近年來,隨著新一代CT分辨率的提升、輻射劑量的降低、肺癌篩查的普及和人們健康保健意識的增強,肺結節的檢出率越來越高。由于肺結節與肺癌關系密切,因此越來越受到關注。盡管早中期肺癌患者接受了完全性切除手術,但所有術后患者都存在復發轉移風險。術后輔助或術前新輔助治療可以提高生存率、降低復發轉移率。因此多學科團隊作為最佳模式為肺結節、肺癌患者的診治提供了規范化、個體化方案。但實際操作過程中,多學科團隊工作效率不高、患者參與度低,而以胸外科醫生為主的多學科醫生模式是其合理替代方案。
引用本文: 劉寶東, 支修益. 肺結節、肺癌的一站式管理. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(3): 288-293. doi: 10.7507/1007-4848.202108037 復制
醫學模式與文化背景緊密相關。中國傳統醫學是中國文化的縮影:整體關聯、動態平衡,簡言之就是“多元一體”;現代醫學是西方文化的符號:片面孤立靜止,簡單來說就是“二元對立”。現代醫學的剖析把人從一個整體解剖到系統、器官、組織、細胞、分子等;把一個疾病的診治分解到外科、麻醉科、內科、影像科、病理科、檢驗科等。因此,有識之士認識到,現代醫學的分科細化,臨床醫生對單一疾病的認識越完善,越不了解其它專業的進展。醫學模式必須從生物醫學模式回歸到生物-心理-社會模式。
20世紀60年代末期和70年代早期,美國Baylor Hospital開始定期舉辦腫瘤多學科討論會。1974—1975年,美國M.D.Anderson腫瘤中心開展多學科討論乳腺腫瘤。1995年,英國Calman-Hine最早提出多學科團隊(multidisciplinary team,MDT)概念。從此,MDT模式在90年代末被歐美國家廣泛認可。
自1996年起,英國國家醫療服務體系(National Health Service,NHS)發布一系列循證基礎指南,旨在建立腫瘤治療的國家標準,系列指南包括乳腺癌、結直腸癌、肺癌、婦科腫瘤、胃腸癌等,該系列指南的主題是:腫瘤治療應由醫生、護士、放療科醫生以及其他專家共同合作進行,以保證高質量的診斷、治療和護理。2000年,英國NHS將MDT寫入“國家癌癥計劃”中,要求所有癌癥患者在確診后都由MDT工作組評審治療方案。2007年,英國NHS頒布了關于腫瘤治療MDT模式的法律文件。在英國,1994—2004年以MDT模式進行腫瘤診治的患者比例由20%上升到80%以上,2010年,英國有1 500多個MDT工作組。2010年,英國全國癌癥行動小組(National Cancer Action Team,NCAT)提出“有效MDT”概念。在86個“有效MDT特征”中18個是相關且可行的,15個方面涉及4個領域:工作組(如出席、主持、團隊合作),會議設施(場地、設備),會議組織及后勤和患者的臨床決策(以患者為中心,明確建議);并對2 000余名參與MDT人員進行相關調查,其中90%認為有效MDT可以提高整體質量。1998年,法國將MDT寫入法律條文。澳大利亞也將MDT納入胸部惡性腫瘤的管理標準中。澳大利亞Nicole M Rankin 等作了一份關于MDT的調查,涉及MDT目的、組織、資源、討論、工作量、證據運用、質量保障、患者參與度等諸多方面。
1 基本概況
學科是指相對獨立的知識體系,如自然科學、農業科學、醫藥科學、工程與技術科學、人文社會科學;也指高校院校科研單位,是對教師教學、科研業務隸屬范圍的相對界定。而專業是指專門從事某種事業、專門的學問、專業院校所分學業門類、產業部門的各類業務部分、一種物質或某種作業的作用范圍。因此,學科是就知識體系而言,專業是就社會分工而言;一個專業可能要求多種學科的綜合,一個學科可在不同專業領域中應用。
MDT模式是指多學科工作組(2個及以上專科人員),以患者為中心,針對特定疾病進行的臨床討論,制定出規范化、個體化、連續性的最佳治療方案,繼而由相關學科單獨或多學科聯合執行的一種診治模式。MDT模式的核心目標是“以患者為中心”,患者是MDT模式的最大獲益者。同時,促進學科間融合、提高學科和臨床診治水平、強化知識技能教學、開展臨床科學研究、提升健康管理,最終推動醫學科學進步[1]。
MDT模式和傳統的會診存在明顯不同:(1) MDT模式是一種制度,定人、定期、定時、定址;(2) MDT模式是基于循證醫學、指南、共識,結合臨床經驗,綜合全面合理意見,提供恰當、及時的疾病診斷,基于診斷制定規范化與個體化治療方案,基于患者的支持性護理需要完善患者護理方案,最大程度地避免過度診治與診治不足,最大程度地延長患者的生存時間并提高生活質量;(3) MDT模式不是因為發現問題而請專家會診,是及早預判問題并干預,并定期評估診治效果,調整診治方案;(4) MDT作為一種教育模式,能拓寬醫生視野,豐富自身經驗。尤其是對于醫學生、住院醫生,在臨床患者MDT會議中,收集特殊、典型的影像學資料、病理學資料,探討最新診治手段及技術,加快成長;(5) MDT模式還包括門診MDT、遠程MDT等;(6) MDT模式作為一種科研模式,探索最新診治手段及技術。澳大利亞7家醫院的37個MDT參與(100%應答)的問卷調查中,包括常見腫瘤組(70%)和罕見腫瘤組(30%),MDT會議的目的包括治療(100%)、診斷決策(88%)或教育(70%);討論大多數基于群體共識(92%),遵守臨床實踐指南(57%)或其它循證醫學來源(33%)[2]。調查結果發現MDT模式的優勢主要在于:(1) 合作性;(2) 平等參與性;(3) 討論高質量性;(4) 多學科融合性;(5) 患者獲益性;(6) 教育性。
