引用本文： 黃晶晶, 陳志鵬, 卞承禹, 吳衛兵, 朱全, 袁梅, 陳亮, 王俊. 以肺亞段為解剖單元的肺結節手術策略及臨床結果的單中心回顧性分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(1): 36-43. doi: 10.7507/1007-4848.202106093 復制
根據國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）最新發布的《2020年全球癌癥統計報告：全球185個國家36種癌癥發病率和死亡率的估計》[1]，肺癌發病例數（220.7萬）位于全球前十癌癥的第二順位，死亡例數（179.6萬）位于全球前十癌癥第一順位，肺癌已成為影響人類壽命的重要原因。肺癌的高發病率及高死亡率，促使人們對肺癌的研究，尤其是早期肺癌的研究不斷深入，有關肺癌的診斷、治療方法不斷發展。伴隨著胸部CT的普及，早期肺癌的檢出率逐漸升高，在平衡腫瘤學及功能學的理念下，早期肺癌的手術治療也逐漸由肺葉切除的金標準轉為向亞肺葉切除探索[2]。
亞肺葉切除的手術方式往往和結節直徑以及結節位置密切相關，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南指出：直徑≤2 cm，位置位于外周的肺結節可考慮亞肺葉切除[3]。針對結節直徑及位置的不同，亞肺葉切除已經衍生出肺段切除、擴大肺段切除、楔形切除等多種手術方式。在臨床實踐中，位于外側的結節往往通過楔形切除或者肺段切除的方式即可完成，內帶的結節則需要行肺葉切除，而中帶的病灶因其位置的特殊性，如何在權衡腫瘤學和功能學的基礎上選擇合適的手術方式尚無定論。隨著三維計算機斷層掃描血管成像（3D-CTBA）的廣泛深入應用，術前規劃越來越精確。本中心在術前常規采用三維重建軟件DeepInsight進行三維重建，結果發現，在NCCN指南切緣標準下，相較于肺外帶結節，對位于中帶的肺結節行術前規劃時，亞肺葉切除同樣具有可行性，但手術靶區往往涉及兩個甚至三個亞段。本中心從2017年開始，在結合肺結節直徑和結節位置因素的基礎上，采用以“病灶為中心，以肺亞段為解剖單元”的策略規劃并實施手術，從單肺段切除逐步開展了肺段聯合鄰近亞段切除、單肺亞段切除和聯合亞段切除等手術，取得了比較理想的手術效果，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析2017年1月至2018年10月期間，于南京醫科大學第一附屬醫院胸外科完成以肺亞段為解剖單元（包括單肺段、單肺亞段、肺段聯合鄰近亞段、聯合亞段切除）的246例肺結節患者的臨床資料，其中男 76 例、女 170 例，平均年齡（53.30±11.82）歲。患者疾病診斷以術后常規石蠟切片診斷結果為準，TNM分期采用第8版肺癌分期標準。納入標準：肺結節病灶最大徑≤2 cm，磨玻璃密度影（GGO）成分≥50%，腫瘤距切緣距離≥2 cm或≥腫瘤直徑；資料完整且患者及其家屬簽署知情同意。排除標準：資料不全；同一肺葉手術切除結節數量多于 1 枚；三維重建影像未能顯示四級支氣管結構病例；由亞肺葉切除改行肺葉切除術病例。按手術方式不同將患者分成四組，單肺段切除組、肺段聯合鄰近亞段切除組、單亞段切除組和聯合亞段切除組。
1.2 術前重建及規劃
CT檢查使用西門子64排雙源CT（Somatom Definition），美德瑞（Medrad）雙筒高壓注射器，碘普羅胺370（拜耳醫藥保健有限公司）。使用團注法獲得時間-密度曲線，設定掃描開始時刻和造影劑注射劑量。掃描范圍包括整個肺野，掃描時準直器厚度為0.6 mm，重建層厚為1 mm，層間距為1 mm，重建的卷積核為軟組織算法。掃描過程中患者隨呼吸指令屏氣掃描。使用碘造影劑時需注意預防不良反應的發生。影像采集后，將動脈期和靜脈期的容積數據傳輸到重建軟件工作站（DeepInsight）。隨后數據被轉換成3D-CTBA影像。
