引用本文： 張曉赟, 朱心睿, 彭偉, 劉暢, 李川, 李秋, 陳衛霞, 李志平, 盧強, 盧武勝, 嚴律南, 楊家印, 文天夫. 經肝動脈化療栓塞+侖伐替尼+PD-1單抗在中晚期不可切除肝癌轉化切除中的安全性和有效性的前瞻性隊列研究：初步報告. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(1): 39-45. doi: 10.7507/1007-9424.202111006 復制
肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國第4位發病、第3位致死的常見惡性腫瘤[1]。全球每年新增病例超過70萬，其中55%集中在我國[2]。因此，HCC嚴重影響國民的生命健康。手術切除是肝癌重要的根治性治療措施。然而70%～80%的肝癌起病隱匿，初診時已屬于中晚期，即巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期B期和C期，以經動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）為主的局部治療和系統治療是中晚期HCC的主要治療方式[3]。
西方和亞洲國家對于BCLC B期和C期HCC的治療存在爭議。BCLC B期和C期的HCC因腫瘤生物學行為差、預后差，被認為是“不可切除的”。不可切除的原因有兩個方面：一是外科學不可切除，包括患者全身情況不能耐受手術、肝功能差、剩余肝體積不足等；二是腫瘤學不可切除，即技術可切除，但切除以后不能獲得比非手術治療更好的療效[4]。西方和亞洲國家對于前者的治療幾乎沒有爭議，而對后者的治療卻存在較大差異，對于此類HCC患者，BCLC分期標準及歐洲肝病研究學會（European Association for the Study of Liver，EASL）指南推薦TACE及系統治療[3, 5]；中國《原發性肝癌診療規范（2019年版）》認為若存在技術可切除，可考慮手術切除后行輔助治療[6]；美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南認為這類患者行肝切除存在爭議，難以達到根治性目的，推薦局部治療、系統治療及對癥支持治療[7]。
轉化治療可能使技術可切除的BCLC B期和C期HCC患者獲益。轉化治療旨在實現腫瘤降期，并為最初不可切除或臨界可切除的惡性腫瘤患者提供接受治愈性切除的機會，這種治療方法已在許多實體瘤中實施，如結直腸癌、胃癌、食管-胃交界部癌、胰腺癌等。近年來，系統治療，如酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）[8]和免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）[9-10]在HCC的治療中顯現出良好的效果。與單藥治療相比，聯合治療在腫瘤反應率、生存結局、轉化切除等方面顯示出更好的趨勢。然而，目前的聯合治療多為二聯治療，如TKIs與ICIs聯合、兩種ICIs聯合、TKIs與TACE聯合、ICIs與TACE聯合等[11-13]。三聯療法（TKIs + TACE + ICIs）治療BCLC B期和C期HCC的臨床經驗缺乏，其在轉化切除中的安全性和長期療效仍不清楚[14]。因此，本研究開展了一項前瞻性隊列研究來探討TKIs聯合TACE及ICIs在中晚期HCC轉化切除中的安全性和有效性，為中晚期HCC的治療提供新的治療策略。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究主要報道（注冊編號：NCT04997850，
本研究主要的研究終點為轉化切除率和2年總體生存率，次要研究終點為不良事件、總生存時間、無進展生存時間、客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。使用國家癌癥研究所不良事件通用術語標準4.0 版評估不良事件[15]。客觀緩解包括完全緩解（CR）+部分緩解（PR），疾病控制包括PR+CR+疾病穩定（SD）。