歐洲一組多中心數據表明,MDT會議的有效率為55%~100%,平均為86.3%,執行率74%;不執行的原因有:患者拒絕治療安排(經濟因素、個人意愿)、患者出現病情變化導致制定方案無法施行、醫生因素。還有研究[3]表明經MDT會議做出治療決策的患者中1%~16%沒有按照MDT討論意見執行,包括提供資料不充分,患者體力狀況差,不能耐受治療;患者意愿與治療建議不相符合。盡管MDT模式的目的是以患者為中心,然而95%的MDT會議沒有患者參加。因此,在沒有患者參加的MDT會議中,為了確保患者接受診治決策,必須保證所有參加MDT會議的人員充分了解患者的完整資料,而且還能夠代表他們的意見,MDT會議前必須與患者充分溝通,包括患者意愿、心理因素、經濟社會因素等,然而只有4%的MDT決策過程中涉及患者的整體信息,可能與患者過多、醫生事務繁雜、缺乏時間有關[4-5]。
早在1981年,四川大學華西醫院引進 MDT 模式并在國內率先建立了結直腸腫瘤MDT診治團隊。隨后,相關政府部門組織陸續制定了有關政策。2010年11月4日,衛生部公布了《結直腸癌診療規范(2010年版)》,其中多次提及MDT的理念,國內的MDT模式由此在一些三甲醫院逐漸形成,嘗試為疑難重癥患者提供綜合會診,消化道腫瘤、頭頸部腫瘤等領域均制定相應MDT專家共識,以此建立MDT模式,規范MDT治療。2015年5月,發布《MDT的組織和實施規范(第一版)》,規范MDT組織和行為;2016年3月,發布“全國結直腸癌多學科綜合治療先進技術示范推廣工程”,首次批準5家MDT工程作為示范中心;2018年1月,召開“2018年全國改善醫療服務工作會議”,創新推廣MDT模式;2019年1月,發布《關于印發進一步改善醫療服務行動計劃(2018—2020年)的通知》,固定MDT診治模式。
在肺癌相關領域,2020年,中國新發肺癌82萬,其中男54萬、女28萬;肺癌死亡71萬,其中男47萬、女24萬[6]。2020年,英國《柳葉刀雜志》發表了2000—2014年全球癌癥生存趨勢監測研究報告,即第三輪全球癌癥生存分析(CONCORD-3):肺癌的5年生存率中國為19.8%、日本32.9%、韓國25.1%;與1995—1999年比較,2000—2014年的肺癌生存率,包括日本在內的21個國家上升了5%~10%,韓國和中國上升超過了10%[7]。肺癌生存率的提升除與早期發現、早期診斷、早期治療相關以外,還與規范化多學科診治模式相關。肺癌是一種全身性疾病,但是由于腫瘤專業劃分過細、診治方法日新月異、高齡化趨勢和合并癥多見等因素,MDT模式則顯得尤為必要。有學者[8-10]證實MDT模式有利于快速診斷、準確分期、最佳個體化治療,因此也有利于延長肺癌患者的生存期,降低住院費用,縮短住院時間。
2 肺結節
近年來,隨著新一代CT分辨率的提升、輻射劑量的降低、肺癌篩查的普及和人們健康保健意識的增強,肺結節的檢出率越來越高。肺結節是指影像學表現為直徑≤3 cm的局灶性、類圓形、不透明的且周圍被含氣肺組織包繞的肺部陰影,不伴肺不張、肺門淋巴結腫大和胸腔積液,按密度可分為實性結節和亞實性結節(純磨玻璃結節和混合性磨玻璃結節,也稱部分實性結節)。由于肺結節存在一定的惡性比率,且早期肺癌切除術后5年生存率高于95%,因此,越來越受到關注,但是肺小結節(<10 mm)或者微小結節(<5 mm)的影像學缺乏特異性,由此導致肺結節的臨床處理存在過度診治和診治不足的問題。肺結節的診斷方法包括隨診、抗炎、全身正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)、分期檢查、經皮肺穿刺、支氣管鏡檢查等,治療方法則包括外科切除、立體定向放射治療、熱消融、靶向藥物、化療、免疫治療等,因此需要MDT模式提高肺結節的診治水平。
近年來,各大學術組織[影像為代表的Fleischner學會和日本CT學會,腫瘤臨床為代表的美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)、美國胸科醫師學會和英國胸科學會,外科為代表的美國胸外科學會(AATS)]出臺了肺結節相關指南,但是由于指南間存在差異,不同專業的醫生難以達成共識,尤其是歐美國家的指南并不適合亞洲甚至中國的患者,所以需要醫生患者反復權衡各種診治方案的利弊。MDT模式通過將影像科、呼吸科、胸外科、放療科、介入科、病理科等學科專家組成工作組,充分討論形成系統的診治建議,從而有效地提高肺結節的診治效果,有利于早期診斷和避免過度分期,實現早期治療的目的。