在三維空間中通過深度比方法從縱向將結節定位于外帶、中帶、內帶。深度比定義為：在以CT數據三維重建的模型中，將肺結節歸屬肺葉的葉支氣管開口的中心標記為點O，將肺結節的中心標記為點A，將OA連接并向臟層胸膜方向延長，延長線與肋面的臟層胸膜或發育完好的葉間裂胸膜相交點標記為B，肺結節距離肺門的深度比用BA/BO的數值近似代表。深度比0～33.3%、33.4%～66.6%、66.7%～100%的結節分別定義為外帶、中帶、內帶結節[4]；見圖1。區域定位存疑時，使用RadiAnt DICOM Viewer軟件中的3D 多平面重建功能驗證深度，協助判斷結節。
圖1
深度比測量及術前規劃模式圖
使用“DeepInsight”軟件中球形模擬器，設置切緣標準≥2 cm或≥腫瘤直徑模擬切除范圍，橫向判定結節為段內結節、段間結節，明確靶區相關的解剖結構。段間結節的定義為：重建圖像上病灶邊緣與最鄰近段間靜脈的最小距離≤病灶直徑的結節為段間結節[5]。肺段、肺亞段、段間靜脈和肺亞段間靜脈的具體分布和定義參照最新版本的解剖學標準[6]。最終由三位高年資胸外科醫師共同決定手術方案，在滿足NCCN指南切緣標準條件下，對段內結節行單肺段或單肺亞段切除術，對段間結節行肺段聯合鄰近亞段切除或聯合亞段切除術；見圖2。滿足多種手術方式的肺結節以切除亞段數量最少的方式為最終手術方式。
圖2
手術規劃示意圖（以右肺上葉為例）
1.3 手術及隨訪
術中所有患者行全身麻醉、雙腔氣管插管、健側臥位、單肺通氣，三孔操作，取患側第7肋間腋中線1 cm切口進胸腔鏡，腋前線至鎖骨中線之間第4肋間3 cm切口、第7肋間肩胛下角線下1.5 cm切口進操作器械。術者前方放置2臺顯示器，分別為3D圖像系統與胸腔鏡顯示器。術中仔細對照三維重建結果辨識相關的解剖結構，離斷目標肺亞段動脈、靜脈、支氣管，隨后使用改良“膨脹萎陷法”判斷靶區與鄰近組織交界[7-8]，沿膨脹萎陷交界結合能量器械和切割閉合器分離裁剪段間交界面[9]。使用標本袋取出標本，剖開標本確認病灶及切緣距離后送快速冰凍病理。非典型腺瘤樣增生（AAH）、原位腺癌（AIS）、微浸潤腺癌（MIA）、貼壁及腺泡型浸潤性腺癌（IAC）患者不再擴大切除范圍，區域淋巴結采樣；而微乳頭或實體型浸潤性腺癌（IAC）則改行肺葉切除及淋巴結清掃。手術完成后恢復雙肺通氣，維持氣道壓20 cm H2O膨肺檢查肺切緣是否漏氣，根據漏氣程度選擇使用生物蛋白膠或縫合修補處理。記錄患者圍手術期所有病史資料，術后第2周、第3個月，再后每6個月門診隨訪。
1.4 統計學分析
使用SPSS 26.0和SAS 9.4統計學軟件進行統計分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示。計數資料以頻數或百分比（%）表示。對于術前可能影響手術方式選擇的因素，首先進行單因素分析，然后再進行多因素分析。性別、結節橫向位置、結節縱向位置、涉及亞段個數、術后有無漏氣、病理類型、TNM分期等采用卡方檢驗或Fisher確切概率法；對年齡、結節直徑、深度比、手術時間、術中出血量等計量資料采用單因素方差分析（one-way ANOVA）；多因素分析采用多元logistic回歸模型。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究獲得了南京醫科大學第一附屬醫院倫理審查委員會的批準，批準號：2019-SR-450、2019-SR-451。
2 結果
本研究共計納入病例246例，包括單肺段切除124例、肺段聯合鄰近亞段切除19例、單肺亞段切除40例、聯合亞段切除63例。
病例的手術肺葉分布情況：左肺上葉63例、左肺下葉42例、右肺上葉92例、右肺中葉2例、右肺下葉47例；見表1。
表1
手術肺葉分布情況（例）
四組在性別（P=0.163）、年齡（P=0.691）、結節直徑（P=0.743）、結節縱向位置（深度比，P=0.831）等方面差異無統計學意義；在結節橫向位置（P＜0.001）方面提示差異有統計學意義；見表2。表明在“病灶為中心，肺亞段為解剖單元”的手術策略下，結節橫向位置可能是影響手術方式的重要因素。
表2
術前基本臨床資料（例/
）
