引用本文： 邵全年, 周輝年, 李向陽, 肖競英, 焦作義. 基于術前系統免疫炎癥指數及控制營養狀況評分對胰腺癌根治術后列線圖預后預測模型的構建及評價. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(1): 32-38. doi: 10.7507/1007-9424.202104061 復制
胰腺癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，治療選擇有限，預后不佳，是全球第 4 大惡性腫瘤死因，也是全球第 12 大常見惡性腫瘤之一[1-2]，其病理類型以胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）最常見[3]。手術切除是胰腺癌唯一可能的治愈性治療方法，但即使對原發腫瘤進行了預期的根治性手術切除，仍有 75% 的患者可能在術后 5 年內死于轉移，而且由于患者個體間炎癥反應、免疫狀況及營養情況不同，相同病理類型和臨床病理分期患者術后的預后結局也可能出現較大差異[4-5]。有研究[6-7]證實，炎癥是腫瘤發展的誘發條件之一，其在惡性腫瘤的發生、發展及預后中起著重要作用。系統免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index，SII）在多項研究[8-10]中顯示與胰腺癌預后相關，其升高提示預后不良。SII 對惡性腫瘤的預后價值高于中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）或血小板與淋巴細胞比值[11-12]。另外，營養不良也會影響惡性腫瘤患者的疾病進展和生存，控制營養狀況（controlling nutritional status，CONUT）評分由血清白蛋白（ALB）、淋巴細胞及總膽固醇組合形成，其在肝癌、胃癌、結直腸癌中研究較多，CONUT 評分越高提示患者營養不良越嚴重，與惡性腫瘤較差的預后相關[13-15]。因此，本研究將術前SII、CONUT評分與PDAC患者臨床病理特征結合起來分析影響其根治術后患者生存情況的危險因素，構建PDAC根治術后 1、2、3 年生存率的列線圖預測模型，同時對該預測模型進行效能評價并建立網頁計算器，以期為臨床醫生與患者使用提供方便以及推動對患者進行個體化治療。
1 資料與方法
1.1 研究對象
以“胰腺惡性腫瘤” “胰腺癌”等為關鍵詞檢索蘭州大學第二醫院病案系統，回顧性收集 2014 年 1 月至 2019 年 12 月期間診斷為胰腺惡性腫瘤并行根治性手術且經術后病理證實為 PDAC 患者的臨床資料。納入標準：① 胰腺癌患者行根治性手術并經病理組織學證實為 PDAC；② 無其他惡性腫瘤病史或并發；③ 術前 7 d 內無血液病和炎癥性疾病病史；④ 有完整的臨床病理和隨訪資料。排除標準：① 未行手術治療或行姑息性手術治療；② 術后病理結果診斷為其他類型的胰腺癌、R1 切除；③ 合并有其他部位惡性腫瘤或合并有血液系統疾病；④ 臨床資料缺失或失訪。
1.2 數據收集
收集資料包括：住院號、性別、年齡、身高、體質量、體質量指數（BMI）；術前 7 d 內血生化：中性粒細胞和淋巴細胞絕對值計數，血清 ALB 和總膽固醇、總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）；腫瘤標志物：甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）125、CA19-9；手術方式、術中出血量；腫瘤部位、病灶數、腫瘤最大徑、AJCC 第 8 版臨床分期（簡稱“臨床分期” ）、腫瘤分化程度、有無脈管和神經侵犯、有無癌栓和貧血；有無術后化療；末次出院時間、聯系方式等。根據收集的數據計算 SII 及對 CONUT 評分。SII 計算公式為：SII=血小板計數（g/L）×中性粒細胞計數（×109/L）/淋巴細胞計數（×109/L）[16]。CONUT 評分由血清 ALB、淋巴細胞及總膽固醇組合形成，0～1 分為正常，2～4 分為輕度營養不良，5～8分為中度營養不良，9～12 分為重度營養不良[17]。
