4, 6]。③ 戒絕煙酒尤為重要，也是是否給予進一步的介入治療的重要參考指標[2,11]。飲酒或吸煙等環境因素不僅顯著加速疾病的進展[12]，而且加劇疾病的癌變。其中吸煙是胰腺癌公認的危險因素，可導致胰腺癌罹患風險增加75%，且在戒煙后仍可至少持續10年[13]，而CP確診后繼續飲酒的患者胰腺癌發病風險明顯高于診斷后戒酒的患者 ［風險比（HR）=5.07，P=0.03］ [14]。
需要注意的是，非阿片類鎮痛藥是疼痛藥物治療的基石；由于阿片類藥物的副作用（如便秘、惡心、鎮靜、跌倒風險增加、依賴性和藥物濫用風險），在開始阿片類藥物治療前，還可嘗試聯合鎮痛藥并考慮介入治療。抗抑郁藥和抗驚厥藥 ［如加巴噴丁（gabapentin）、普瑞巴林（pregabalin） ］ 聯合鎮痛藥在治療CP的慢性內臟和神經病理性疼痛方面顯示出有效性，并可減少對阿片類藥物的需求。該療法短期或許有效，但長期療效不明。由于并非專門針對疼痛性CP的驅動因素，所有鎮痛策略的作用僅僅是輔助性的[15]。同時，若需要阿片類藥物，則應以長效口服形式給予并應接受心理治療，并由胰腺炎跨學科團隊對患者進行評估[2]。
2.2 內鏡介入治療（ERCP）
上述療效較差者，首先考慮侵入性較小且并發癥較輕的內鏡介入治療（ERCP）和（或）ESWL（一般針對結石直徑在5 mm以上者）。其理論基礎為胰管內高壓導致疼痛，本質為引流、降低胰管內高壓，故主要適應證為胰頭/胰體主胰管（main pancreatic duct，MPD）阻塞的疼痛性非復雜型CP，如胰管狹窄、擴張扭曲、胰管結石等，其初期的療效與手術相當，但只有50%的患者可長期受益[4, 7]。 另外，胰腺尾部的MPD梗阻者一般不適合ERCP治療 [16]。
若ERCP治療后癥狀沒有改善，減壓手術不會對該癥狀產生額外的益處[17]。故創傷小、可重復操作的ERCP治療還可作為一種治療試驗，以確定最有可能從手術中獲益的患者及手術方式[1]。若不能短期緩解癥狀，不建議再次或多次內鏡治療，而是多學科小組盡快討論、積極考慮手術治療[2]。
2.3 外科手術治療
針對上述處理效差或治療失敗的頑固性疼痛或懷疑有腫瘤時，應積極考慮外科手術治療[18]。 主要包括大量胰腺結石、復雜狹窄或難以通過內鏡治療的胰頭鈣化、炎性胰頭部腫塊或病灶局限于胰尾的CP等[2,5]。 作為CP的一種特殊類型，遺傳性胰腺炎（hereditary/genetic pancreatitis，HGP）發生胰腺癌的風險非常高（終生風險為40%～55%），也可以考慮進行預防性切除。手術的其他適應證還包括鄰近器官的局部并發癥，如十二指腸或膽總管狹窄、假性動脈瘤或大血管侵蝕、大型胰腺假性囊腫、胰腺內瘺等[18]。
各種手術方式療效相近[3, 9]。其選擇主要基于胰腺的形態學特征（如頭部或尾部的炎性腫塊、MPD的狹窄/擴張、MPD破裂）和鄰近結構（如十二指腸或膽總管狹窄、胰源性門靜脈高壓伴新形成的血管側支）的情況。 在選擇特定的術式時，對疼痛控制的有效性與并發癥的風險進行權衡也很重要[18]，同時還應結合疾病狀態及當地醫院的經驗、醫療條件等諸多因素來決定。一般而言，對擴張型MPD （直徑>7 mm）且無炎性腫塊者多采用減壓手術，腹痛的有效緩解率為66%～91%，但其后50%的患者仍可出現疼痛復發，并發癥（20%）和死亡（2%）的風險亦需考慮。炎癥性腫塊或胰頭部MPD梗阻導致胰腺體部或尾部MPD擴張者，有手術指征，部分原因是認為胰頭是疼痛的“起搏器”。胰十二指腸切除術在大約75%的患者中顯示出可長期緩解疼痛，盡管術后長期并發癥發病率高達20%。大多數作者傾向于聯合技術，包括切除和引流程序，其基礎是切除胰頭的炎性腫塊并引流阻塞的胰腺區域（胰體和胰尾）。最廣泛使用的術式為保留十二指腸的胰頭切除術，具體術式有Beger術或Frey術。可使70%～100%患者的疼痛短期緩解，82%～100%患者的疼痛長期緩解[4]。