以手術方式為因變量，將臨床上可能影響手術方式選擇的性別、年齡、直徑、橫向位置、深度比等因素為自變量，采用多元logistic回歸分析，結果提示：肺段聯合鄰近亞段與聯合亞段相比，采取肺段聯合鄰近亞段手術方式的肺結節為段間結節的比值比（OR）為5.759［95%CI（1.162，28.539），P=0.032］；見表3。單肺段與單亞段手術由于需要滿足手術切緣，故不存在段間結節，因此多因素分析暫時無法分析出它們在結節橫向位置方面與聯合亞段相比的具體結果。但臨床經驗告訴我們，聯合亞段切除包括段內亞段聯合與相鄰肺段的亞段聯合，此種手術方式是可以處理一部分段間結節的，與只能處理段內結節的單亞段及單肺段手術方式相比，是有實質區別的。
表3
術前相關臨床信息的多元logistic回歸分析結果
四組在術中出血量（P=0.135）、術后漏氣（P=0.752）、術后住院時間（P=0.367）、病理類型（P=0.951）、TNM分期（P=0.995）等方面差異未見統計學意義，在涉及亞段數（P＜0.001）、手術時間（P＜0.001）方面差異有統計學意義；見表4。
表4
手術相關資料（例/
）
單肺段切除組中位隨訪時間 1 144.50（1 143.26±222.86）d；肺段聯合鄰近亞段切除組中位隨訪時間1 083.00（1 115.79±331.91）d；單亞段切除組中位隨訪時間1 225.00（1 196.75±256.25）d；聯合亞段切除組中位隨訪時間1 133.00（1 185.94±186.40）d。四種手術方式在隨訪期間均未見復發病例。
3 討論
伴隨著高分辨CT（high-resolution CT，HRCT）在我國的廣泛使用，以及肺癌低劑量CT篩查指南的制定[10]，越來越多的早期肺癌被檢出[1]。盡管目前肺葉切除聯合淋巴結清掃是治療肺癌的標準術式，但越來越多的證據表明，針對早期非侵襲性肺癌，或惰性生長特征的肺癌施行亞肺葉切除術可以取得與肺葉切除類似的腫瘤學療效[11-13]。陳海泉教授團隊報道亞實性肺腺癌具有獨特的臨床病理學特征及預后特點，是不同于實性肺腺癌的一類特殊的臨床亞型，該類患者接受亞肺葉切除的預后與肺葉切除相當[14]。有日本學者[15-16]提出在腫瘤直徑＜2 cm的Ⅰa期患者中，肺葉切除與亞肺葉總體生存差異無統計學意義。影像評估若為 MIA時，目前的國際共識是局部切除即能達到痊愈。上述以及越來越多的證據表明，對直徑≤2 cm的亞實性肺腺癌結節實施亞肺葉切除，可以達到腫瘤生物學的完整切除，同時整體預后不亞于肺葉切除。
隨著亞肺葉切除手術研究的不斷深入，眾多胸外科醫師意識到臨床實踐中行亞肺葉切除時必須結合結節的特點（大小、位置、結節特征、術中快速病理等）制定個體化手術方案，才能保證腫瘤生物學的完整切除。近年來各版NCCN指南也均指出，當結節位于外周并且其直徑≤2 cm時，只要符合下述條件之一，就可以行意向性亞肺葉切除：（1）病理表現為AIS；（2）磨玻璃成分≥50%；（3）結節倍增時間≥400 d[3]。磨玻璃結節早期肺腺癌的診療共識（第一版）[17]指出，若病灶位于周邊“優勢部位”，行肺楔形切除；若病灶位置較深，但仍位于某一肺段內，行肺段切除；病灶位于多個肺段之間或支氣管根部，行聯合肺段切除或肺葉切除。上述共識的前提是手術切緣應符合基本腫瘤學原則。同時，進一步分析我們也可以發現，上述共識都通過“外周”、“周邊優勢部位”等詞語對結節的深度及橫向位置進行了關注。然而肺結節隨機分布于肺實質的不同位置，一項關于CT中結節位置的研究[18]結果表明約30%的cT1aN0M0涉及超過一個段以上的區域，簡單憑段靜脈和膨脹萎陷界面指引可能并不能獲得充分的切緣。有研究[5]提出，針對此類段間結節，采取聯合亞段切除較單純擴大肺段切除可以獲得更好的臨床療效。顯然，隨著亞肺葉切除術的不斷推廣，針對直徑、位置等因素多變的肺結節，亞肺葉切除也發生了由單一肺段切除逐步發展至包含擴大肺段切除、肺段聯合鄰近亞段切除、聯合亞段切除等多種手術方式的變化。但不難推測，上述手術方式在不同中心的實施是有所不同的。