1.2 治療策略
本研究前瞻性納入2020年10月至2021年6月期間四川大學華西醫院肝臟外科收治的符合納入標準的患者。試驗組 ［TACE+侖伐替尼+程序性死亡受體-1（PD-1）單抗治療］患者，入組后3 d內開始口服侖伐替尼（體質量≥60 kg患者起始劑量為12 mg，1次/d；體質量<60 kg患者起始劑量為8 mg，1次/d）。侖伐替尼用藥1～2周后，接受第1次TACE治療（TACE治療前停藥3 d），TACE治療后3 d繼續口服侖伐替尼。TACE治療嚴格依從《中國肝細胞癌經動脈化療栓塞治療（TACE）臨床實踐指南》[16]。TACE治療后1～2周內給予PD-1單抗（如信迪利單抗，200 mg，靜脈輸注，每3周1次，為1個周期；卡瑞利珠單抗，200 mg，每3周1次，為1個周期）。PD-1單抗治療不超過6個周期。每2個PD-1單抗治療周期后（每8～10周）進行評估是否達到可切除標準，未達到則進行下一個治療周期，如此重復。6個周期PD-1單抗治療后療效采取mRECIST評估為疾病進展（PD）的患者，終止試驗，按患者意愿行手術切除或行后續治療。后續治療依據個體化、多學科討論以及患者意愿原則進行治療。
1.3 手術切除的標準及時機的選擇
可切除性的標準為同時滿足：① 剩余肝體積須占標準肝體積在肝硬化患者為40%以上、無肝硬化患者為30%以上；② Child-Pugh A 級；③ 吲哚菁綠 15 min 滯留率<20%；④ 根據mRECIST標準腫瘤療效評估為CR或PR，療效評估為SD的患者且維持SD在8周以上視為腫瘤生物學行為可控，門靜脈癌栓患者按照程氏分型任何降期或任何明顯的門靜脈血流恢復均視為PR。
手術切除時機：若評判為可切除性時則應在 4 周內實施手術切除，并且應爭取達 R0 切除。
1.4 統計學方法
數據分析采用SPSS 26統計軟件，計量資料以“平均數（
）及范圍”或“中位數（M）和上下四分位數（P25，P75）”表示，計數資料以“例（%）”表示。采用Kaplan-Meier法繪制總生存和無進展生存曲線。
2 結果
2.1 患者的基線特征
2020年10月至2021年6月期間共納入38例患者。所有患者均接受了侖伐替尼+TACE+PD-1單抗聯合治療。本組有29例（76.3%）患者合并有門靜脈癌栓，8例患者合并門靜脈主干癌栓。其他基本情況見表1。
表1
38例患者的臨床特征
2.2 療效評估及轉化結局
末次隨訪時根據mRECIST標準進行療效評估。ORR為84.2%（32/38），DCR為94.7%（36/38）；其中CR患者6例，PR患者26例，SD患者4例，PD患者2例。根據RECIST1.1標準進行療效評估， ORR為31.6%（12/38），DCR為94.7%（36/38）；其中CR患者0例，PR患者12例，SD患者24例，PD患者2例。38例患者中以影像為基礎的轉化成功率為55.3%（21/38），其中20例（52.6%）患者后續接受R0手術切除，1例已轉化成功患者現排隊等待手術。術后無Clavien-Dindo Ⅲ級以上并發癥，常見術后并發癥如疼痛、轉氨酶升高等均在對癥處理后得到有效控制。術后病理報告6例完全病理緩解（CPR），1例明顯病理緩解（MPR），13例部分緩解（pPR）。
圖1展示了2例進行轉化切除患者的臨床資料。其中1例45歲的男性患者，診斷為HCC伴門靜脈右支主干癌栓（Vp2），行侖伐替尼（12 mg）、TACE（1次）和PD-1單抗（4個周期）轉化治療，93 d后腫瘤直徑依據mRECIST標準從10.6 cm降至0 cm，門靜脈癌栓完全碘油沉積，AFP從3 491 μg/L降至6.1 μg/L，DCP從5 489 mAU/mL降至36 mAU/mL（圖1a–1h）。另外1例34歲的男性患者，診斷為HCC伴門靜脈右支及主干癌栓（Vp4），見圖1i–1p，經侖伐替尼（12 mg）、TACE（1次）和PD-1單抗（5個周期）轉化治療，118 d后腫瘤直徑依據mRECIST標準從11.2 cm降至0 cm，AFP從292 μg/L降至2.5 μg/L，DCP從1 929 mAU/mL降至23 mAU/mL，門靜脈癌栓退縮。該2例患者均接受手術切除，病理均為CPR，隨訪至2021年10月20日暫未復發。