1.3 術后隨訪
通過電話、復查病例、門診隨訪等方式進行隨訪，前 2 年每 3 個月 1 次，第 3～5 年每 6 個月 1 次，以后每年1次直至患者死亡或失訪，隨訪內容包括臨床和實驗室檢查。隨訪截至 2019年12月31日。
1.4 統計學方法
使用 X-tile 軟件計算 SII 的最佳截斷值，使用枚舉法，通過 Kaplan-Meier（K-M）法 log-rank 檢驗確定 P 值最小的結果即為最佳截斷值。
采用 SPSS 25.0 軟件中 K-M 法進行生存分析，同時采用 Cox 比例風險回歸模型進行單因素及多因素分析，分類變量采用卡方（χ2 ）檢驗或 Fisher 精確概率法檢驗，連續變量分析使用 t 檢驗（符合正態分布者）或 Mann-Whitney U檢驗（不符合正態分布者）。
使用 R4.0.5 軟件繪制列線圖，用 Bootstrap 重采樣法在內部數據集中驗證列線圖的預測效能；用一致性指數（C 指數）評價該模型的區分度；用校準曲線評價該模型一致性，預測模型對應曲線與校準圖中 45° 對角線貼合度越好表明模型預測結果與實際情況一致性越好。同時繪制列線圖預測模型的受試者操作特征（ROC）曲線并計算其曲線下面積（AUC）。通過決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評價其臨床獲益度，DCA 圖中有色曲線到灰色曲線與橫坐標軸之間的范圍越大，閾值概率范圍越廣，則患者的臨床凈獲益越高；通過臨床影響曲線評價預測模型的臨床應用，臨床影響曲線圖中各個閾值概率下列線圖模型劃分為高風險的人群與實際高風險人群，重合范圍越廣，則模型預測效能越好。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者臨床病理特征及生存分析
本研究共收集到 159 例 PDAC 患者，依據納入和排除標準最終有 131 例患者納入本研究，其中男 80 例、女 51 例；中位年齡 59（52～65）歲。CONUT 評分正常 3 例，營養不良輕度 67 例、中度 58 例、重度 3 例，由于評分為正常和重度營養不良患者過少，故將患者分為≤4 分組（正常和輕度營養不良）和>4 分組（中度和重度營養不良）進行分析。納入患者的中位生存時間為 18.6 個月，術后 1、2、3 年累積生存率分別為 73.86%、36.44%、11.95%。
2.2 SII 最佳截斷值及其總生存率比較結果
使用 X-tile 軟件計算 SII 的最佳截斷值為 313.1，見圖 1a、1b。依據最佳截斷值，SII≤313.1 者 27 例，SII>313.1 者 104 例，K-M 曲線（圖 1c）顯示前者的總生存情況優于后者（χ2=8.917，P=0.003）。
圖1
示 X-tile 軟件獲取 SII 最佳截斷值結果及其生存曲線以及預測 PDAC 術后 1、2、3 年生存率的列線圖
a：SII 數據集三角形網絡可視化圖，每一個像素亮點均代表 log-rank 檢驗值，最亮像素點處即為最佳截斷值；b：截斷值兩側患者數量分布直方圖，青色代表 SII≤313.1 患者，灰色代表 SII>313.1 患者；c：SII≤313.1 和 SII>313.1 患者的生存曲線；d：列線圖
2.3 SII 與 PDAC 患者臨床病理特征間的關系