例如，肺段擴大切除，其擴大切除部分的范圍具有一定的隨機性，會隨著術者的不同而產生差異，擴大切除部分如果不足會影像腫瘤學效果，而擴大切除部分如果太多，則又會導致不必要的肺組織損失。所以，當前亞肺葉切除手術缺乏一個兼顧腫瘤學與肺功能保留的系統性手術規劃策略。因此，我中心提出“以病灶為中心，肺亞段為解剖單元”的手術策略。針對直徑≤2 cm的磨玻璃為主型肺結節，通過深度比方法定位病灶深度，通過術前的3D重建辨認結節相關的解剖結構及其歸屬的肺亞段、肺段，以NCCN切緣要求為標準制作結節相關模擬球模擬切除范圍，最終以肺亞段為解剖單元規劃單亞段切除、單肺段切除、肺段聯合鄰近亞段、聯合亞段等不同手術切除范圍，力求在滿足腫瘤學效果的前提下盡可能減少肺組織切除。該策略是在亞肺葉解剖性切除手術理念中的進一步拓展，基于該理念可以更精準地分析病灶切除范圍與病灶影像特征、病理特征和空間位置的關系，最終實現腫瘤學療效和生理功能的雙重保證。
本研究在分析手術前相關資料中發現，對于直徑≤2 cm肺結節，當我們以NCCN切緣為標準時，橫向位置是影響手術方式的主要因素，段內結節往往只需單肺段切除，部分甚至只需要單肺亞段切除就可以完成，而段間結節則需要不同肺段的肺亞段聯合切除甚至肺段聯合鄰近亞段切除。其次，根據深度比將結節定義為內、中、外三個區域后，我們發現，對于直徑≤2 cm肺結節，以NCCN切緣為標準時，深度因素不是影響手術方式的原因，四種手術方式涉及的肺結節的深度比差異未見統計學意義，涉及的內、中、外帶結節數量差異未見統計學意義。本研究的病例涵蓋了內、中、外三帶區域，雖然統計學未提示直徑≤2 cm肺結節的直徑影響手術方式選擇，但是內帶結節僅2例，且直徑均為亞厘米結節，這提示內帶結節實施該手術策略時更受到直徑因素的制約。由此可見，“以病灶為中心，肺亞段為解剖單元”的手術策略，對于外帶、中帶的結節有更高的可實現率，而在內帶區域可能僅適合少部分亞厘米肺結節。
在分析四種手術方式的手術相關資料中，我們發現在手術時間、術中出血量方面，肺段聯合鄰近亞段、單肺亞段、聯合亞段多于單肺段，并且四種手術方式的方差分析提示手術時間的差異具有統計學意義，這可能是因為我們納入的病例多集中在該手術策略的早期實施階段，對于肺亞段相關解剖的認識深度及手術熟練程度不如肺段，所以才出現上述偏差，在后期逐步熟練后，我們的手術時間平均可節約30 min以上，術中出血量也大大減少。
“以病灶為中心，肺亞段為解剖單元”的手術策略的優勢在于充分利用解剖結構，從肺亞段水平更精細地規劃靶區，既能夠滿足NCCN切緣標準，又盡可能保留健康的肺組織，還能更合理地處理肺段間結節，既是解剖性切除，又是生理性切除。正如研究結果中的提示，四種手術涉及的肺亞段數目差異存在統計學意義。這提示我們，應該制定合理的術前規劃，盡可能減少肺組織切除范圍，幫助患者保留更多的肺組織。有研究[19]表明聯合亞段切除術較多肺段切除能夠起到保留肺功能的作用，結合日本學者公布的JCOG0802/WJOG4607L相關研究結果：亞肺葉切除較肺葉切除在保留肺功能方面有積極作用。我們有理由相信，通過合理的術前規劃，減少患者手術切除范圍能一定程度上為患者保留更多的肺功能。遺憾的是，我們未能獲得術后肺功能，因而未能與術前肺功能進行比較，但在后續的研究中，我們已將此納入統計范疇。
此外，本研究尚存在一些其它不足。由于納入標準較為嚴苛，故病例數較少。本研究隨訪期間暫未發現復發病例，后續進一步研究中，還需繼續完善隨訪數據以評估該手術策略的遠期臨床療效；進一步探究切緣≥直徑與切緣≥2 cm在該手術策略下的具體標準及其意義等。
本研究主要得到兩個結論：（1）針對直徑≤2 cm需手術處理肺結節，規劃以“病灶為中心，肺亞段為解剖單元”的手術策略安全可行；（2）對于中帶和外帶的直徑≤2 cm肺結節，結節的橫向位置是影響手術方式選擇的主要因素，深度不對手術選擇造成影響；對于內帶肺結節，除結節橫向位置外，直徑大小也是影響手術方式選擇的原因之一。規劃以“病灶為中心，肺亞段為解剖單元”的手術策略安全可行，可以用于精準治療部分直徑≤2 cm的早期非小細胞肺癌。
利益沖突：無。