英國一項回顧性研究[11]分析2005年8月—2008年8月期間肺癌MDT會議討論并推薦手術切除孤立性肺結節患者共145例,根據手術切除前PET-CT結果及術后病理結果,發現其中77.8%診斷為肺癌。針對肺癌、孤立性肺結節的診斷一直是困擾各科醫生的難題,因體積、位置限制,難以通過支氣管鏡或經皮CT引導下的針刺活檢來進行組織診斷。依靠PET-CT檢查是目前主要的診斷手段,但炎癥、感染的存在一定程度上干擾了判斷,出現假陽性結果[8,12]。
3 肺癌
肺癌按照病理學類型又分為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC),前者約占85%~90%,Ⅰ~Ⅱ期首選手術,ⅢA期(T4N0,T3~4N1,T1~2N2)可分為“可切除”和“不可切除”。總體來看:N0、N1和N2的腫瘤有手術的可能性,縱隔廣泛受侵,N2(>3 cm)或N3不可切除。ⅢC期和絕大部分ⅢB期歸類為不可切除,治療以根治性同步放化療為主。ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC分為不可切除和可切除。對于不可切除者,治療以根治性同步放化療為主;對于可切除者,治療模式為以外科為主的綜合治療。肺癌的MDT成員一般由影像科、病理科、胸外科、腫瘤內科、放療科和介入科等專業人員構成,肺癌MDT模式可在快速診斷、準確分期、提供以患者為中心的治療方案方面使肺癌患者得到最佳的個體化診治。
一項納入1 197例肺癌患者的研究[13]中,MDT組295例(24.6%),非 MDT組902例(75.4%)。與非MDT組比較,MDT組東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分比例高,0分和1分比例高,腫瘤分期早期多、Ⅳ期少,5年生存率改善[HR=0.7,95%CI(0.58,0.85),P<0.001]。還有研究發現肺癌MDT會議討論后改變了58%[95%CI(45,71),P<0.005]患者的診治過程:59%進行額外的檢查,19%改變治療方式,9%改變治療目的,6%改變組織學分期,6%改變腫瘤分期。72%的患者執行了MDT建議(有研究發現4%~16%的MDT最終方案未能應用于臨床)。不執行的原因包括患者狀況惡化、臨床醫生的偏好、MDT或患者決定后獲得的新信息的影響[14]。拒絕指南推薦治療方案常見理由:ECOG功能狀態下降(24%)、腫瘤體積大排除根治性放療(17%)、合并癥(15%)、患者喜好(13%)[15]。
肺癌術后5年生存率ⅠA期50%~73%,ⅠB期43%~58%,ⅡA期36%~46%,ⅡB期25%~36%,ⅢA期19%~24%,ⅢB期7%~9%。盡管肺癌患者接受了完全性切除手術,但所有的術后患者都存在復發轉移的風險,復發危險度隨分期增加而增加;遠處轉移是肺癌術后復發的最常見模式。肺癌術后復發存在高峰期:第一峰為術后7~9個月(男、女),第二峰為術后18~20個月(男)、24~26個月(女)。輔助或新輔助治療可以提高治愈率,降低復發轉移率。
3.1 化療
ⅠA期肺癌術后一般不需要做輔助化療,只需定期復查即可;而ⅠB~ⅢA期肺癌術后需行輔助化療。1995年發表的一篇Meta分析[16]涉及52項研究、9 387例(7 151例死亡)患者,結果顯示含鉑輔助化療方案較單純手術可以使患者的死亡風險降低13%,5年絕對生存獲益5%。2008年,Pignon等[17]對肺順鉑輔助的5項隨機對照臨床試驗進行了Meta分析,共4 584例患者,中位隨訪5.2年,死亡HR為0.89[95%CI (0.82,0.96),P=0.005],相當于輔助化療患者5年生存獲益提高了5.4%,5年無病生存期提高了5.8%。這種獲益與分期有關:ⅠA期HR為1.4[95%CI(0.95,2.06)],ⅠB期為0.93[95%CI(0.78,1.10)],Ⅱ期為0.83[95%CI(0.73,0.95)],Ⅲ期為0.83[95%CI(0.72,0.94)],該Meta分析進一步明確了4周期含鉑方案在提高Ⅱ~ⅢA期NSCLC完全切除術后5年生存率中的作用。
1994年報道的兩項前瞻性隨機研究,是可手術的ⅢA期NSCLC新輔助化療的經典之作。近年來又開展了Ⅲ期臨床研究。在對15項研究共2 385例Ⅰ~Ⅲ期NSCLC患者的Meta分析[18]中,與單純手術組(n=1 207)相比,術前化療組(n=1 178)死亡風險降低13%(HR=0.87,P=0.007),5年生存率絕對獲益5%(40%~45%)。
CSLC0501研究比較了輔助化療和新輔助化療:輔助化療組(n=101)為術后給予3周期多西他賽聯合卡鉑,手術完成率91.1%,化療完成率70.3%;新輔助化療組(n=97)為3周期多西他賽聯合卡鉑后進行手術,化療完成率91.8%,手術完成率82.5%;新輔助化療和輔助化療3年無進展生存率分別為43.0%和56.0%,中位無進展生存期(progression-free survival,PFS)分別為2.3年和5.2年,二者差異無統計學意義。而利用美國國家癌癥數據庫(The National Cancer Data Base,NCDB)的研究證實:新輔助治療優于單純手術,但差于輔助治療[19]。
3.2 分子靶向藥物治療