結果見表 1。從表 1 可見，SII≤313.1和SII>313.1患者在脈管侵犯、術前TBIL值及CEA、CA125及CA19-9水平方面比較差異有統計學意義，即SII>313.1患者術前TBIL>34.2 μmol/L、CEA>3.4 μg/L、CA125>35.0 U/mL、CA19-9>27.0 U/mL 及發生脈管侵犯者占比較SII≤313.1者更高（P<0.05）。
表1
SII 與 PDAC 患者臨床病理特征之間的關系（例）
2.4 影響 PDAC 根治術后患者預后的單因素及多因素分析結果
Cox 比例風險回歸模型對生存情況進行單因素分析的結果顯示，患者年齡>65 歲、臨床分期Ⅱ～Ⅳ期、腫瘤直徑≥4 cm、分化程度低分化、有癌栓、術前 SII>313.1、CONUT 評分>4 分及術后化療與 PDAC 術后總生存時間有關（P<0.05），見表 2；將這些危險因素并結合臨床實際情況進一步進行 Cox 比例風險回歸模型多因素分析結果顯示，年齡>65 歲、臨床分期Ⅲ、Ⅳ期、術前 SII>313.1、CONUT 評分>4 分是影響 PDAC 根治術后患者總生存時間的獨立危險因素（P<0.05），見表 3。
表2
影響 PDAC 根治術后患者總生存時間的單因素分析結果
表3
影響 PDAC 根治術后患者總生存時間的多因素分析結果
2.5 建立預測 PDAC 根治術后 1、2 及 3 年總生存率的列線圖
使用 R4.0.5 軟件納入 Cox 比例風險回歸模型多因素分析結果有統計學意義的因素（年齡、臨床分期、術前 SII、CONUT 評分及結合臨床實際情況納入術后化療）建立函數模型并繪制列線圖，這些因素的每一個數字或類別在上面分數量表上的分數相加，對應在下面總分標上，向下畫直線，與 1、2、3 年生存率坐標軸的交點表示每個時間點的估計生存時間或概率，見圖 1d。
2.6 列線圖預測模型的效能評價及網頁計算器建立結果
2.6.1 區分度評價
該模型的區分度即 C 指數為 0.669［95%CI（0.605，0.733）］。繪制的 ROC 曲線（圖 2a–2c）發現，列線圖預測模型預測 PDAC 根治術后 1、2、3 年總生存率的 AUC 值分別為 0.710、0.782、0.938，均較其他危險因素預測的 AUC 值高，提示該列線圖預測模型具有良好的精準度和區分度且術后時間越長精準度越高。
圖2
示列線圖預測模型的效能評價圖
a–c：各指標預測 1（a）、2（b）、3（c）年總生存情況的 ROC 曲線；d–f：列線圖預測模型 1、2 和 3 年總生存率的校正曲線；g：各指標 DCA 曲線圖；h：臨床影響曲線圖
2.6.2 一致性分析
結果見圖 2d–2f。列線圖預測模型所得總生存率曲線與校準圖中 45° 對角線貼合度較好，提示該預測模型有較好的一致性。
2.6.3 DCA
納入影響 PDAC 術后總生存時間的各危險因素及列線圖預測模型行 DCA 分析，見圖 2g，結果顯示，與各危險因素相比，列線圖預測模型顯示了更大范圍的閾值概率（0.05～0.95），且列線圖預測模型對應紅色曲線到灰色曲線和橫坐標軸的面積最大。
2.6.4 臨床影響曲線
使用列線圖預測模型預測1 000 人的風險分層，繪制臨床影響曲線，在 0.5～1.0 閾值范圍內紅色曲線（列線圖預測模型劃分為高風險的人群）與藍色曲線（實際高風險人群）基本重合，見圖 2h。
2.6.5 動態列線圖的實現—網頁計算器
為進一步增加列線圖預測模型的實用性，我們建立了網頁計算器，可以直接訪問
3 討論