作者貢獻：王俊負責論文總體設想和設計；黃晶晶負責部分數據整理、論文撰寫和統計分析；陳志鵬、卞承禹負責部分數據整理；吳衛兵、朱全、袁梅負責論文部分設計；陳亮負責論文審閱與修改。
根據國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）最新發布的《2020年全球癌癥統計報告：全球185個國家36種癌癥發病率和死亡率的估計》[1]，肺癌發病例數（220.7萬）位于全球前十癌癥的第二順位，死亡例數（179.6萬）位于全球前十癌癥第一順位，肺癌已成為影響人類壽命的重要原因。肺癌的高發病率及高死亡率，促使人們對肺癌的研究，尤其是早期肺癌的研究不斷深入，有關肺癌的診斷、治療方法不斷發展。伴隨著胸部CT的普及，早期肺癌的檢出率逐漸升高，在平衡腫瘤學及功能學的理念下，早期肺癌的手術治療也逐漸由肺葉切除的金標準轉為向亞肺葉切除探索[2]。
亞肺葉切除的手術方式往往和結節直徑以及結節位置密切相關，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南指出：直徑≤2 cm，位置位于外周的肺結節可考慮亞肺葉切除[3]。針對結節直徑及位置的不同，亞肺葉切除已經衍生出肺段切除、擴大肺段切除、楔形切除等多種手術方式。在臨床實踐中，位于外側的結節往往通過楔形切除或者肺段切除的方式即可完成，內帶的結節則需要行肺葉切除，而中帶的病灶因其位置的特殊性，如何在權衡腫瘤學和功能學的基礎上選擇合適的手術方式尚無定論。隨著三維計算機斷層掃描血管成像（3D-CTBA）的廣泛深入應用，術前規劃越來越精確。本中心在術前常規采用三維重建軟件DeepInsight進行三維重建，結果發現，在NCCN指南切緣標準下，相較于肺外帶結節，對位于中帶的肺結節行術前規劃時，亞肺葉切除同樣具有可行性，但手術靶區往往涉及兩個甚至三個亞段。本中心從2017年開始，在結合肺結節直徑和結節位置因素的基礎上，采用以“病灶為中心，以肺亞段為解剖單元”的策略規劃并實施手術，從單肺段切除逐步開展了肺段聯合鄰近亞段切除、單肺亞段切除和聯合亞段切除等手術，取得了比較理想的手術效果，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析2017年1月至2018年10月期間，于南京醫科大學第一附屬醫院胸外科完成以肺亞段為解剖單元（包括單肺段、單肺亞段、肺段聯合鄰近亞段、聯合亞段切除）的246例肺結節患者的臨床資料，其中男 76 例、女 170 例，平均年齡（53.30±11.82）歲。患者疾病診斷以術后常規石蠟切片診斷結果為準，TNM分期采用第8版肺癌分期標準。納入標準：肺結節病灶最大徑≤2 cm，磨玻璃密度影（GGO）成分≥50%，腫瘤距切緣距離≥2 cm或≥腫瘤直徑；資料完整且患者及其家屬簽署知情同意。排除標準：資料不全；同一肺葉手術切除結節數量多于 1 枚；三維重建影像未能顯示四級支氣管結構病例；由亞肺葉切除改行肺葉切除術病例。按手術方式不同將患者分成四組，單肺段切除組、肺段聯合鄰近亞段切除組、單亞段切除組和聯合亞段切除組。
1.2 術前重建及規劃
CT檢查使用西門子64排雙源CT（Somatom Definition），美德瑞（Medrad）雙筒高壓注射器，碘普羅胺370（拜耳醫藥保健有限公司）。使用團注法獲得時間-密度曲線，設定掃描開始時刻和造影劑注射劑量。掃描范圍包括整個肺野，掃描時準直器厚度為0.6 mm，重建層厚為1 mm，層間距為1 mm，重建的卷積核為軟組織算法。掃描過程中患者隨呼吸指令屏氣掃描。使用碘造影劑時需注意預防不良反應的發生。影像采集后，將動脈期和靜脈期的容積數據傳輸到重建軟件工作站（DeepInsight）。隨后數據被轉換成3D-CTBA影像。