圖1
示2例中晚期HCC轉化治療成功患者的術前影像學資料、轉化治療期間的AFP和DCP變化情況以及手術后病理標本
a–h：1例45歲的男性中晚期HCC患者的相關資料；a和b：經上腹部增強CT檢查診斷為HCC伴門靜脈右支主干癌栓（紅箭）；c：轉化治療后的AFP變化過程；d：轉化治療后的DCP變化過程；e和f：轉化治療后腫瘤內及門靜脈癌栓碘油沉積，腫瘤縮小伴門靜脈血流再通（紅箭）；g：手術后2個月復查CT無復發；h：手術后病理標本。i–p：1例34歲男性中晚期HCC患者的相關資料；i和j：經上腹部增強CT檢查診斷為HCC伴門靜脈右支及主干癌栓（紅箭）；k：轉化治療后的AFP變化過程；l：轉化治療后的DCP變化過程；m：轉化治療后腫瘤內碘油沉積，腫瘤縮小（紅箭）；n：門靜脈癌栓退縮（紅箭），血流再通；o：手術后1個月復查CT無復發；p：手術后病理標本
2.3 不良事件
末次評估時間截至2021年10月20日。所有患者均經歷至少4個周期的PD-1單抗治療（5～17個周期）。所有患者均出現了不同程度的不良反應（表2），最常見的不良反應為腹痛（27例），其次為谷丙轉氨酶升高（25例）、谷草轉氨酶升高（25例），第三為高血壓（22例）。出現3級不良反應的患者22例，無4級及以上不良反應。因不良反應導致藥物減量3例，均因血小板降低導致。無患者因不良反應停止治療。高血壓為常見的不良反應，出現時行規范的降壓治療對癥處理。血小板低于75×109/L時使用馬來酸阿伐曲泊帕片升血小板，所有患者均在用藥后血小板恢復至 75×109/L以上。手足綜合征、皮疹等不良反應使用尿素軟膏等護膚保養。谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶升高，若系1～2級則密切觀察，定期復查，無需特殊處理，出現3級時使用多烯磷脂酰膽堿注射液或異甘草酸美注射液對癥治療。其余1～2 級不良反應均無需特殊處理，出現3級時對癥處理。本組患者的所有不良反應均在可控制范圍。
表2
本組患者行侖伐替尼+TACE+PD-1單抗治療后的不良反應類型及分級 ［例（%）］
2.4 隨訪結果
本組患者獲訪38例，隨訪時間16～52周，中位隨訪時間為33.5周。隨訪期間僅2例患者腫瘤進展，其中1例患者因腫瘤進展死亡，無術后復發患者（圖2）。
圖2
示38例行三聯轉化治療患者的總生存（a）和無進展生存（b）曲線
3 討論
HCC的轉化治療經歷了50余年的發展。1970年Hermann等[17]報道巨大肝母細胞瘤經化學治療和放射治療，瘤體縮小后再切除；20世紀末至21世紀初，國內外多位學者[18-22]報道了經TACE、核素內放射治療（131I）、外放射治療以及化療后腫瘤縮小、降期，繼而獲得切除的病例。經過轉化切除的HCC患者，其術后5年生存率可達50%～60%，與早期HCC切除后的生存率相當[19-20, 22]。但因可選擇的轉化治療方式有限，轉化治療的成功率較低（1.8%~34.6%）[22]，僅能使小部分中晚期HCC患者獲益。近年來，系統治療的快速發展為HCC患者帶來了希望。新的TKIs（如侖伐替尼）及ICIs（如信迪利單抗、卡瑞利珠單抗）在中晚期HCC的治療中顯現出更好的腫瘤反應率（18.3%～24.1%）[8-10]，聯合治療的效果更佳（27.3%）[11]，這都使提高中晚期HCC轉化治療的成功率成為可能。