ADJUVANT研究、EVEN研究、ADAURA研究和EVIDENCE研究證實,對術后N1和/或N2陽性的非鱗狀細胞癌患者進行表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變檢測,EGFR突變陽性者,術后輔助表皮生長因子-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)靶向治療可以獲益。但是IMPACT研究卻得出陰性結果。EMERGING-CTONG1103研究證實新輔助治療對EGFR突變陽性者可以獲益,但是需要Ⅲ期臨床研究加以證實。
3.3 免疫治療
CheckMate816研究和IMpower010研究分別可以證明新輔助免疫治療和輔助免疫治療可以使部分(ⅠB~ⅢA期)NSCLC患者獲益。
3.4 總結
輔助靶向EGFR治療可作為EGFR突變型肺癌術后淋巴結轉移患者的一種選擇;無病生存期可作為圍術期輔助靶向治療的終點指標;輔助靶向治療的目標人群應為淋巴結轉移的高復發危險人群;輔助治療持續時間目前推薦2年,最佳持續時間仍需探索;輔助免疫治療還不足以推薦為臨床使用[20-21]。
3.4.1 針對EGFR突變陽性的患者治療方案
ⅠA期定期隨訪,不推薦進行輔助化療;ⅠB期可考慮應用奧希替尼輔助治療;ⅡA、ⅡB期推薦 EGFR-TKI(奧希替尼、吉非替尼或埃克替尼)輔助治療;ⅢA、ⅢB期推薦 EGFR-TKI(奧希替尼、吉非替尼、埃克替尼或厄洛替尼)輔助治療,且優先推薦奧希替尼輔助治療。
新輔助靶向藥物具有高效低毒、免疫檢查點阻斷劑可能療效持久的特點,適合于可手術NSCLC的新輔助治療;新輔助靶向或免疫治療的Ⅱ期臨床試驗顯示了極具前景的療效;目前CT對新輔助治療的評價似乎不能完全反映病理學療效;PET-CT的SUV 值比相同病灶的CT大小改變似乎更能預測新輔助治療的預后;主要病理學反應和病理完全緩解似乎能預測新輔助治療的長期生存,但缺乏標準化和前瞻性數據;應進行更多更詳細的免疫檢查點阻斷劑和癌基因靶向藥物新輔助治療的研究。
3.4.2 針對EGFR突變陰性的患者治療方案
ⅠA期定期隨訪,不推薦進行輔助化療;ⅠB期不推薦輔助化療,對于其中存在高危因素的患者,推薦進行多學科綜合評估,結合評估意見以及患者意愿,可考慮術后輔助化療。高危因素包括:低分化腫瘤(包括微乳頭型腺癌、神經內分泌腫瘤等,但不包括分化良好的神經內分泌腫瘤)、臟層胸膜侵犯、脈管侵犯、氣腔內播散等(刪除了腫瘤直徑>4 cm);Ⅱ~ⅢB期推薦進行輔助化療。
4 存在問題
在一項評估肺癌MDT會議組織質量的研究[22]中:79%患者在21 d內完成診斷;51%的患者在35 d內開始治療,57%的患者在MDT期間進行了討論。從專業素養看:依據指南行PET-CT或經頸縱隔鏡檢查的比例分別為88%和84%。縱隔鏡檢查中只有50%得到充足的病理,Ⅲ期患者3%治療前存在腦轉移。說明目前的MDT模式存在討論落實時間過長的問題。
一項納入16項研究的Meta分析[23]中,只有2項研究初步報告了生存率的提高:因果關系微弱;6項研究報告了接受手術切除、化療或放療等治療的患者比例增加。說明MDT模式的效果在于改變患者管理而不是影響生存,可能與MDT模式參與度太低有關。
除此以外,國內外均面臨著在決策依據方面缺乏高質量指南、高質量證據和決策平臺支持系統(高級臨床決策支持系統)的窘境;國內MDT理念未普及、組織激勵不充分、MDT工作組未達到專業化、醫療資源匱乏、醫生工作負荷大、時間少、沒有固定場所、缺乏資金支持、科室間利益沖突、患者多、執行率低。即便有MDT模式,部分也僅為宣傳噱頭,走不出會診模式。在綜合醫院還存在著科室設置不完善、患者高齡化、合并癥多、危重癥多的問題。
5 改進措施
既往研究[4]表明,MDT會議討論后有27%~52%患者沒有給出治療決策,主要原因是在MDT會議討論過程中,不同專業的專家提出不同的診治意見,導致不能達成一致的治療決策。MDT工作組如果由于領導力和決策力缺乏,就會導致分歧無法有效處理,因此MDT工作組領導的作用至關重要,允許其他專業專家提出不同意見,最終達成以患者為中心的診治方案。
胸外科醫生作為肺結節、肺癌患者的主要首診醫生,應該發揮首診醫生負責制的優勢;外科手術是可切除肺結節、肺癌患者的唯一治愈手段,學習曲線相對較長,尤其是胸腔鏡手術;不適合手術切除的肺結節、肺癌患者在經皮或經支氣管鏡的診斷、分期、定位、腫瘤熱消融的學習曲線相對短一些;近年來,圍術期輔助和新輔助治療的研究異軍突起,胸外科醫生能夠在短時間內熟悉掌握。因此,胸外科醫生應該向多學科醫生的方向培養,他(她)既是胸外科醫生,也是介入科醫生,更是腫瘤科醫生,即肺結節、肺癌專科醫生。因此,在現實條件下,以胸外科醫生為主的多學科醫生模式是MDT的合理替代方案。原因如下:首先,學科和科室存在差異,MDT并不是指多科室協作;其次,綜合醫院和腫瘤專科醫院相比,科室設置不完善,因此很難像腫瘤專科醫院那樣組成MDT;再次,在患者偏高齡、合并癥多的綜合醫院,需要對患者盡快做出及時準確的診治,而文獻報道,MDT的工作效率并不高;最后,由于患者多,MDT工作模式中,患者參與度低。所以為了提高MDT模式的工作效率,提升患者參與度,達到醫患共同決策,任何一位來醫院就診的肺結節、肺部腫瘤患者既可以得到全程化規范管理,又可以獲得規范化、個體化、連續性診治方案,為醫療的供給側改革提供最佳的醫學模式。基于以上幾點,醫療供給側改革需要提出新的符合國情的醫療模式,為患者提供高效合格的醫療服務。