Virchow 于 1863 年首次將腫瘤描述為“脫離‘正常’的炎癥增生” ，提出炎癥過程是腫瘤發展的誘發條件之一，隨后大量研究[18-20]證實炎癥的發展可增加腫瘤發生的風險。系統炎癥常以中性粒細胞增多和淋巴細胞減少為特征，中性粒細胞可通過產生一氧化氮、精氨酸酶、活性氧來抑制自然殺傷細胞介導的細胞毒性作用建立免疫抑制微環境，促進腫瘤的增殖和轉移[21]，同時可以誘導抑癌基因突變，釋放多種酶如基質金屬蛋白酶 9、促血管內皮生長因子等，促進腫瘤的生長和侵襲[22]。淋巴細胞是腫瘤免疫反應的重要成分，Hilbig 等[23]發現，在胰腺癌中可以通過抑制白細胞介素-10 和轉化生長因子-β，進而引起淋巴細胞減少，導致機體免疫功能下降。Hu 等[24]在提出 SII 后，有研究[10]證實 SII 是可切除 PDAC 患者癌特異性生存率和復發的獨立預測因子。此外，有證據[25]表明，術前營養不良可能是惡性腫瘤患者預后不良的一個潛在的強有力的預測因素。CONUT 評分是一個客觀評估患者營養狀態的新指標，是影響胰腺癌患者預后的獨立影響因素。
本研究將 SII 與 CONUT 評分結合臨床病理特征對 PDAC 根治術后患者的生存預后做出預測，從患者術前的炎癥–免疫–營養狀態層面綜合進行研究的結果發現，相較 SII≤313.1 的患者，SII>313.1 患者的中位總生存時間更短（18.0 個月比 32.7 個月，P=0.003），CONUT 評分>4 分（中、重度營養不良）患者的中位總生存時間較 CONUT 評分≤4 分者更短（16.3 個月比 26.0 個月，P=0.009）。分析 SII 與 PDAC 患者臨床病理特征關系發現，SII≤313.1 和 SII>313.1 患者的脈管侵犯情況、術前TBIL、CEA、CA125、CA19-9 水平情況比較差異有統計學意義（P<0.05），但其具體機制尚不清楚[9]。對 PDAC 患者總生存時間進行單因素分析發現，患者年齡、臨床分期、腫瘤最大直徑、分化程度、癌栓、術前 SII、CONUT 評分、術后化療情況與患者總生存時間有關（P<0.05），進一步進行多因素分析發現，術前 SII>313.1 及 CONUT 評分>4 分是影響 PDAC 根治術后患者總生存時間的獨立危險因素。
列線圖可將患者發生某一臨床事件概率進行量化和預測，進而指導臨床決策和風險分層[26]。本研究通過納入影響 PDAC 根治術后患者總生存時間的獨立危險因素如年齡、臨床分期、術前 SII、CONUT 評分及術后化療的列線圖預測模型可以作為 PDAC 根治術后預后的一種新的有前途的策略，ROC 和 DCA 曲線均表明該預測模型比使用單個指標有更高的準確性和更好的臨床獲益，通過一致性分析和區分度評價證明該列線圖模型具有良好的準確度，在 PDAC 根治術后第 1、2、3 年多變量 ROC 曲線分析中發現，列線圖預測模型比 AJCC 第 8 版臨床分期和其他影響因子的AUC值更高，提示該模型的預測效能較好，且隨著術后時間越長，其預測效能越高（AUC=0.938）。在 DCA 結果中，該模型比其他各危險因素有更寬的閾值范圍（0.05～0.95）和更廣的凈收益；同時，為了更方便操作建立了網頁計算器，實現列線圖動態化，可輸入患者相關臨床病理特征即可獲得該患者對應的生存曲線。
總之，從本研究初步研究結果看，SII 和 CONUT評分指標可作為 PDAC 根治性切除術的預后預測指標，同時包含 SII、CONUT 評分、年齡、AJCC 第 8 版臨床分期及術后化療的列線圖預測模型可以較好地預測預后。但也應看到，本研究存在一定局限性，如本研究是單中心回顧性研究，樣本量相對較少，對除 PDAC 外，未對胰腺癌其他病理類型進行討論，所獲得 SII 的截斷值可能不適用于其他同類研究。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：焦作義提出研究選題并提供科研經費支持；邵全年設計研究方案、實施研究過程并撰寫論文；周輝年設計論文框架、修改論文并提供指導性支持；李向陽和肖競英采集整理數據并提供統計學指導。