3 手術及早期手術的問題
3.1 內外科治療的比較
為數不多的幾項研究[7, 19-20]顯示外科手術療效更優，但因各種缺陷而存有爭議。Díte等[7]開展了首個比較內鏡治療和外科治療的研究，2組的初始有效率相似，但在5年的隨訪中，手術后完全無疼痛者的比例更高（37%比14%），疼痛部分緩解率和2組新發糖尿病的發病率均相似（49%比51%，34%比43%），兩種選擇結果都欠滿意。該研究尚存在未使用ESWL或累積支架、研究的隨機分組有缺陷等問題。 Cahen等[19-20]將39例CP患者隨機分為內鏡介入組和外科手術組，在24個月的隨訪結束時，在疼痛完全或部分緩解方面，手術止痛的療效優于內鏡介入治療（75%比2%，P=0.007），且接受內鏡介入治療者比接受手術者需要更多的干預；隨后的長期隨訪（79個月）結果顯示，在原內鏡介入組中，68%的患者進行了再次引流，而接受手術組再次引流的比率為5%（P=0.001）；同時，47%的內鏡介入組患者最終接受了手術治療；2組患者疼痛評分、生活質量和胰腺功能方面的差異無統計學意義，提示手術使患者獲益更多。不過，該系列研究局限性也較明顯，包括隨訪時間相對較短、患者年齡匹配差、數量較少、缺乏有效的CP疼痛評估工具、缺乏假安慰劑組以及ESWL使用的異質性等問題，使其受到較多爭議[7, 21]。
鑒于外科手術的創傷及風險，許多外科醫生也是只在內鏡介入失敗后才愿意手術治療[11]。新近一項包括570例患者的meta分析結果[22]也顯示，手術引流與總體疼痛緩解程度顯著相關 ［優勢比（odds ratio，OR）=0.33，P<0.001］，內分泌功能不全發生率較低（OR=2.10，P=0.01），在患有疼痛性梗阻性CP的患者中，手術與明顯的總體疼痛緩解和較少的內分泌功能不全相關。但考慮到手術的侵襲性以及2組患者在完全或部分疼痛緩解等方面沒有顯著差異，內鏡介入治療仍建議為藥物及生活方式治療效差后的第一選擇。
3.2 手術及早期手術治療的理念
外科治療不僅可通過引流降低導管內高壓，還能清除引起神經改變和慢性炎癥的觸發因素[23-25]。另一方面，CP形態學變化模式與疼痛模式無顯著相關性[26]，其疼痛模式還可能隨時間的推移而演變，即從最初階段的以“真正的內臟疼痛”為主，演變為具有不可逆的中樞敏感性神經病理性疼痛[4]。研究[27-30]發現，胰腺腺泡細胞損傷或胰管阻塞引起的實質缺血和炎癥，可對胰周神經產生傷害性刺激。無論信號為持續性還是間歇性，重復性傷害刺激可導致脊髓和大腦皮層發生永久性變化（中樞致敏作用），這種重塑可導致一種自我持續的疼痛狀態，很難逆轉和管理，也是一些患者在完全去除有害刺激如全胰切除術（total tancreatectomy，TP）的情況下仍持續疼痛的原因。這也解釋了長時間疼痛和阿片類藥物使用后導致的阿片類藥物依賴，并最終發展為更難治療的神經病理性疼痛的原因[31]。
研究[32]發現，早期手術能更好地緩解疼痛和更少的術后阿片類藥物使用，且盡管手術干預更具侵入性和預計會出現更多并發癥（傷口感染、裂開或術后胰瘺），但多數只需單次手術即可。相反，內鏡治療需要多次治療，發生并發癥（膽囊炎、出血或膽管炎）或胰腺炎惡化的可能性更大[17]。故有時為了使CP患者獲得最佳的長期疼痛緩解，早期手術往往比疾病晚期手術更受青睞，且CP早期手術后發生外分泌功能不全的風險低于晚期手術，長期生活質量也有更好的改善[4,18]。近年Issa等[30]報道，在18個月的隨訪期間，早期直接手術組患者的疼痛評分低于內鏡介入組患者（37分比49分，P=0.02）；隨訪結束時，早期直接手術組的干預總次數少（中位數為1次比 3次，P<0.001）；2組的腹痛完全或部分緩解率相似（58% 比 39%，P=0.10）；與治療有關的并發癥發生率（27% 比25%）、死亡率（0%比0%）、再住院率、胰腺功能和生活質量方面的差異均無統計學意義。