Zhu等[23]報道了63例不可切除的肝癌患者接受TKIs聯合PD-1單抗治療，10例（15.9%）患者在轉化治療3.2個月（2.4～8.3個月）后接受手術切除；其中1例患者在肝切除術后2.4個月死于免疫相關不良反應，其他9例患者中位隨訪11.2個月（7.8～15.9個月）期間僅1例腫瘤復發。在另外一項研究中，張雯雯等[24]聯合PD-1單抗及侖伐替尼用于合并大血管侵犯的晚期肝癌患者，最終納入的33例患者中10例（30.3%）患者接受了手術切除，無Clavien-Dindo Ⅲ級以上并發癥發生或術后死亡。和上述的2項兩聯方案用于中晚期肝癌轉化治療的研究相比，本研究中侖伐替尼聯合TACE及PD-1單抗這一治療方案的轉化切除率（52.6%）更高，且剩余未接受手術切除的患者仍在持續治療中，這一數值有望進一步提高。另外，同上述的2項研究一致，侖伐替尼聯合TACE及PD-1單抗用于轉化治療也是安全的。在治療過程中，未出現4級及以上的不良事件，未出現停藥事件，僅少部分（7.9%）患者出現藥物減量。因此，侖伐替尼聯合TACE及PD-1單抗的不良反應是可耐受的，且可能進一步提高轉化治療的成功率。
TACE是中晚期HCC局部治療的重要手段。TACE作為中期HCC（BCLC B期）的非手術切除的、首選的治療方案沒有爭議，但東西方國家對晚期HCC（BCLC C期）行TACE治療存在一定差異。BCLC分期小組推薦系統治療作為BCLC C期肝癌的標準治療[3]；而中國肝癌的分期方案（CNLC）分組則建議TACE、系統治療等均可用于BCLC C期HCC（若系門靜脈主干癌栓患者，門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但門靜脈代償性側支血管豐富或通過門靜脈支架植入可以復通門靜脈血流的HCC患者仍可行TACE治療）[6]。TACE用于BCLC C期HCC（特別是門靜脈主干癌栓）的主要風險在于缺血性肝損傷導致的肝功能衰竭。然而Kim等[25]、Luo等[26]、Zhu等[27]的研究證實，HCC合并門靜脈癌栓的患者行TACE治療是安全有效的。甚至HCC合并門靜脈主干癌栓的患者，若存在門靜脈代償性側支血管且肝功能良好，行介入治療可以延長患者的生存時間，并不增加介入導致死亡的風險[28-29]。本研究中76.3%（29例）的患者合并有門靜脈癌栓，8例患者合并門靜脈主干癌栓，在接受侖伐替尼聯合TACE及PD-1單抗的轉化過程中，并未出現肝功能衰竭、消化道出血、肺栓塞、急性腎功能衰竭、嚴重感染、膽管梗塞等嚴重的并發癥。本研究結果再次證明了TACE用于伴門靜脈癌栓HCC的安全性。另外，如圖1所展示，2例患者均為結節型HCC合并門靜脈癌栓，經轉化治療后，可見明顯的碘油沉積，癌栓明顯回縮至次級分支，達到了降期的目的，這一結果也和之前的文獻保持一致，即結節型HCC合并門靜脈癌栓者行TACE可獲得較好的治療效果[28-29]。
本項研究將為中晚期HCC提供一種新的治療策略。東西方國家的指南對于技術可切除中晚期HCC治療的差異一直困擾著臨床醫生，轉化治療有望縮小這一差距并使這些患者獲益。對于轉化治療效果不佳的患者，亦不應該考慮手術切除，避免因手術給患者造成的身體創傷；而轉化治療效果較好的患者，將獲得根治性手術切除的機會且有望達到接近早期HCC的長期生存。因此，本研究推薦中晚期HCC的治療，特別是技術可切除的中晚期HCC應優先考慮轉化治療（圖3），在避免激進手術切除的同時也能讓患者真正獲益。
圖3
示中晚期HCC治療策略推薦的流程圖
*：技術可切除，指良好的肝功能儲備（Child-Pugh A級）、足夠的剩余肝體積；#：轉化治療的方式可多種多樣，常用的如單一治療、二聯療法、三聯療法等，但推薦聯合的治療方案應提高轉化治療的成功率，如靶向治療+免疫治療、局部治療+靶向治療、局部治療+免疫治療、局部治療+靶向治療+免疫治療等；△：轉化成功指根據mRECIST標準，腫瘤降期、PR、CR或SD持續6～8周，或門靜脈癌栓任何降期或任何明顯的門靜脈血流恢復
總之，TACE聯合侖伐替尼及PD-1單抗用于中晚期HCC的治療是安全的，此三聯療法可提高中晚期HCC轉化切除的成功率，這將為中晚期HCC提供一種新的治療策略。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張曉赟參與設計本研究、收集分析數據并撰寫文章；朱心睿收集、分析數據并撰寫文章；彭偉、李川、劉暢、李秋、陳衛霞、李志平、盧強、盧武勝、嚴律南、楊家印參與設計本研究、提供臨床病理數據及實施手術；文天夫參與設計本研究并對文章進行審閱。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會審批 ［批文編號：2020年審（836）號］。
肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國第4位發病、第3位致死的常見惡性腫瘤[1]。全球每年新增病例超過70萬，其中55%集中在我國[2]。因此，HCC嚴重影響國民的生命健康。手術切除是肝癌重要的根治性治療措施。然而70%～80%的肝癌起病隱匿，初診時已屬于中晚期，即巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期B期和C期，以經動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）為主的局部治療和系統治療是中晚期HCC的主要治療方式[3]。
西方和亞洲國家對于BCLC B期和C期HCC的治療存在爭議。BCLC B期和C期的HCC因腫瘤生物學行為差、預后差，被認為是“不可切除的”。不可切除的原因有兩個方面：一是外科學不可切除，包括患者全身情況不能耐受手術、肝功能差、剩余肝體積不足等；二是腫瘤學不可切除，即技術可切除，但切除以后不能獲得比非手術治療更好的療效[4]。西方和亞洲國家對于前者的治療幾乎沒有爭議，而對后者的治療卻存在較大差異，對于此類HCC患者，BCLC分期標準及歐洲肝病研究學會（European Association for the Study of Liver，EASL）指南推薦TACE及系統治療[3, 5]；中國《原發性肝癌診療規范（2019年版）》認為若存在技術可切除，可考慮手術切除后行輔助治療[6]；美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南認為這類患者行肝切除存在爭議，難以達到根治性目的，推薦局部治療、系統治療及對癥支持治療[7]。
轉化治療可能使技術可切除的BCLC B期和C期HCC患者獲益。轉化治療旨在實現腫瘤降期，并為最初不可切除或臨界可切除的惡性腫瘤患者提供接受治愈性切除的機會，這種治療方法已在許多實體瘤中實施，如結直腸癌、胃癌、食管-胃交界部癌、胰腺癌等。近年來，系統治療，如酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）[8]和免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）[9-10]在HCC的治療中顯現出良好的效果。與單藥治療相比，聯合治療在腫瘤反應率、生存結局、轉化切除等方面顯示出更好的趨勢。然而，目前的聯合治療多為二聯治療，如TKIs與ICIs聯合、兩種ICIs聯合、TKIs與TACE聯合、ICIs與TACE聯合等[11-13]。三聯療法（TKIs + TACE + ICIs）治療BCLC B期和C期HCC的臨床經驗缺乏，其在轉化切除中的安全性和長期療效仍不清楚[14]。因此，本研究開展了一項前瞻性隊列研究來探討TKIs聯合TACE及ICIs在中晚期HCC轉化切除中的安全性和有效性，為中晚期HCC的治療提供新的治療策略。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究主要報道（注冊編號：NCT04997850，
本研究主要的研究終點為轉化切除率和2年總體生存率，次要研究終點為不良事件、總生存時間、無進展生存時間、客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。使用國家癌癥研究所不良事件通用術語標準4.0 版評估不良事件[15]。客觀緩解包括完全緩解（CR）+部分緩解（PR），疾病控制包括PR+CR+疾病穩定（SD）。
1.2 治療策略