倫理聲明：本研究通過了蘭州大學第二醫院醫學倫理委員會審批（批文編號：2021A-431）。
志謝：郭亞和殷自東幫助數據采集和整理。
胰腺癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，治療選擇有限，預后不佳，是全球第 4 大惡性腫瘤死因，也是全球第 12 大常見惡性腫瘤之一[1-2]，其病理類型以胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）最常見[3]。手術切除是胰腺癌唯一可能的治愈性治療方法，但即使對原發腫瘤進行了預期的根治性手術切除，仍有 75% 的患者可能在術后 5 年內死于轉移，而且由于患者個體間炎癥反應、免疫狀況及營養情況不同，相同病理類型和臨床病理分期患者術后的預后結局也可能出現較大差異[4-5]。有研究[6-7]證實，炎癥是腫瘤發展的誘發條件之一，其在惡性腫瘤的發生、發展及預后中起著重要作用。系統免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index，SII）在多項研究[8-10]中顯示與胰腺癌預后相關，其升高提示預后不良。SII 對惡性腫瘤的預后價值高于中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）或血小板與淋巴細胞比值[11-12]。另外，營養不良也會影響惡性腫瘤患者的疾病進展和生存，控制營養狀況（controlling nutritional status，CONUT）評分由血清白蛋白（ALB）、淋巴細胞及總膽固醇組合形成，其在肝癌、胃癌、結直腸癌中研究較多，CONUT 評分越高提示患者營養不良越嚴重，與惡性腫瘤較差的預后相關[13-15]。因此，本研究將術前SII、CONUT評分與PDAC患者臨床病理特征結合起來分析影響其根治術后患者生存情況的危險因素，構建PDAC根治術后 1、2、3 年生存率的列線圖預測模型，同時對該預測模型進行效能評價并建立網頁計算器，以期為臨床醫生與患者使用提供方便以及推動對患者進行個體化治療。
1 資料與方法
1.1 研究對象
以“胰腺惡性腫瘤” “胰腺癌”等為關鍵詞檢索蘭州大學第二醫院病案系統，回顧性收集 2014 年 1 月至 2019 年 12 月期間診斷為胰腺惡性腫瘤并行根治性手術且經術后病理證實為 PDAC 患者的臨床資料。納入標準：① 胰腺癌患者行根治性手術并經病理組織學證實為 PDAC；② 無其他惡性腫瘤病史或并發；③ 術前 7 d 內無血液病和炎癥性疾病病史；④ 有完整的臨床病理和隨訪資料。排除標準：① 未行手術治療或行姑息性手術治療；② 術后病理結果診斷為其他類型的胰腺癌、R1 切除；③ 合并有其他部位惡性腫瘤或合并有血液系統疾病；④ 臨床資料缺失或失訪。
1.2 數據收集
收集資料包括：住院號、性別、年齡、身高、體質量、體質量指數（BMI）；術前 7 d 內血生化：中性粒細胞和淋巴細胞絕對值計數，血清 ALB 和總膽固醇、總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）；腫瘤標志物：甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）125、CA19-9；手術方式、術中出血量；腫瘤部位、病灶數、腫瘤最大徑、AJCC 第 8 版臨床分期（簡稱“臨床分期” ）、腫瘤分化程度、有無脈管和神經侵犯、有無癌栓和貧血；有無術后化療；末次出院時間、聯系方式等。根據收集的數據計算 SII 及對 CONUT 評分。SII 計算公式為：SII=血小板計數（g/L）×中性粒細胞計數（×109/L）/淋巴細胞計數（×109/L）[16]。CONUT 評分由血清 ALB、淋巴細胞及總膽固醇組合形成，0～1 分為正常，2～4 分為輕度營養不良，5～8分為中度營養不良，9～12 分為重度營養不良[17]。