Willner等[25]報道了89例外科手術的CP病例，平均隨訪38個月，結果顯示96.2%的患者手術后腹痛完全或部分緩解，臨床改善顯著的患者年齡較大（54.4歲比45.1歲，P<0.01）、CP確診至手術治療的間隔時間明顯縮短［ （4.0±4.8）年比（7.7±6.9）年，P=0.04］，術后新發糖尿病的發生率也較低（5.6% 比 11.3%，P<0.01）。進一步提示手術切除可有效降低術后疼痛強度，提高遠期成功率，支持在早期階段應考慮對CP進行手術切除。
3.3 早期手術的時機
早期手術的具體時機需根據患者具體情況及當地醫療條件而定。 多項研究顯示，癥狀出現或診斷CP后至手術治療的最長間隔時間為2～3年[17, 33-35]，和（或）內鏡介入次數少于4～5次前手術療效更好[33, 36]。荷蘭Ahmed Ali等[33]報道，術后疼痛緩解與癥狀出現后3年或更短時間內進行手術（OR=1.8，P=0.03）、內窺鏡干預次數少于5次（OR=2.46，P=0.04）和術前未使用阿片類藥物（OR=2.14，P=0.006）有關，且術前疼痛持續時間短者（少于3年）與胰腺內分泌功能不全減少（OR=0.57，P=0.04）相關。Ke等[34]發現，較之晚期手術（確診后≥3年手術），早期手術（確診后<3年手術）者術后疼痛緩解率顯著增加（完全緩解69%比47%，部分緩解22% 比 37%，未緩解8%比16%，P=0.01），外分泌功能（60% 比 80%，P=0.005）和內分泌功能（36%比53%，P=0.033）不全率均較低。新近一項包括3個隨機對照研究的meta分析結果[17]顯示，納入分析的內鏡組99例，手術組100例，在慢性阻塞性胰腺炎的治療中，外科干預在長期（2年以上）疼痛緩解方面優于內鏡治療（35.7%比16,4%，P=0.02），但短期疼痛緩解方面比較差異無統計學意義（31.2%比17.5%，P=0.07）；2組的并發癥發生情況和住院時間相似。
4 神經切除術與神經消融術
神經切除術包括內鏡下腹腔神經叢阻斷術、外科內臟神經切除術甚至全胰腺切除術，以治療神經源性疼痛為目標。 該療法的理論依據是通過胰腺切除以去除傷害性疼痛的來源。同樣，神經消融術的依據是通過減少初級傳入活動而降低疼痛的嚴重程度[15, 37]。其在術后4～8周的隨訪中疼痛緩解率為53%～60%[37]。但有研究[15]顯示，由于離子通道的去抑制和上調，初始疼痛緩解后，神經消融術可促進外周傳入神經自發放電，由此導致中樞神經系統的級聯反應并導致疼痛致敏和惡化。故基于神經破壞的手術可能會促進新的神經性疼痛的發展，導致侵入性治療的長期療效不理想。
超聲內鏡引導的腹腔神經叢阻滯（endoscopic ultrasound-guided celiac plexus blockade，EUS-CPB）后，僅有約15%的患者其總體疼痛緩解時間達1個月，<10%的患者其疼痛緩解時間>24周，其典型的不良反應是約40%的患者存在無對抗性副交感神經活動引起的短暫疼痛惡化以及腹瀉和低血壓[4, 38]。故該療法不建議作為CP疼痛的常規治療。
5 治療前后的癌變問題
CP和胰腺癌之間的關系非常復雜，鑒于胰腺癌的兇險性，臨床上盡早識別CP背景下的胰腺癌尤為重要。
5.1 CP可以癌變