利益沖突:無。
作者貢獻:劉寶東負責論文構思、文獻檢索、論文撰寫;支修益負責論文修改。
醫學模式與文化背景緊密相關。中國傳統醫學是中國文化的縮影:整體關聯、動態平衡,簡言之就是“多元一體”;現代醫學是西方文化的符號:片面孤立靜止,簡單來說就是“二元對立”。現代醫學的剖析把人從一個整體解剖到系統、器官、組織、細胞、分子等;把一個疾病的診治分解到外科、麻醉科、內科、影像科、病理科、檢驗科等。因此,有識之士認識到,現代醫學的分科細化,臨床醫生對單一疾病的認識越完善,越不了解其它專業的進展。醫學模式必須從生物醫學模式回歸到生物-心理-社會模式。
20世紀60年代末期和70年代早期,美國Baylor Hospital開始定期舉辦腫瘤多學科討論會。1974—1975年,美國M.D.Anderson腫瘤中心開展多學科討論乳腺腫瘤。1995年,英國Calman-Hine最早提出多學科團隊(multidisciplinary team,MDT)概念。從此,MDT模式在90年代末被歐美國家廣泛認可。
自1996年起,英國國家醫療服務體系(National Health Service,NHS)發布一系列循證基礎指南,旨在建立腫瘤治療的國家標準,系列指南包括乳腺癌、結直腸癌、肺癌、婦科腫瘤、胃腸癌等,該系列指南的主題是:腫瘤治療應由醫生、護士、放療科醫生以及其他專家共同合作進行,以保證高質量的診斷、治療和護理。2000年,英國NHS將MDT寫入“國家癌癥計劃”中,要求所有癌癥患者在確診后都由MDT工作組評審治療方案。2007年,英國NHS頒布了關于腫瘤治療MDT模式的法律文件。在英國,1994—2004年以MDT模式進行腫瘤診治的患者比例由20%上升到80%以上,2010年,英國有1 500多個MDT工作組。2010年,英國全國癌癥行動小組(National Cancer Action Team,NCAT)提出“有效MDT”概念。在86個“有效MDT特征”中18個是相關且可行的,15個方面涉及4個領域:工作組(如出席、主持、團隊合作),會議設施(場地、設備),會議組織及后勤和患者的臨床決策(以患者為中心,明確建議);并對2 000余名參與MDT人員進行相關調查,其中90%認為有效MDT可以提高整體質量。1998年,法國將MDT寫入法律條文。澳大利亞也將MDT納入胸部惡性腫瘤的管理標準中。澳大利亞Nicole M Rankin 等作了一份關于MDT的調查,涉及MDT目的、組織、資源、討論、工作量、證據運用、質量保障、患者參與度等諸多方面。
1 基本概況
學科是指相對獨立的知識體系,如自然科學、農業科學、醫藥科學、工程與技術科學、人文社會科學;也指高校院校科研單位,是對教師教學、科研業務隸屬范圍的相對界定。而專業是指專門從事某種事業、專門的學問、專業院校所分學業門類、產業部門的各類業務部分、一種物質或某種作業的作用范圍。因此,學科是就知識體系而言,專業是就社會分工而言;一個專業可能要求多種學科的綜合,一個學科可在不同專業領域中應用。
MDT模式是指多學科工作組(2個及以上專科人員),以患者為中心,針對特定疾病進行的臨床討論,制定出規范化、個體化、連續性的最佳治療方案,繼而由相關學科單獨或多學科聯合執行的一種診治模式。MDT模式的核心目標是“以患者為中心”,患者是MDT模式的最大獲益者。同時,促進學科間融合、提高學科和臨床診治水平、強化知識技能教學、開展臨床科學研究、提升健康管理,最終推動醫學科學進步[1]。
MDT模式和傳統的會診存在明顯不同:(1) MDT模式是一種制度,定人、定期、定時、定址;(2) MDT模式是基于循證醫學、指南、共識,結合臨床經驗,綜合全面合理意見,提供恰當、及時的疾病診斷,基于診斷制定規范化與個體化治療方案,基于患者的支持性護理需要完善患者護理方案,最大程度地避免過度診治與診治不足,最大程度地延長患者的生存時間并提高生活質量;(3) MDT模式不是因為發現問題而請專家會診,是及早預判問題并干預,并定期評估診治效果,調整診治方案;(4) MDT作為一種教育模式,能拓寬醫生視野,豐富自身經驗。尤其是對于醫學生、住院醫生,在臨床患者MDT會議中,收集特殊、典型的影像學資料、病理學資料,探討最新診治手段及技術,加快成長;(5) MDT模式還包括門診MDT、遠程MDT等;(6) MDT模式作為一種科研模式,探索最新診治手段及技術。澳大利亞7家醫院的37個MDT參與(100%應答)的問卷調查中,包括常見腫瘤組(70%)和罕見腫瘤組(30%),MDT會議的目的包括治療(100%)、診斷決策(88%)或教育(70%);討論大多數基于群體共識(92%),遵守臨床實踐指南(57%)或其它循證醫學來源(33%)[2]。調查結果發現MDT模式的優勢主要在于:(1) 合作性;(2) 平等參與性;(3) 討論高質量性;(4) 多學科融合性;(5) 患者獲益性;(6) 教育性。