1.3 術后隨訪
通過電話、復查病例、門診隨訪等方式進行隨訪，前 2 年每 3 個月 1 次，第 3～5 年每 6 個月 1 次，以后每年1次直至患者死亡或失訪，隨訪內容包括臨床和實驗室檢查。隨訪截至 2019年12月31日。
1.4 統計學方法
使用 X-tile 軟件計算 SII 的最佳截斷值，使用枚舉法，通過 Kaplan-Meier（K-M）法 log-rank 檢驗確定 P 值最小的結果即為最佳截斷值。
采用 SPSS 25.0 軟件中 K-M 法進行生存分析，同時采用 Cox 比例風險回歸模型進行單因素及多因素分析，分類變量采用卡方（χ2 ）檢驗或 Fisher 精確概率法檢驗，連續變量分析使用 t 檢驗（符合正態分布者）或 Mann-Whitney U檢驗（不符合正態分布者）。
使用 R4.0.5 軟件繪制列線圖，用 Bootstrap 重采樣法在內部數據集中驗證列線圖的預測效能；用一致性指數（C 指數）評價該模型的區分度；用校準曲線評價該模型一致性，預測模型對應曲線與校準圖中 45° 對角線貼合度越好表明模型預測結果與實際情況一致性越好。同時繪制列線圖預測模型的受試者操作特征（ROC）曲線并計算其曲線下面積（AUC）。通過決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評價其臨床獲益度，DCA 圖中有色曲線到灰色曲線與橫坐標軸之間的范圍越大，閾值概率范圍越廣，則患者的臨床凈獲益越高；通過臨床影響曲線評價預測模型的臨床應用，臨床影響曲線圖中各個閾值概率下列線圖模型劃分為高風險的人群與實際高風險人群，重合范圍越廣，則模型預測效能越好。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者臨床病理特征及生存分析
本研究共收集到 159 例 PDAC 患者，依據納入和排除標準最終有 131 例患者納入本研究，其中男 80 例、女 51 例；中位年齡 59（52～65）歲。CONUT 評分正常 3 例，營養不良輕度 67 例、中度 58 例、重度 3 例，由于評分為正常和重度營養不良患者過少，故將患者分為≤4 分組（正常和輕度營養不良）和>4 分組（中度和重度營養不良）進行分析。納入患者的中位生存時間為 18.6 個月，術后 1、2、3 年累積生存率分別為 73.86%、36.44%、11.95%。
2.2 SII 最佳截斷值及其總生存率比較結果
使用 X-tile 軟件計算 SII 的最佳截斷值為 313.1，見圖 1a、1b。依據最佳截斷值，SII≤313.1 者 27 例，SII>313.1 者 104 例，K-M 曲線（圖 1c）顯示前者的總生存情況優于后者（χ2=8.917，P=0.003）。
圖1
示 X-tile 軟件獲取 SII 最佳截斷值結果及其生存曲線以及預測 PDAC 術后 1、2、3 年生存率的列線圖
a：SII 數據集三角形網絡可視化圖，每一個像素亮點均代表 log-rank 檢驗值，最亮像素點處即為最佳截斷值；b：截斷值兩側患者數量分布直方圖，青色代表 SII≤313.1 患者，灰色代表 SII>313.1 患者；c：SII≤313.1 和 SII>313.1 患者的生存曲線；d：列線圖
2.3 SII 與 PDAC 患者臨床病理特征間的關系