來自中外各國的研究資料[14,39-41]顯示，CP患者胰腺癌的標準化發病率（standardized incidence ratio，SIR）為11.8～27.2，HGP可達59。隨訪第5、10、15、20和25年的胰腺癌的累積發病率（95%CI）分別為2.0% （1.0%，4.1%）、4.6%（2.6%，8.2%）、7.5%（4.3%，12.9%）、10.7%（4.3%，18.4%）和14.0%（7.5%，25.3%）[14]。若除了病理依據外，胰腺癌晚期癥狀（黃疸、惡液質）和影像學表現亦納入胰腺癌診斷標準之一的話（許多患者發現時已失去手術指征，或在當地醫院只能進行臨終關懷），來自中國的大樣本（346例，中位隨訪時間34.3個月）研究資料[42]顯示，胰腺癌發生率8.1%（28/346），腹痛癥狀出現后4年內為胰腺癌發生高峰，腹痛首發后1、5及10年累積胰腺癌發生率分別為1.5%、5.6% 和11.6%；經Cox比例風險模型分析顯示，首發年齡≥51歲（HR=3.1）、胰管結石或胰腺鈣化（HR=4.1）、腫塊型CP（HR=7.1）、出院后腹痛程度無緩解（HR=3.8）或腹痛頻率增加（HR=6.8）以及無腹瀉（HR=15.3）為癌變發生的風險因素。
5.2 CP和胰腺癌間存在重疊
胰腺癌有時可能被診斷為CP[43]，在診斷為CP后的前2年要尤其注意[44]。在Malinka等[45]報道的CP手術標本中，組織病理學檢查發現7.1%的標本為胰腺癌。在Birgin等[46]進行的一項研究中，30.8%接受手術的CP患者同時伴有胰腺導管腺癌。 Mahesh等[47]報道，在523例行Frey手術的CP患者中，7例（1.3%）經病理組織學檢查證實為腺癌，且其中3例的常規影像學檢查并無腫塊病變征象。因此，仔細進行包括超聲內鏡在內的術前檢查和術中冰凍切片病理學檢查對于治療方案的選擇至關重要，這也進一步提示了非手術治療的風險及手術治療的優勢。
5.3 手術治療后仍存在發生癌變的問題
手術治療后發生的癌變率遠低于非手術治療者。Lopez Gordo等[3]隨訪研究了34例胰頭炎性腫塊伴頑固性腹痛的患者，包括22例胰十二指腸切除術和12例保留十二指腸的胰頭切除術；14例患者在隨訪期間死亡，7例死于惡性腫瘤，包括肺癌（n=2）、胃癌（n=1）、胰腺癌（n=2）、聲門上癌（n=1）和原發腫瘤未知的鱗癌轉移（n=1），其中2例胰腺殘端區域出現胰腺癌的患者來自胰十二指腸切除組，分別在術后17年和19年死亡。Ueda等[14]隨訪2年以上的研究顯示，在352例沒有接受手術的患者中，有18例患者發生了胰腺癌，而147例接受胰腺手術的患者中只有1例患者發生了胰腺癌（HR=0.11；P=0.03）。這可能與手術切除了胰腺增生等潛在的癌變病灶有關[9]。
6 全胰切除術聯合自體胰島細胞移植(total pancreatectomy with islet autotransplantation，TPIAT)
對傳統醫學、內鏡和常規手術治療效果差且疼痛嚴重的患者，應考慮進行TP，而為了盡量多的保留胰島細胞、改善血糖控制和預防糖尿病，TPIAT進入了臨床實踐[48]。該手術首次報道于1977年，由明尼蘇達大學 Najarian 和 Sutherland教授團隊[49]實施。根據協作胰島移植注冊中心（Collaborative Islet Transplant Registry，CITR）統計，1999–2015年期間，共有819例TPIAT。近年來，TPIAT已越來越多地用于CP治療[50]。
6.1 適應證
TPIAT的主要目的是控制疼痛、預防脆性3C型糖尿病和降低胰腺癌風險。為難治性或衰弱性（debilitating）CP或復發性胰腺炎患者的最后選擇，小胰管（small-duct）疼痛性CP為TPIAT治療CP時的主要適應證，其中HGP患者與其他病因相比更容易獲益[48, 51-52]。
長期服用大劑量阿片類藥物后疼痛仍持續2個月以上無明顯緩解者（Ammann B型疼痛），不會從TPIAT中明顯獲益[12, 48, 51-52]。患有終末期疾病并伴有外分泌和完全內分泌衰竭的成人CP患者，若存在很少或沒有功能性胰島，則不適合行TPIAT[48]。
6.2 早期TPIAT