本研究前瞻性納入2020年10月至2021年6月期間四川大學華西醫院肝臟外科收治的符合納入標準的患者。試驗組 ［TACE+侖伐替尼+程序性死亡受體-1（PD-1）單抗治療］患者，入組后3 d內開始口服侖伐替尼（體質量≥60 kg患者起始劑量為12 mg，1次/d；體質量<60 kg患者起始劑量為8 mg，1次/d）。侖伐替尼用藥1～2周后，接受第1次TACE治療（TACE治療前停藥3 d），TACE治療后3 d繼續口服侖伐替尼。TACE治療嚴格依從《中國肝細胞癌經動脈化療栓塞治療（TACE）臨床實踐指南》[16]。TACE治療后1～2周內給予PD-1單抗（如信迪利單抗，200 mg，靜脈輸注，每3周1次，為1個周期；卡瑞利珠單抗，200 mg，每3周1次，為1個周期）。PD-1單抗治療不超過6個周期。每2個PD-1單抗治療周期后（每8～10周）進行評估是否達到可切除標準，未達到則進行下一個治療周期，如此重復。6個周期PD-1單抗治療后療效采取mRECIST評估為疾病進展（PD）的患者，終止試驗，按患者意愿行手術切除或行后續治療。后續治療依據個體化、多學科討論以及患者意愿原則進行治療。
1.3 手術切除的標準及時機的選擇
可切除性的標準為同時滿足：① 剩余肝體積須占標準肝體積在肝硬化患者為40%以上、無肝硬化患者為30%以上；② Child-Pugh A 級；③ 吲哚菁綠 15 min 滯留率<20%；④ 根據mRECIST標準腫瘤療效評估為CR或PR，療效評估為SD的患者且維持SD在8周以上視為腫瘤生物學行為可控，門靜脈癌栓患者按照程氏分型任何降期或任何明顯的門靜脈血流恢復均視為PR。
手術切除時機：若評判為可切除性時則應在 4 周內實施手術切除，并且應爭取達 R0 切除。
1.4 統計學方法
數據分析采用SPSS 26統計軟件，計量資料以“平均數（）及范圍”或“中位數（M）和上下四分位數（P25，P75）”表示，計數資料以“例（%）”表示。采用Kaplan-Meier法繪制總生存和無進展生存曲線。
2 結果
2.1 患者的基線特征
2020年10月至2021年6月期間共納入38例患者。所有患者均接受了侖伐替尼+TACE+PD-1單抗聯合治療。本組有29例（76.3%）患者合并有門靜脈癌栓，8例患者合并門靜脈主干癌栓。其他基本情況見表1。
表1
38例患者的臨床特征
2.2 療效評估及轉化結局
末次隨訪時根據mRECIST標準進行療效評估。ORR為84.2%（32/38），DCR為94.7%（36/38）；其中CR患者6例，PR患者26例，SD患者4例，PD患者2例。根據RECIST1.1標準進行療效評估， ORR為31.6%（12/38），DCR為94.7%（36/38）；其中CR患者0例，PR患者12例，SD患者24例，PD患者2例。38例患者中以影像為基礎的轉化成功率為55.3%（21/38），其中20例（52.6%）患者后續接受R0手術切除，1例已轉化成功患者現排隊等待手術。術后無Clavien-Dindo Ⅲ級以上并發癥，常見術后并發癥如疼痛、轉氨酶升高等均在對癥處理后得到有效控制。術后病理報告6例完全病理緩解（CPR），1例明顯病理緩解（MPR），13例部分緩解（pPR）。
圖1展示了2例進行轉化切除患者的臨床資料。其中1例45歲的男性患者，診斷為HCC伴門靜脈右支主干癌栓（Vp2），行侖伐替尼（12 mg）、TACE（1次）和PD-1單抗（4個周期）轉化治療，93 d后腫瘤直徑依據mRECIST標準從10.6 cm降至0 cm，門靜脈癌栓完全碘油沉積，AFP從3 491 μg/L降至6.1 μg/L，DCP從5 489 mAU/mL降至36 mAU/mL（圖1a–1h）。另外1例34歲的男性患者，診斷為HCC伴門靜脈右支及主干癌栓（Vp4），見圖1i–1p，經侖伐替尼（12 mg）、TACE（1次）和PD-1單抗（5個周期）轉化治療，118 d后腫瘤直徑依據mRECIST標準從11.2 cm降至0 cm，AFP從292 μg/L降至2.5 μg/L，DCP從1 929 mAU/mL降至23 mAU/mL，門靜脈癌栓退縮。該2例患者均接受手術切除，病理均為CPR，隨訪至2021年10月20日暫未復發。