歐洲一組多中心數據表明,MDT會議的有效率為55%~100%,平均為86.3%,執行率74%;不執行的原因有:患者拒絕治療安排(經濟因素、個人意愿)、患者出現病情變化導致制定方案無法施行、醫生因素。還有研究[3]表明經MDT會議做出治療決策的患者中1%~16%沒有按照MDT討論意見執行,包括提供資料不充分,患者體力狀況差,不能耐受治療;患者意愿與治療建議不相符合。盡管MDT模式的目的是以患者為中心,然而95%的MDT會議沒有患者參加。因此,在沒有患者參加的MDT會議中,為了確保患者接受診治決策,必須保證所有參加MDT會議的人員充分了解患者的完整資料,而且還能夠代表他們的意見,MDT會議前必須與患者充分溝通,包括患者意愿、心理因素、經濟社會因素等,然而只有4%的MDT決策過程中涉及患者的整體信息,可能與患者過多、醫生事務繁雜、缺乏時間有關[4-5]。
早在1981年,四川大學華西醫院引進 MDT 模式并在國內率先建立了結直腸腫瘤MDT診治團隊。隨后,相關政府部門組織陸續制定了有關政策。2010年11月4日,衛生部公布了《結直腸癌診療規范(2010年版)》,其中多次提及MDT的理念,國內的MDT模式由此在一些三甲醫院逐漸形成,嘗試為疑難重癥患者提供綜合會診,消化道腫瘤、頭頸部腫瘤等領域均制定相應MDT專家共識,以此建立MDT模式,規范MDT治療。2015年5月,發布《MDT的組織和實施規范(第一版)》,規范MDT組織和行為;2016年3月,發布“全國結直腸癌多學科綜合治療先進技術示范推廣工程”,首次批準5家MDT工程作為示范中心;2018年1月,召開“2018年全國改善醫療服務工作會議”,創新推廣MDT模式;2019年1月,發布《關于印發進一步改善醫療服務行動計劃(2018—2020年)的通知》,固定MDT診治模式。
在肺癌相關領域,2020年,中國新發肺癌82萬,其中男54萬、女28萬;肺癌死亡71萬,其中男47萬、女24萬[6]。2020年,英國《柳葉刀雜志》發表了2000—2014年全球癌癥生存趨勢監測研究報告,即第三輪全球癌癥生存分析(CONCORD-3):肺癌的5年生存率中國為19.8%、日本32.9%、韓國25.1%;與1995—1999年比較,2000—2014年的肺癌生存率,包括日本在內的21個國家上升了5%~10%,韓國和中國上升超過了10%[7]。肺癌生存率的提升除與早期發現、早期診斷、早期治療相關以外,還與規范化多學科診治模式相關。肺癌是一種全身性疾病,但是由于腫瘤專業劃分過細、診治方法日新月異、高齡化趨勢和合并癥多見等因素,MDT模式則顯得尤為必要。有學者[8-10]證實MDT模式有利于快速診斷、準確分期、最佳個體化治療,因此也有利于延長肺癌患者的生存期,降低住院費用,縮短住院時間。
2 肺結節
近年來,隨著新一代CT分辨率的提升、輻射劑量的降低、肺癌篩查的普及和人們健康保健意識的增強,肺結節的檢出率越來越高。肺結節是指影像學表現為直徑≤3 cm的局灶性、類圓形、不透明的且周圍被含氣肺組織包繞的肺部陰影,不伴肺不張、肺門淋巴結腫大和胸腔積液,按密度可分為實性結節和亞實性結節(純磨玻璃結節和混合性磨玻璃結節,也稱部分實性結節)。由于肺結節存在一定的惡性比率,且早期肺癌切除術后5年生存率高于95%,因此,越來越受到關注,但是肺小結節(<10 mm)或者微小結節(<5 mm)的影像學缺乏特異性,由此導致肺結節的臨床處理存在過度診治和診治不足的問題。肺結節的診斷方法包括隨診、抗炎、全身正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)、分期檢查、經皮肺穿刺、支氣管鏡檢查等,治療方法則包括外科切除、立體定向放射治療、熱消融、靶向藥物、化療、免疫治療等,因此需要MDT模式提高肺結節的診治水平。
近年來,各大學術組織[影像為代表的Fleischner學會和日本CT學會,腫瘤臨床為代表的美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)、美國胸科醫師學會和英國胸科學會,外科為代表的美國胸外科學會(AATS)]出臺了肺結節相關指南,但是由于指南間存在差異,不同專業的醫生難以達成共識,尤其是歐美國家的指南并不適合亞洲甚至中國的患者,所以需要醫生患者反復權衡各種診治方案的利弊。MDT模式通過將影像科、呼吸科、胸外科、放療科、介入科、病理科等學科專家組成工作組,充分討論形成系統的診治建議,從而有效地提高肺結節的診治效果,有利于早期診斷和避免過度分期,實現早期治療的目的。
英國一項回顧性研究[11]分析2005年8月—2008年8月期間肺癌MDT會議討論并推薦手術切除孤立性肺結節患者共145例,根據手術切除前PET-CT結果及術后病理結果,發現其中77.8%診斷為肺癌。針對肺癌、孤立性肺結節的診斷一直是困擾各科醫生的難題,因體積、位置限制,難以通過支氣管鏡或經皮CT引導下的針刺活檢來進行組織診斷。依靠PET-CT檢查是目前主要的診斷手段,但炎癥、感染的存在一定程度上干擾了判斷,出現假陽性結果[8,12]。
3 肺癌