與CP自然病史相關的TPIAT時機至關重要，理想的時機是在使患者恢復正常生活的同時獲得最大胰島產量的時間[51]。首先，CP導致的胰腺實質不可逆纖維化的程度取決于疾病持續時間，纖維化程度較高的胰腺產生的活胰島細胞數量較少 ［即胰島當量（islet equivalent，IEQ）/kg較低］[53]。與非鈣化疾病患者相比，胰腺鈣化的存在意味著TPIAT后持續胰島素依賴的風險增加4倍[54]。 其次,胰腺疾病狀態的組織學和先前的胰管手術引流（包括既往的胰腺手術）對分離后的胰島產量有負面影響[55-56]。第三，既往多次介入治療為腹痛難以緩解的風險因素。 Chinnakotla等[57]報道，既往內鏡支架置入、既往內鏡支架置入數量（>3枚）和既往括約肌切開術與TPIAT后1年持續的阿片類藥物擺脫（opioid independence）相關，而既往胰十二指腸切除術為術后持續性胰腺炎相關疼痛的重要相關因素之一。與此相反，既往未接受過胰腺手術的患者、年齡較小的患者和術前疼痛程度較高的患者中，生活質量和疼痛改善得更好[58]。
HGP或復發性胰腺炎的兒童和年輕患者行TPIAT后獲益最大[48]。不僅能減輕疼痛和提高生活質量，更能降低胰腺癌的風險。同時，與非HGP相比，HGP患者的胰腺更小、纖維化更明顯、胰島團（islet mass）數量更少，并且實現胰島素擺脫（insulin independence）的可能性更低。尤其是老年患者的胰島團數量更少，罹患糖尿病的風險較高[59]。Chinnakotla等[60]報道，與非HGP病因相比，HGP患者更年輕（22歲比38歲，P<0.001），胰腺炎疼痛持續時間更長 ［（11.6±1.1）年比（9.0±0.4）年，P=0.016］，胰腺纖維化評分更高 ［（7±0.2）分比（4.8±0.1）分， P<0.001］，且胰島產量有降低趨勢［（3 435±361） IEQ/kg 比（3 850±128）IEQ/kg， P=0.28］。另有報道[54]，HGP的TPIAT術前年齡每增加5歲胰島團數量減少13%，每延遲5年診斷HGP，其胰島團數量減少22%。
總之，盡管TPIAT被視為CP治療的“最后選擇” ，但應在CP自然病史的早期階段即開始考慮，即在腺泡萎縮或嚴重纖維化、胰島細胞數量顯著減少、不足以干擾胰腺的消化和足夠的胰島團的收獲之前，以增加術后阿片類藥物的擺脫率（opioid independence rates），并提高胰島產量和胰島素擺脫率（insulin-independence rates），尤其是對有胰腺癌終生高風險的HGP而言[55]。
6.3 療效
80%以上的患者因TPTAT而減輕了疼痛[50]。Abu-El-Haija等[48]總結之前資料顯示，TPIAT術后1年阿片類藥物擺脫率為23%～70%，2年為49%，5年為73%～84%。HGP的療效更好。Chinnakotla等[60]對80例HGP患者進行了5年以上的隨訪研究表明，TPIAT后，90%的患者無胰腺炎發作，疼痛得以持續緩解。另外，TPIAT后約有10%的患者疼痛沒有變化[61]，部分患者術后仍有可能出現一種新型腹痛，使他們無法擺脫阿片類藥物。胃輕癱的發生和中樞致敏都被認為是新的疼痛綜合征的潛在原因[54, 62]。
盡管自體胰島移植通過移植的β細胞內源性產生胰島素極大地降低了TP后脆性糖尿病的風險，然而與普通人群相比，TPIAT術后還是更易罹患糖尿病，且隨著時間的推移，胰島素擺脫率有緩慢降低的趨勢（1年為38%，5年為27%）[63]。HGP療效稍好。Chinnakotla等[60]的一項5年以上的HGP隨訪研究顯示，TPIAT后65%以上有部分或全部β細胞功能（20%）。另一方面，就CP自然病程而言，其發病25年后糖尿病累積發病率約為83%，而即使在高胰島產量（>200 000個胰島）的情況下，TPIAT后的前10年內，內分泌功能不全的發生率為60%～70%，10年后需胰島素治療者的比例>80%。 提示TPIAT與其他手術或內窺鏡檢查相比，有發生更高的早期和晚期糖尿病風險的傾向[48]。