在三維空間中通過深度比方法從縱向將結節定位于外帶、中帶、內帶。深度比定義為：在以CT數據三維重建的模型中，將肺結節歸屬肺葉的葉支氣管開口的中心標記為點O，將肺結節的中心標記為點A，將OA連接并向臟層胸膜方向延長，延長線與肋面的臟層胸膜或發育完好的葉間裂胸膜相交點標記為B，肺結節距離肺門的深度比用BA/BO的數值近似代表。深度比0～33.3%、33.4%～66.6%、66.7%～100%的結節分別定義為外帶、中帶、內帶結節[4]；見圖1。區域定位存疑時，使用RadiAnt DICOM Viewer軟件中的3D 多平面重建功能驗證深度，協助判斷結節。
圖1
深度比測量及術前規劃模式圖
使用“DeepInsight”軟件中球形模擬器，設置切緣標準≥2 cm或≥腫瘤直徑模擬切除范圍，橫向判定結節為段內結節、段間結節，明確靶區相關的解剖結構。段間結節的定義為：重建圖像上病灶邊緣與最鄰近段間靜脈的最小距離≤病灶直徑的結節為段間結節[5]。肺段、肺亞段、段間靜脈和肺亞段間靜脈的具體分布和定義參照最新版本的解剖學標準[6]。最終由三位高年資胸外科醫師共同決定手術方案，在滿足NCCN指南切緣標準條件下，對段內結節行單肺段或單肺亞段切除術，對段間結節行肺段聯合鄰近亞段切除或聯合亞段切除術；見圖2。滿足多種手術方式的肺結節以切除亞段數量最少的方式為最終手術方式。
圖2
手術規劃示意圖（以右肺上葉為例）
1.3 手術及隨訪
術中所有患者行全身麻醉、雙腔氣管插管、健側臥位、單肺通氣，三孔操作，取患側第7肋間腋中線1 cm切口進胸腔鏡，腋前線至鎖骨中線之間第4肋間3 cm切口、第7肋間肩胛下角線下1.5 cm切口進操作器械。術者前方放置2臺顯示器，分別為3D圖像系統與胸腔鏡顯示器。術中仔細對照三維重建結果辨識相關的解剖結構，離斷目標肺亞段動脈、靜脈、支氣管，隨后使用改良“膨脹萎陷法”判斷靶區與鄰近組織交界[7-8]，沿膨脹萎陷交界結合能量器械和切割閉合器分離裁剪段間交界面[9]。使用標本袋取出標本，剖開標本確認病灶及切緣距離后送快速冰凍病理。非典型腺瘤樣增生（AAH）、原位腺癌（AIS）、微浸潤腺癌（MIA）、貼壁及腺泡型浸潤性腺癌（IAC）患者不再擴大切除范圍，區域淋巴結采樣；而微乳頭或實體型浸潤性腺癌（IAC）則改行肺葉切除及淋巴結清掃。手術完成后恢復雙肺通氣，維持氣道壓20 cm H2O膨肺檢查肺切緣是否漏氣，根據漏氣程度選擇使用生物蛋白膠或縫合修補處理。記錄患者圍手術期所有病史資料，術后第2周、第3個月，再后每6個月門診隨訪。
1.4 統計學分析
使用SPSS 26.0和SAS 9.4統計學軟件進行統計分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示。計數資料以頻數或百分比（%）表示。對于術前可能影響手術方式選擇的因素，首先進行單因素分析，然后再進行多因素分析。性別、結節橫向位置、結節縱向位置、涉及亞段個數、術后有無漏氣、病理類型、TNM分期等采用卡方檢驗或Fisher確切概率法；對年齡、結節直徑、深度比、手術時間、術中出血量等計量資料采用單因素方差分析（one-way ANOVA）；多因素分析采用多元logistic回歸模型。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究獲得了南京醫科大學第一附屬醫院倫理審查委員會的批準，批準號：2019-SR-450、2019-SR-451。
2 結果
本研究共計納入病例246例，包括單肺段切除124例、肺段聯合鄰近亞段切除19例、單肺亞段切除40例、聯合亞段切除63例。
病例的手術肺葉分布情況：左肺上葉63例、左肺下葉42例、右肺上葉92例、右肺中葉2例、右肺下葉47例；見表1。
表1
手術肺葉分布情況（例）
四組在性別（P=0.163）、年齡（P=0.691）、結節直徑（P=0.743）、結節縱向位置（深度比，P=0.831）等方面差異無統計學意義；在結節橫向位置（P＜0.001）方面提示差異有統計學意義；見表2。表明在“病灶為中心，肺亞段為解剖單元”的手術策略下，結節橫向位置可能是影響手術方式的重要因素。
表2
術前基本臨床資料（例/）