結果見表 1。從表 1 可見，SII≤313.1和SII>313.1患者在脈管侵犯、術前TBIL值及CEA、CA125及CA19-9水平方面比較差異有統計學意義，即SII>313.1患者術前TBIL>34.2 μmol/L、CEA>3.4 μg/L、CA125>35.0 U/mL、CA19-9>27.0 U/mL 及發生脈管侵犯者占比較SII≤313.1者更高（P<0.05）。
表1
SII 與 PDAC 患者臨床病理特征之間的關系（例）
2.4 影響 PDAC 根治術后患者預后的單因素及多因素分析結果
Cox 比例風險回歸模型對生存情況進行單因素分析的結果顯示，患者年齡>65 歲、臨床分期Ⅱ～Ⅳ期、腫瘤直徑≥4 cm、分化程度低分化、有癌栓、術前 SII>313.1、CONUT 評分>4 分及術后化療與 PDAC 術后總生存時間有關（P<0.05），見表 2；將這些危險因素并結合臨床實際情況進一步進行 Cox 比例風險回歸模型多因素分析結果顯示，年齡>65 歲、臨床分期Ⅲ、Ⅳ期、術前 SII>313.1、CONUT 評分>4 分是影響 PDAC 根治術后患者總生存時間的獨立危險因素（P<0.05），見表 3。
表2
影響 PDAC 根治術后患者總生存時間的單因素分析結果
表3
影響 PDAC 根治術后患者總生存時間的多因素分析結果
2.5 建立預測 PDAC 根治術后 1、2 及 3 年總生存率的列線圖
使用 R4.0.5 軟件納入 Cox 比例風險回歸模型多因素分析結果有統計學意義的因素（年齡、臨床分期、術前 SII、CONUT 評分及結合臨床實際情況納入術后化療）建立函數模型并繪制列線圖，這些因素的每一個數字或類別在上面分數量表上的分數相加，對應在下面總分標上，向下畫直線，與 1、2、3 年生存率坐標軸的交點表示每個時間點的估計生存時間或概率，見圖 1d。
2.6 列線圖預測模型的效能評價及網頁計算器建立結果
2.6.1 區分度評價
該模型的區分度即 C 指數為 0.669［95%CI（0.605，0.733）］。繪制的 ROC 曲線（圖 2a–2c）發現，列線圖預測模型預測 PDAC 根治術后 1、2、3 年總生存率的 AUC 值分別為 0.710、0.782、0.938，均較其他危險因素預測的 AUC 值高，提示該列線圖預測模型具有良好的精準度和區分度且術后時間越長精準度越高。
圖2
示列線圖預測模型的效能評價圖
a–c：各指標預測 1（a）、2（b）、3（c）年總生存情況的 ROC 曲線；d–f：列線圖預測模型 1、2 和 3 年總生存率的校正曲線；g：各指標 DCA 曲線圖；h：臨床影響曲線圖
2.6.2 一致性分析
結果見圖 2d–2f。列線圖預測模型所得總生存率曲線與校準圖中 45° 對角線貼合度較好，提示該預測模型有較好的一致性。
2.6.3 DCA
納入影響 PDAC 術后總生存時間的各危險因素及列線圖預測模型行 DCA 分析，見圖 2g，結果顯示，與各危險因素相比，列線圖預測模型顯示了更大范圍的閾值概率（0.05～0.95），且列線圖預測模型對應紅色曲線到灰色曲線和橫坐標軸的面積最大。
2.6.4 臨床影響曲線
使用列線圖預測模型預測1 000 人的風險分層，繪制臨床影響曲線，在 0.5～1.0 閾值范圍內紅色曲線（列線圖預測模型劃分為高風險的人群）與藍色曲線（實際高風險人群）基本重合，見圖 2h。
2.6.5 動態列線圖的實現—網頁計算器
為進一步增加列線圖預測模型的實用性，我們建立了網頁計算器，可以直接訪問
3 討論