所有患者必須接受終身胰酶替代治療，以替代胰腺外分泌功能的喪失[63]。總體而言，88%～92%的患者在TPIAT的1年后的健康狀況得以改善，超過85%的患者在5年后其健康狀況有所改善[64-65]。
6.4 兒童患者
成人和兒童在CP危險因素及管理程序方面存在顯著差異。兒童更多接受脾切除術、幽門保留術、十二指腸空腸Roux-en-Y吻合術、腸內營養管置入術等，胰島團數量也高于成人。雖然兒童的平均住院時間較長，但他們在30 d內再次入院的次數較少，門靜脈血栓形成的發生率也較低（2% 比10%）[56]。
兒童患者的療效較成人為佳。 Chinnakotla等[66]回顧性分析了75例因藥物、內鏡或外科治療失敗而接受TPIAT治療的兒童CP患者。90%的患者疼痛減輕（P<0.001），41.3%的患者實現了胰島素擺脫。Bellin等[67]進行的一項回顧性研究，包括17例8歲兒童（9例女性），亦顯示了TPIAT在兒童患者（3～8歲）中的良好效果：所有兒童的疼痛緩解，其中8以下兒童的阿片類藥物全部停用，8歲以下兒童的胰島素擺脫率較高（82%），而同期接受TPIAT的399例8歲以上患者的胰島素擺脫率為41%（P=0.004）。TPIAT在兒童CP患者中更有效，很可能是由于兒童不成熟的疼痛系統罕有發生成人患者常常發生的不可逆神經可塑性變化[15]。同時，年輕患者病程越短，胰腺纖維化和腺泡萎縮越少，且<12歲的兒童比青少年群體的胰島細胞數量更高[66]，使得兒童患者比成人患者具有更優的胰島功能[68]。
目前尚缺乏兒童TPIAT后的長期臨床結果數據。有研究[63]估計，術后10年疼痛緩解率為82%，15年為90%；10年阿片類藥物的使用率下降到37%；10年胰島素非依賴性比率為20%，部分移植物功能比率為32%。胰島產量大于4 000 IEQ/kg是術后10年胰島移植功能（islet graft function）的最強預測因子。
6.5 腹腔鏡和機器人輔助胰腺手術
TPIAT的傳統方法包括開放式全胰腺切除術、部分十二指腸切除術以及胃腸道和膽道系統連續性的恢復（分別為十二指腸空腸Roux-en-Y吻合術和膽總管空腸吻合術） [54]。為數不多的研究[69-72]報道了TPIAT微創技術的安全性和可行性，包括全腹腔鏡、腹腔鏡輔助和機器人輔助。雖然有許多問題仍有待深入研究，如患者的選擇、總體風險效益比、成本等[56]，但初步結果顯示，微創技術代表了標準手術程序的自然延伸，其手術時間和住院時間更短，胃排空延遲（delayed gastric emptying， DGE）發生率更低，可更快擺脫阿片類藥物，具有良好的耐受性和可行性[69, 72-73]。另外，需注意既往手術所致解剖困難的問題，因該問題為中轉開放手術（10%）的主要原因[69]。
6.6 安全性及并發癥
門靜脈血栓形成（成人為5%～10%，兒童為2%）和出血（9.5%）是術中最主要的并發癥[56, 74]。其風險與門靜脈壓力有關，而后者與胰島體積和純度有關[75-76]。手術方面的其他風險還包括但不限于吻合口膽漏（1.4%）、腸漏（2.8%）、狹窄、胃排空延遲（35%）、需要再次手術的腹腔內感染（1.9%）、需要外科清創的傷口感染（2.2%）以及其他如腸梗阻、網膜梗死、腸缺血和腸水腫導致的延遲重建等，另有4.7%的患者因胃腸道穿孔需要再次手術，整體住院死亡率為1.2%[73-74]，與非TP手術相關的嚴重并發癥（發生率為6%～50%，死亡率為0%～6%）相似[7-9]。成人和兒童術后1年的精算患者存活率（actuarial-patient-survival）為96%和98%，5年為89% 和98%[74]。與保留或不保留十二指腸胰頭切除術后的5年生存率相近（73%～95%）[77]。故從手術安全性和生存率的角度來看，TPIAT是安全的，并且與其他非TP手術技術相當。但在TPIAT后2～10年內，TPIAT可能導致內分泌功能不全發生率（60%～70%）高于非TP手術（0%～40%）或內窺鏡檢查（17%～44%），顯示該手術在諸多方面仍有待繼續提高[48]。