以手術方式為因變量，將臨床上可能影響手術方式選擇的性別、年齡、直徑、橫向位置、深度比等因素為自變量，采用多元logistic回歸分析，結果提示：肺段聯合鄰近亞段與聯合亞段相比，采取肺段聯合鄰近亞段手術方式的肺結節為段間結節的比值比（OR）為5.759［95%CI（1.162，28.539），P=0.032］；見表3。單肺段與單亞段手術由于需要滿足手術切緣，故不存在段間結節，因此多因素分析暫時無法分析出它們在結節橫向位置方面與聯合亞段相比的具體結果。但臨床經驗告訴我們，聯合亞段切除包括段內亞段聯合與相鄰肺段的亞段聯合，此種手術方式是可以處理一部分段間結節的，與只能處理段內結節的單亞段及單肺段手術方式相比，是有實質區別的。
表3
術前相關臨床信息的多元logistic回歸分析結果
四組在術中出血量（P=0.135）、術后漏氣（P=0.752）、術后住院時間（P=0.367）、病理類型（P=0.951）、TNM分期（P=0.995）等方面差異未見統計學意義，在涉及亞段數（P＜0.001）、手術時間（P＜0.001）方面差異有統計學意義；見表4。
表4
手術相關資料（例/）
單肺段切除組中位隨訪時間 1 144.50（1 143.26±222.86）d；肺段聯合鄰近亞段切除組中位隨訪時間1 083.00（1 115.79±331.91）d；單亞段切除組中位隨訪時間1 225.00（1 196.75±256.25）d；聯合亞段切除組中位隨訪時間1 133.00（1 185.94±186.40）d。四種手術方式在隨訪期間均未見復發病例。
3 討論
伴隨著高分辨CT（high-resolution CT，HRCT）在我國的廣泛使用，以及肺癌低劑量CT篩查指南的制定[10]，越來越多的早期肺癌被檢出[1]。盡管目前肺葉切除聯合淋巴結清掃是治療肺癌的標準術式，但越來越多的證據表明，針對早期非侵襲性肺癌，或惰性生長特征的肺癌施行亞肺葉切除術可以取得與肺葉切除類似的腫瘤學療效[11-13]。陳海泉教授團隊報道亞實性肺腺癌具有獨特的臨床病理學特征及預后特點，是不同于實性肺腺癌的一類特殊的臨床亞型，該類患者接受亞肺葉切除的預后與肺葉切除相當[14]。有日本學者[15-16]提出在腫瘤直徑＜2 cm的Ⅰa期患者中，肺葉切除與亞肺葉總體生存差異無統計學意義。影像評估若為 MIA時，目前的國際共識是局部切除即能達到痊愈。上述以及越來越多的證據表明，對直徑≤2 cm的亞實性肺腺癌結節實施亞肺葉切除，可以達到腫瘤生物學的完整切除，同時整體預后不亞于肺葉切除。
隨著亞肺葉切除手術研究的不斷深入，眾多胸外科醫師意識到臨床實踐中行亞肺葉切除時必須結合結節的特點（大小、位置、結節特征、術中快速病理等）制定個體化手術方案，才能保證腫瘤生物學的完整切除。近年來各版NCCN指南也均指出，當結節位于外周并且其直徑≤2 cm時，只要符合下述條件之一，就可以行意向性亞肺葉切除：（1）病理表現為AIS；（2）磨玻璃成分≥50%；（3）結節倍增時間≥400 d[3]。磨玻璃結節早期肺腺癌的診療共識（第一版）[17]指出，若病灶位于周邊“優勢部位”，行肺楔形切除；若病灶位置較深，但仍位于某一肺段內，行肺段切除；病灶位于多個肺段之間或支氣管根部，行聯合肺段切除或肺葉切除。上述共識的前提是手術切緣應符合基本腫瘤學原則。同時，進一步分析我們也可以發現，上述共識都通過“外周”、“周邊優勢部位”等詞語對結節的深度及橫向位置進行了關注。然而肺結節隨機分布于肺實質的不同位置，一項關于CT中結節位置的研究[18]結果表明約30%的cT1aN0M0涉及超過一個段以上的區域，簡單憑段靜脈和膨脹萎陷界面指引可能并不能獲得充分的切緣。有研究[5]提出，針對此類段間結節，采取聯合亞段切除較單純擴大肺段切除可以獲得更好的臨床療效。顯然，隨著亞肺葉切除術的不斷推廣，針對直徑、位置等因素多變的肺結節，亞肺葉切除也發生了由單一肺段切除逐步發展至包含擴大肺段切除、肺段聯合鄰近亞段切除、聯合亞段切除等多種手術方式的變化。但不難推測，上述手術方式在不同中心的實施是有所不同的。例如，肺段擴大切除，其擴大切除部分的范圍具有一定的隨機性，會隨著術者的不同而產生差異，擴大切除部分如果不足會影像腫瘤學效果，而擴大切除部分如果太多，則又會導致不必要的肺組織損失。