圖1
示2例中晚期HCC轉化治療成功患者的術前影像學資料、轉化治療期間的AFP和DCP變化情況以及手術后病理標本
a–h：1例45歲的男性中晚期HCC患者的相關資料；a和b：經上腹部增強CT檢查診斷為HCC伴門靜脈右支主干癌栓（紅箭）；c：轉化治療后的AFP變化過程；d：轉化治療后的DCP變化過程；e和f：轉化治療后腫瘤內及門靜脈癌栓碘油沉積，腫瘤縮小伴門靜脈血流再通（紅箭）；g：手術后2個月復查CT無復發；h：手術后病理標本。i–p：1例34歲男性中晚期HCC患者的相關資料；i和j：經上腹部增強CT檢查診斷為HCC伴門靜脈右支及主干癌栓（紅箭）；k：轉化治療后的AFP變化過程；l：轉化治療后的DCP變化過程；m：轉化治療后腫瘤內碘油沉積，腫瘤縮小（紅箭）；n：門靜脈癌栓退縮（紅箭），血流再通；o：手術后1個月復查CT無復發；p：手術后病理標本
2.3 不良事件
末次評估時間截至2021年10月20日。所有患者均經歷至少4個周期的PD-1單抗治療（5～17個周期）。所有患者均出現了不同程度的不良反應（表2），最常見的不良反應為腹痛（27例），其次為谷丙轉氨酶升高（25例）、谷草轉氨酶升高（25例），第三為高血壓（22例）。出現3級不良反應的患者22例，無4級及以上不良反應。因不良反應導致藥物減量3例，均因血小板降低導致。無患者因不良反應停止治療。高血壓為常見的不良反應，出現時行規范的降壓治療對癥處理。血小板低于75×109/L時使用馬來酸阿伐曲泊帕片升血小板，所有患者均在用藥后血小板恢復至 75×109/L以上。手足綜合征、皮疹等不良反應使用尿素軟膏等護膚保養。谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶升高，若系1～2級則密切觀察，定期復查，無需特殊處理，出現3級時使用多烯磷脂酰膽堿注射液或異甘草酸美注射液對癥治療。其余1～2 級不良反應均無需特殊處理，出現3級時對癥處理。本組患者的所有不良反應均在可控制范圍。
表2
本組患者行侖伐替尼+TACE+PD-1單抗治療后的不良反應類型及分級 ［例（%）］
2.4 隨訪結果
本組患者獲訪38例，隨訪時間16～52周，中位隨訪時間為33.5周。隨訪期間僅2例患者腫瘤進展，其中1例患者因腫瘤進展死亡，無術后復發患者（圖2）。
圖2
示38例行三聯轉化治療患者的總生存（a）和無進展生存（b）曲線
3 討論
HCC的轉化治療經歷了50余年的發展。1970年Hermann等[17]報道巨大肝母細胞瘤經化學治療和放射治療，瘤體縮小后再切除；20世紀末至21世紀初，國內外多位學者[18-22]報道了經TACE、核素內放射治療（131I）、外放射治療以及化療后腫瘤縮小、降期，繼而獲得切除的病例。經過轉化切除的HCC患者，其術后5年生存率可達50%～60%，與早期HCC切除后的生存率相當[19-20, 22]。但因可選擇的轉化治療方式有限，轉化治療的成功率較低（1.8%~34.6%）[22]，僅能使小部分中晚期HCC患者獲益。近年來，系統治療的快速發展為HCC患者帶來了希望。新的TKIs（如侖伐替尼）及ICIs（如信迪利單抗、卡瑞利珠單抗）在中晚期HCC的治療中顯現出更好的腫瘤反應率（18.3%～24.1%）[8-10]，聯合治療的效果更佳（27.3%）[11]，這都使提高中晚期HCC轉化治療的成功率成為可能。
Zhu等[23]報道了63例不可切除的肝癌患者接受TKIs聯合PD-1單抗治療，10例（15.9%）患者在轉化治療3.2個月（2.4～8.3個月）后接受手術切除；其中1例患者在肝切除術后2.4個月死于免疫相關不良反應，其他9例患者中位隨訪11.2個月（7.8～15.9個月）期間僅1例腫瘤復發。在另外一項研究中，張雯雯等[24]聯合PD-1單抗及侖伐替尼用于合并大血管侵犯的晚期肝癌患者，最終納入的33例患者中10例（30.3%）患者接受了手術切除，無Clavien-Dindo Ⅲ級以上并發癥發生或術后死亡。和上述的2項兩聯方案用于中晚期肝癌轉化治療的研究相比，本研究中侖伐替尼聯合TACE及PD-1單抗這一治療方案的轉化切除率（52.6%）更高，且剩余未接受手術切除的患者仍在持續治療中，這一數值有望進一步提高。另外，同上述的2項研究一致，侖伐替尼聯合TACE及PD-1單抗用于轉化治療也是安全的。在治療過程中，未出現4級及以上的不良事件，未出現停藥事件，僅少部分（7.9%）患者出現藥物減量。因此，侖伐替尼聯合TACE及PD-1單抗的不良反應是可耐受的，且可能進一步提高轉化治療的成功率。