6.7 臨床抉擇
盡管傳統上TPIAT被視為最后手段，但隨著胰島分離、保存和自體移植技術的改進，TPIAT對早期CP患者吸引力逐漸增加。TPIAT較單純TP的主要優勢是保留了胰島β細胞團，從而在短期和長期內能改善血糖控制，甚至預防糖尿病的發生，提高患者的總體生活質量[78]。同時，TPIAT為一種高度專業化的手術，從患者選擇、適應證的把控、手術程序的執行、細胞的分離和輸注、圍手術期的管理以及受體部位的細胞植入等，程序非常復雜，不僅需要嚴格的實驗室許可證，還需要足夠的經費資助和數十年的手術經驗和胰島細胞分離專業知識[50, 55]。
TPIAT伴隨了死亡風險和終身需要營養管理、外分泌替代和糖尿病治療的風險，嚴重腸功能障礙的風險和（或）缺乏顯著的疼痛緩解與改善癥狀和改善生活質量的可能性[48,56]，同時，即使采用開放式TPIAT，也存在因技術原因而需要完全中止該手術的風險（10/110）。常見的原因為胰腺切除術后粘連或嚴重出血。手術失敗的風險與較高的體質量指數（body mass index，BMI）、男性、既往胰腺手術或內鏡逆行胰膽管造影加支架術有關[79]。
TPIAT術前及術后篩查癌變也是一個需要引起重視和警惕的問題。Muratore等[80]報道了1 例43歲男性患者因CP繼發腹痛5年行TPIAT術，術后病理學檢查診斷為胰腺上皮內瘤變Ⅱ級，術后約10個月因右上腹痛、低熱等復診，行CT和MRI檢查提示肝臟新發壞死病灶。 超聲引導下的細針穿刺活檢顯示肝實質有惡性上皮細胞浸潤。因此，進一步完善TPIAT手術指征及手術細節，嚴格術前檢查及術后隨訪復查對TPIAT患者非常重要。
目前缺乏TPIAT與其他干預措施的對比研究[48]，幾乎沒有針對胰島細胞活力和糖尿病風險超過10年的長期結果數據，移植胰島的惡性風險尚不清楚，是否最終會導致受體肝臟纖維化或肝硬化及其并發癥仍有待研究[12]。總之，TPIAT顯示出了良好的前景，但在CP治療中的真實地位尚未完全確定[48]。臨床實踐中必須平衡患者接受這些風險的意愿與緩解導致衰弱性CP的可能性，更是需要多學科團隊（包括精神科醫生和疼痛管理專家）的認真評估并與患者及其家屬反復商討權衡[12,48,56]。只有經過嚴格篩選的CP患者，才能獲得足夠的益處，抵消TPIAT的手術風險和終身并發癥風險[12]。
7 小結
CP疼痛的診療需要醫療、家庭和社會的多學科、多角度全方位參與。戒絕煙酒及合理的生活飲食至關重要，侵入性小的內鏡介入可作為一線治療，非手術治療的時限一般不應超過2～3年，和（或）內鏡介入次數少于4～5次；效差或無法排除癌變時應盡快考慮外科手術或TPIAT術。同時，需要密切篩查和隨訪，尤其關注癌變的問題。
需要強調的是，CP的疼痛機制非常復雜，由于存在病因、疾病階段及進展速度的不同及疼痛的機制和特征、中樞致敏程度、心理社會后果（psychosocial consequences）、共病性（由于疾病和繼發于先前治療）以及內外分泌功能不全的諸多差異，需要結合不同特點在進行細致全面評估基礎上給出不同治療組合及具體診療方案，并隨著疾病變化而做出相應改變[81]， 以實現精準的“個體化治療”。
重要聲明
利益沖突聲明：無任何利益沖突。
作者貢獻聲明：本文為作者王偉一人所著，寫作過程中，無有與任何人探討本文的寫作思路及方法，全文的唯一貢獻人為作者王偉。