所以，當前亞肺葉切除手術缺乏一個兼顧腫瘤學與肺功能保留的系統性手術規劃策略。因此，我中心提出“以病灶為中心，肺亞段為解剖單元”的手術策略。針對直徑≤2 cm的磨玻璃為主型肺結節，通過深度比方法定位病灶深度，通過術前的3D重建辨認結節相關的解剖結構及其歸屬的肺亞段、肺段，以NCCN切緣要求為標準制作結節相關模擬球模擬切除范圍，最終以肺亞段為解剖單元規劃單亞段切除、單肺段切除、肺段聯合鄰近亞段、聯合亞段等不同手術切除范圍，力求在滿足腫瘤學效果的前提下盡可能減少肺組織切除。該策略是在亞肺葉解剖性切除手術理念中的進一步拓展，基于該理念可以更精準地分析病灶切除范圍與病灶影像特征、病理特征和空間位置的關系，最終實現腫瘤學療效和生理功能的雙重保證。
本研究在分析手術前相關資料中發現，對于直徑≤2 cm肺結節，當我們以NCCN切緣為標準時，橫向位置是影響手術方式的主要因素，段內結節往往只需單肺段切除，部分甚至只需要單肺亞段切除就可以完成，而段間結節則需要不同肺段的肺亞段聯合切除甚至肺段聯合鄰近亞段切除。其次，根據深度比將結節定義為內、中、外三個區域后，我們發現，對于直徑≤2 cm肺結節，以NCCN切緣為標準時，深度因素不是影響手術方式的原因，四種手術方式涉及的肺結節的深度比差異未見統計學意義，涉及的內、中、外帶結節數量差異未見統計學意義。本研究的病例涵蓋了內、中、外三帶區域，雖然統計學未提示直徑≤2 cm肺結節的直徑影響手術方式選擇，但是內帶結節僅2例，且直徑均為亞厘米結節，這提示內帶結節實施該手術策略時更受到直徑因素的制約。由此可見，“以病灶為中心，肺亞段為解剖單元”的手術策略，對于外帶、中帶的結節有更高的可實現率，而在內帶區域可能僅適合少部分亞厘米肺結節。
在分析四種手術方式的手術相關資料中，我們發現在手術時間、術中出血量方面，肺段聯合鄰近亞段、單肺亞段、聯合亞段多于單肺段，并且四種手術方式的方差分析提示手術時間的差異具有統計學意義，這可能是因為我們納入的病例多集中在該手術策略的早期實施階段，對于肺亞段相關解剖的認識深度及手術熟練程度不如肺段，所以才出現上述偏差，在后期逐步熟練后，我們的手術時間平均可節約30 min以上，術中出血量也大大減少。
“以病灶為中心，肺亞段為解剖單元”的手術策略的優勢在于充分利用解剖結構，從肺亞段水平更精細地規劃靶區，既能夠滿足NCCN切緣標準，又盡可能保留健康的肺組織，還能更合理地處理肺段間結節，既是解剖性切除，又是生理性切除。正如研究結果中的提示，四種手術涉及的肺亞段數目差異存在統計學意義。這提示我們，應該制定合理的術前規劃，盡可能減少肺組織切除范圍，幫助患者保留更多的肺組織。有研究[19]表明聯合亞段切除術較多肺段切除能夠起到保留肺功能的作用，結合日本學者公布的JCOG0802/WJOG4607L相關研究結果：亞肺葉切除較肺葉切除在保留肺功能方面有積極作用。我們有理由相信，通過合理的術前規劃，減少患者手術切除范圍能一定程度上為患者保留更多的肺功能。遺憾的是，我們未能獲得術后肺功能，因而未能與術前肺功能進行比較，但在后續的研究中，我們已將此納入統計范疇。
此外，本研究尚存在一些其它不足。由于納入標準較為嚴苛，故病例數較少。本研究隨訪期間暫未發現復發病例，后續進一步研究中，還需繼續完善隨訪數據以評估該手術策略的遠期臨床療效；進一步探究切緣≥直徑與切緣≥2 cm在該手術策略下的具體標準及其意義等。
本研究主要得到兩個結論：（1）針對直徑≤2 cm需手術處理肺結節，規劃以“病灶為中心，肺亞段為解剖單元”的手術策略安全可行；（2）對于中帶和外帶的直徑≤2 cm肺結節，結節的橫向位置是影響手術方式選擇的主要因素，深度不對手術選擇造成影響；對于內帶肺結節，除結節橫向位置外，直徑大小也是影響手術方式選擇的原因之一。規劃以“病灶為中心，肺亞段為解剖單元”的手術策略安全可行，可以用于精準治療部分直徑≤2 cm的早期非小細胞肺癌。
利益沖突：無。
作者貢獻：王俊負責論文總體設想和設計；黃晶晶負責部分數據整理、論文撰寫和統計分析；陳志鵬、卞承禹負責部分數據整理；吳衛兵、朱全、袁梅負責論文部分設計；陳亮負責論文審閱與修改。