TACE是中晚期HCC局部治療的重要手段。TACE作為中期HCC（BCLC B期）的非手術切除的、首選的治療方案沒有爭議，但東西方國家對晚期HCC（BCLC C期）行TACE治療存在一定差異。BCLC分期小組推薦系統治療作為BCLC C期肝癌的標準治療[3]；而中國肝癌的分期方案（CNLC）分組則建議TACE、系統治療等均可用于BCLC C期HCC（若系門靜脈主干癌栓患者，門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但門靜脈代償性側支血管豐富或通過門靜脈支架植入可以復通門靜脈血流的HCC患者仍可行TACE治療）[6]。TACE用于BCLC C期HCC（特別是門靜脈主干癌栓）的主要風險在于缺血性肝損傷導致的肝功能衰竭。然而Kim等[25]、Luo等[26]、Zhu等[27]的研究證實，HCC合并門靜脈癌栓的患者行TACE治療是安全有效的。甚至HCC合并門靜脈主干癌栓的患者，若存在門靜脈代償性側支血管且肝功能良好，行介入治療可以延長患者的生存時間，并不增加介入導致死亡的風險[28-29]。本研究中76.3%（29例）的患者合并有門靜脈癌栓，8例患者合并門靜脈主干癌栓，在接受侖伐替尼聯合TACE及PD-1單抗的轉化過程中，并未出現肝功能衰竭、消化道出血、肺栓塞、急性腎功能衰竭、嚴重感染、膽管梗塞等嚴重的并發癥。本研究結果再次證明了TACE用于伴門靜脈癌栓HCC的安全性。另外，如圖1所展示，2例患者均為結節型HCC合并門靜脈癌栓，經轉化治療后，可見明顯的碘油沉積，癌栓明顯回縮至次級分支，達到了降期的目的，這一結果也和之前的文獻保持一致，即結節型HCC合并門靜脈癌栓者行TACE可獲得較好的治療效果[28-29]。
本項研究將為中晚期HCC提供一種新的治療策略。東西方國家的指南對于技術可切除中晚期HCC治療的差異一直困擾著臨床醫生，轉化治療有望縮小這一差距并使這些患者獲益。對于轉化治療效果不佳的患者，亦不應該考慮手術切除，避免因手術給患者造成的身體創傷；而轉化治療效果較好的患者，將獲得根治性手術切除的機會且有望達到接近早期HCC的長期生存。因此，本研究推薦中晚期HCC的治療，特別是技術可切除的中晚期HCC應優先考慮轉化治療（圖3），在避免激進手術切除的同時也能讓患者真正獲益。
圖3
示中晚期HCC治療策略推薦的流程圖
*：技術可切除，指良好的肝功能儲備（Child-Pugh A級）、足夠的剩余肝體積；#：轉化治療的方式可多種多樣，常用的如單一治療、二聯療法、三聯療法等，但推薦聯合的治療方案應提高轉化治療的成功率，如靶向治療+免疫治療、局部治療+靶向治療、局部治療+免疫治療、局部治療+靶向治療+免疫治療等；△：轉化成功指根據mRECIST標準，腫瘤降期、PR、CR或SD持續6～8周，或門靜脈癌栓任何降期或任何明顯的門靜脈血流恢復
總之，TACE聯合侖伐替尼及PD-1單抗用于中晚期HCC的治療是安全的，此三聯療法可提高中晚期HCC轉化切除的成功率，這將為中晚期HCC提供一種新的治療策略。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張曉赟參與設計本研究、收集分析數據并撰寫文章；朱心睿收集、分析數據并撰寫文章；彭偉、李川、劉暢、李秋、陳衛霞、李志平、盧強、盧武勝、嚴律南、楊家印參與設計本研究、提供臨床病理數據及實施手術；文天夫參與設計本研究并對文章進行審閱。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會審批 ［批文編號：2020年審（836）號］。