肺癌按照病理學類型又分為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC),前者約占85%~90%,Ⅰ~Ⅱ期首選手術,ⅢA期(T4N0,T3~4N1,T1~2N2)可分為“可切除”和“不可切除”。總體來看:N0、N1和N2的腫瘤有手術的可能性,縱隔廣泛受侵,N2(>3 cm)或N3不可切除。ⅢC期和絕大部分ⅢB期歸類為不可切除,治療以根治性同步放化療為主。ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC分為不可切除和可切除。對于不可切除者,治療以根治性同步放化療為主;對于可切除者,治療模式為以外科為主的綜合治療。肺癌的MDT成員一般由影像科、病理科、胸外科、腫瘤內科、放療科和介入科等專業人員構成,肺癌MDT模式可在快速診斷、準確分期、提供以患者為中心的治療方案方面使肺癌患者得到最佳的個體化診治。
一項納入1 197例肺癌患者的研究[13]中,MDT組295例(24.6%),非 MDT組902例(75.4%)。與非MDT組比較,MDT組東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分比例高,0分和1分比例高,腫瘤分期早期多、Ⅳ期少,5年生存率改善[HR=0.7,95%CI(0.58,0.85),P<0.001]。還有研究發現肺癌MDT會議討論后改變了58%[95%CI(45,71),P<0.005]患者的診治過程:59%進行額外的檢查,19%改變治療方式,9%改變治療目的,6%改變組織學分期,6%改變腫瘤分期。72%的患者執行了MDT建議(有研究發現4%~16%的MDT最終方案未能應用于臨床)。不執行的原因包括患者狀況惡化、臨床醫生的偏好、MDT或患者決定后獲得的新信息的影響[14]。拒絕指南推薦治療方案常見理由:ECOG功能狀態下降(24%)、腫瘤體積大排除根治性放療(17%)、合并癥(15%)、患者喜好(13%)[15]。
肺癌術后5年生存率ⅠA期50%~73%,ⅠB期43%~58%,ⅡA期36%~46%,ⅡB期25%~36%,ⅢA期19%~24%,ⅢB期7%~9%。盡管肺癌患者接受了完全性切除手術,但所有的術后患者都存在復發轉移的風險,復發危險度隨分期增加而增加;遠處轉移是肺癌術后復發的最常見模式。肺癌術后復發存在高峰期:第一峰為術后7~9個月(男、女),第二峰為術后18~20個月(男)、24~26個月(女)。輔助或新輔助治療可以提高治愈率,降低復發轉移率。
3.1 化療
ⅠA期肺癌術后一般不需要做輔助化療,只需定期復查即可;而ⅠB~ⅢA期肺癌術后需行輔助化療。1995年發表的一篇Meta分析[16]涉及52項研究、9 387例(7 151例死亡)患者,結果顯示含鉑輔助化療方案較單純手術可以使患者的死亡風險降低13%,5年絕對生存獲益5%。2008年,Pignon等[17]對肺順鉑輔助的5項隨機對照臨床試驗進行了Meta分析,共4 584例患者,中位隨訪5.2年,死亡HR為0.89[95%CI (0.82,0.96),P=0.005],相當于輔助化療患者5年生存獲益提高了5.4%,5年無病生存期提高了5.8%。這種獲益與分期有關:ⅠA期HR為1.4[95%CI(0.95,2.06)],ⅠB期為0.93[95%CI(0.78,1.10)],Ⅱ期為0.83[95%CI(0.73,0.95)],Ⅲ期為0.83[95%CI(0.72,0.94)],該Meta分析進一步明確了4周期含鉑方案在提高Ⅱ~ⅢA期NSCLC完全切除術后5年生存率中的作用。
1994年報道的兩項前瞻性隨機研究,是可手術的ⅢA期NSCLC新輔助化療的經典之作。近年來又開展了Ⅲ期臨床研究。在對15項研究共2 385例Ⅰ~Ⅲ期NSCLC患者的Meta分析[18]中,與單純手術組(n=1 207)相比,術前化療組(n=1 178)死亡風險降低13%(HR=0.87,P=0.007),5年生存率絕對獲益5%(40%~45%)。
CSLC0501研究比較了輔助化療和新輔助化療:輔助化療組(n=101)為術后給予3周期多西他賽聯合卡鉑,手術完成率91.1%,化療完成率70.3%;新輔助化療組(n=97)為3周期多西他賽聯合卡鉑后進行手術,化療完成率91.8%,手術完成率82.5%;新輔助化療和輔助化療3年無進展生存率分別為43.0%和56.0%,中位無進展生存期(progression-free survival,PFS)分別為2.3年和5.2年,二者差異無統計學意義。而利用美國國家癌癥數據庫(The National Cancer Data Base,NCDB)的研究證實:新輔助治療優于單純手術,但差于輔助治療[19]。
3.2 分子靶向藥物治療
ADJUVANT研究、EVEN研究、ADAURA研究和EVIDENCE研究證實,對術后N1和/或N2陽性的非鱗狀細胞癌患者進行表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變檢測,EGFR突變陽性者,術后輔助表皮生長因子-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)靶向治療可以獲益。但是IMPACT研究卻得出陰性結果。EMERGING-CTONG1103研究證實新輔助治療對EGFR突變陽性者可以獲益,但是需要Ⅲ期臨床研究加以證實。