Virchow 于 1863 年首次將腫瘤描述為“脫離‘正常’的炎癥增生” ，提出炎癥過程是腫瘤發展的誘發條件之一，隨后大量研究[18-20]證實炎癥的發展可增加腫瘤發生的風險。系統炎癥常以中性粒細胞增多和淋巴細胞減少為特征，中性粒細胞可通過產生一氧化氮、精氨酸酶、活性氧來抑制自然殺傷細胞介導的細胞毒性作用建立免疫抑制微環境，促進腫瘤的增殖和轉移[21]，同時可以誘導抑癌基因突變，釋放多種酶如基質金屬蛋白酶 9、促血管內皮生長因子等，促進腫瘤的生長和侵襲[22]。淋巴細胞是腫瘤免疫反應的重要成分，Hilbig 等[23]發現，在胰腺癌中可以通過抑制白細胞介素-10 和轉化生長因子-β，進而引起淋巴細胞減少，導致機體免疫功能下降。Hu 等[24]在提出 SII 后，有研究[10]證實 SII 是可切除 PDAC 患者癌特異性生存率和復發的獨立預測因子。此外，有證據[25]表明，術前營養不良可能是惡性腫瘤患者預后不良的一個潛在的強有力的預測因素。CONUT 評分是一個客觀評估患者營養狀態的新指標，是影響胰腺癌患者預后的獨立影響因素。
本研究將 SII 與 CONUT 評分結合臨床病理特征對 PDAC 根治術后患者的生存預后做出預測，從患者術前的炎癥–免疫–營養狀態層面綜合進行研究的結果發現，相較 SII≤313.1 的患者，SII>313.1 患者的中位總生存時間更短（18.0 個月比 32.7 個月，P=0.003），CONUT 評分>4 分（中、重度營養不良）患者的中位總生存時間較 CONUT 評分≤4 分者更短（16.3 個月比 26.0 個月，P=0.009）。分析 SII 與 PDAC 患者臨床病理特征關系發現，SII≤313.1 和 SII>313.1 患者的脈管侵犯情況、術前TBIL、CEA、CA125、CA19-9 水平情況比較差異有統計學意義（P<0.05），但其具體機制尚不清楚[9]。對 PDAC 患者總生存時間進行單因素分析發現，患者年齡、臨床分期、腫瘤最大直徑、分化程度、癌栓、術前 SII、CONUT 評分、術后化療情況與患者總生存時間有關（P<0.05），進一步進行多因素分析發現，術前 SII>313.1 及 CONUT 評分>4 分是影響 PDAC 根治術后患者總生存時間的獨立危險因素。
列線圖可將患者發生某一臨床事件概率進行量化和預測，進而指導臨床決策和風險分層[26]。本研究通過納入影響 PDAC 根治術后患者總生存時間的獨立危險因素如年齡、臨床分期、術前 SII、CONUT 評分及術后化療的列線圖預測模型可以作為 PDAC 根治術后預后的一種新的有前途的策略，ROC 和 DCA 曲線均表明該預測模型比使用單個指標有更高的準確性和更好的臨床獲益，通過一致性分析和區分度評價證明該列線圖模型具有良好的準確度，在 PDAC 根治術后第 1、2、3 年多變量 ROC 曲線分析中發現，列線圖預測模型比 AJCC 第 8 版臨床分期和其他影響因子的AUC值更高，提示該模型的預測效能較好，且隨著術后時間越長，其預測效能越高（AUC=0.938）。在 DCA 結果中，該模型比其他各危險因素有更寬的閾值范圍（0.05～0.95）和更廣的凈收益；同時，為了更方便操作建立了網頁計算器，實現列線圖動態化，可輸入患者相關臨床病理特征即可獲得該患者對應的生存曲線。
總之，從本研究初步研究結果看，SII 和 CONUT評分指標可作為 PDAC 根治性切除術的預后預測指標，同時包含 SII、CONUT 評分、年齡、AJCC 第 8 版臨床分期及術后化療的列線圖預測模型可以較好地預測預后。但也應看到，本研究存在一定局限性，如本研究是單中心回顧性研究，樣本量相對較少，對除 PDAC 外，未對胰腺癌其他病理類型進行討論，所獲得 SII 的截斷值可能不適用于其他同類研究。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：焦作義提出研究選題并提供科研經費支持；邵全年設計研究方案、實施研究過程并撰寫論文；周輝年設計論文框架、修改論文并提供指導性支持；李向陽和肖競英采集整理數據并提供統計學指導。
倫理聲明：本研究通過了蘭州大學第二醫院醫學倫理委員會審批（批文編號：2021A-431）。
志謝：郭亞和殷自東幫助數據采集和整理。