3.3 免疫治療
CheckMate816研究和IMpower010研究分別可以證明新輔助免疫治療和輔助免疫治療可以使部分(ⅠB~ⅢA期)NSCLC患者獲益。
3.4 總結
輔助靶向EGFR治療可作為EGFR突變型肺癌術后淋巴結轉移患者的一種選擇;無病生存期可作為圍術期輔助靶向治療的終點指標;輔助靶向治療的目標人群應為淋巴結轉移的高復發危險人群;輔助治療持續時間目前推薦2年,最佳持續時間仍需探索;輔助免疫治療還不足以推薦為臨床使用[20-21]。
3.4.1 針對EGFR突變陽性的患者治療方案
ⅠA期定期隨訪,不推薦進行輔助化療;ⅠB期可考慮應用奧希替尼輔助治療;ⅡA、ⅡB期推薦 EGFR-TKI(奧希替尼、吉非替尼或埃克替尼)輔助治療;ⅢA、ⅢB期推薦 EGFR-TKI(奧希替尼、吉非替尼、埃克替尼或厄洛替尼)輔助治療,且優先推薦奧希替尼輔助治療。
新輔助靶向藥物具有高效低毒、免疫檢查點阻斷劑可能療效持久的特點,適合于可手術NSCLC的新輔助治療;新輔助靶向或免疫治療的Ⅱ期臨床試驗顯示了極具前景的療效;目前CT對新輔助治療的評價似乎不能完全反映病理學療效;PET-CT的SUV 值比相同病灶的CT大小改變似乎更能預測新輔助治療的預后;主要病理學反應和病理完全緩解似乎能預測新輔助治療的長期生存,但缺乏標準化和前瞻性數據;應進行更多更詳細的免疫檢查點阻斷劑和癌基因靶向藥物新輔助治療的研究。
3.4.2 針對EGFR突變陰性的患者治療方案
ⅠA期定期隨訪,不推薦進行輔助化療;ⅠB期不推薦輔助化療,對于其中存在高危因素的患者,推薦進行多學科綜合評估,結合評估意見以及患者意愿,可考慮術后輔助化療。高危因素包括:低分化腫瘤(包括微乳頭型腺癌、神經內分泌腫瘤等,但不包括分化良好的神經內分泌腫瘤)、臟層胸膜侵犯、脈管侵犯、氣腔內播散等(刪除了腫瘤直徑>4 cm);Ⅱ~ⅢB期推薦進行輔助化療。
4 存在問題
在一項評估肺癌MDT會議組織質量的研究[22]中:79%患者在21 d內完成診斷;51%的患者在35 d內開始治療,57%的患者在MDT期間進行了討論。從專業素養看:依據指南行PET-CT或經頸縱隔鏡檢查的比例分別為88%和84%。縱隔鏡檢查中只有50%得到充足的病理,Ⅲ期患者3%治療前存在腦轉移。說明目前的MDT模式存在討論落實時間過長的問題。
一項納入16項研究的Meta分析[23]中,只有2項研究初步報告了生存率的提高:因果關系微弱;6項研究報告了接受手術切除、化療或放療等治療的患者比例增加。說明MDT模式的效果在于改變患者管理而不是影響生存,可能與MDT模式參與度太低有關。
除此以外,國內外均面臨著在決策依據方面缺乏高質量指南、高質量證據和決策平臺支持系統(高級臨床決策支持系統)的窘境;國內MDT理念未普及、組織激勵不充分、MDT工作組未達到專業化、醫療資源匱乏、醫生工作負荷大、時間少、沒有固定場所、缺乏資金支持、科室間利益沖突、患者多、執行率低。即便有MDT模式,部分也僅為宣傳噱頭,走不出會診模式。在綜合醫院還存在著科室設置不完善、患者高齡化、合并癥多、危重癥多的問題。
5 改進措施
既往研究[4]表明,MDT會議討論后有27%~52%患者沒有給出治療決策,主要原因是在MDT會議討論過程中,不同專業的專家提出不同的診治意見,導致不能達成一致的治療決策。MDT工作組如果由于領導力和決策力缺乏,就會導致分歧無法有效處理,因此MDT工作組領導的作用至關重要,允許其他專業專家提出不同意見,最終達成以患者為中心的診治方案。
胸外科醫生作為肺結節、肺癌患者的主要首診醫生,應該發揮首診醫生負責制的優勢;外科手術是可切除肺結節、肺癌患者的唯一治愈手段,學習曲線相對較長,尤其是胸腔鏡手術;不適合手術切除的肺結節、肺癌患者在經皮或經支氣管鏡的診斷、分期、定位、腫瘤熱消融的學習曲線相對短一些;近年來,圍術期輔助和新輔助治療的研究異軍突起,胸外科醫生能夠在短時間內熟悉掌握。因此,胸外科醫生應該向多學科醫生的方向培養,他(她)既是胸外科醫生,也是介入科醫生,更是腫瘤科醫生,即肺結節、肺癌專科醫生。因此,在現實條件下,以胸外科醫生為主的多學科醫生模式是MDT的合理替代方案。原因如下:首先,學科和科室存在差異,MDT并不是指多科室協作;其次,綜合醫院和腫瘤專科醫院相比,科室設置不完善,因此很難像腫瘤專科醫院那樣組成MDT;再次,在患者偏高齡、合并癥多的綜合醫院,需要對患者盡快做出及時準確的診治,而文獻報道,MDT的工作效率并不高;最后,由于患者多,MDT工作模式中,患者參與度低。所以為了提高MDT模式的工作效率,提升患者參與度,達到醫患共同決策,任何一位來醫院就診的肺結節、肺部腫瘤患者既可以得到全程化規范管理,又可以獲得規范化、個體化、連續性診治方案,為醫療的供給側改革提供最佳的醫學模式。基于以上幾點,醫療供給側改革需要提出新的符合國情的醫療模式,為患者提供高效合格的醫療服務。
利益沖突:無。
作者貢獻:劉寶東負責論文構思、文獻檢索、論文撰寫;支修益負責論文修改。