引用本文： 陳鑫容, 楊婕, 梁詩琪, 李卡. 腸道微生態與創傷的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(6): 810-815. doi: 10.7507/1007-9424.202108078 復制
創傷作為應激源，對機體造成一定強度的傷害性刺激，產生的應激因子通過引起神經系統、內分泌系統、免疫系統以及代謝系統相互作用的共同效應，產生一系列病理生理變化，引發內環境紊亂、多器官功能障礙、精神失常等嚴重并發癥，從而造成創傷患者的不良預后甚至死亡[1]。機體在應對創傷導致的一系列應激反應時會改變自身原有的微生態平衡，是影響患者安全舒適、快速康復的高危因素。創傷后生物環境的改變和微生態系統的失調問題包括[2]：局部損傷及生物環境和微環境的改變；全身性應激反應與易感環境形成；微種群、群落結構變化與移位，導致內源性感染癥。機體微生態按照部位可分為腸道微生態、口腔微生態、呼吸道微生態、皮膚微生態和陰道微生態，而現有研究更多關注的是腸道微生態。創傷與腸道微生態的關系可能為創傷后改善結局提供有價值的診斷、預防和治療思路[3]。筆者現就腸道微生態與創傷的相關研究進展進行綜述。
1 腸道微生態的概述
腸道微生態系統由腸道正常菌群及其所生活的環境共同構成，腸道正常菌群是其核心部分，而腸黏膜結構及功能對這個系統的正常運行有很大影響。腸道微生物量占人體總微生物量的78%，腸道菌種類有400～500種[4]。腸道菌群參與構成機體的生物屏障（腸黏膜屏障）、營養代謝、藥物及異物代謝、免疫功能的發育成熟以及抵御有害微生物的侵襲[5]，最顯著的特征之一是其穩定性，若失去平衡則會發生各種腸內、外疾病，因此維護腸道微生態平衡至關重要[6]。作為人體微生態系統的重要組成部分之一，腸道微生態平衡亦具有生理性、動態性、系統性的特點，輔助人體進行營養物質的轉化與吸收，并與多個組織、器官存在密切的相互作用的關系，是人體健康的重要保障[6]。目前關于腸道微生態的研究主要集中于探討腸道微生態與健康/疾病的關系、腸道菌群對藥物代謝的影響以及對腸道微生態的干預措施[5]。研究發現炎性腸病、2型糖尿病、冠心病、肥胖、神經退行性疾病、腫瘤等諸多疾病的發生發展與腸道微生態均有關[7]。腸道微生態深刻影響人類的健康，是精準醫學干預的新靶點，為上述疾病的預防、預警、干預和治療提供了新方法[3]。腸道菌群與藥物關系的研究也為臨床上的個體化用藥以及藥物聯用提供更合理的指導[8]。同時通過個體化營養（飲食干預等）、糞菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）、腸源性抗感染藥物的開發、微生態制劑（益生菌、益生元、合生元和后生素）、中醫（中藥、電針等）等干預手段來維護腸道微生態平衡[7]。
2 創傷的定義及流行病學
創傷是指人體受到外界某些物理性、化學性或生物性致傷因素作用后所引起的組織結構的破壞和（或）功能障礙[9]。創傷在日益嚴重的全球醫療危機中占據較大比重，已高達全球疾病負擔的11%[10]。WHO報告顯示創傷在全世界的致死率、致殘率分別為10%和16%，超過瘧疾、肺結核和HIV/AIDS的總和[10]。在中國，創傷的發生率逐年升高，我國近10年城鄉居民主要疾病死亡率及死因構成比中損傷一直穩居前5位[11]，每年與創傷相關的死亡人數占到了所有死亡人數的7%[12]。據估計，中國創傷的直接醫療成本約為每年650億元[13]。常見的創傷源于災害（地震、臺風、火災等）、交通意外、高空墜落、動物蟄咬、鈍器襲擊等[12]。基于全國2 218家三甲醫院469萬余例患者的“2019年度我國創傷住院患者數據”分析結果顯示[14]：我國每年因創傷就醫人數高達6 200萬人次，每年創傷致死數高達70～80萬，在我國40歲以下中青年死亡原因中排位第一，其中災害是造成突發性規模性重大創傷的主要因素。尤其近40年，全世界約有330萬人因自然災害而死亡，預計到2050年，全球各大城市暴露在風暴和地震威脅下的人口將達到15億[15]。我國是世界上受自然災害影響最嚴重的國家之一，近百年中國暴發重大災害數量占全球總數的26.7%[16]。除此之外，醫源性因素（手術、藥物、麻醉、醫用植入物等）導致的組織或器官的損傷也不能忽視，每年全世界超過2.3億人需要進行外科手術[17]。統計資料顯示，2010年至2019年，我國醫療機構住院患者手術人次從2 904.34萬增長到6 930.44萬，手術量增長了138.6%[18]。由此可見，全球因創傷導致的發病率日益增高，我國也正遭受著更大的創傷危機，其導致的死亡和殘疾給社會、家庭帶來沉重負擔。
3 創傷與腸道微生態
3.1 創傷引起腸道微生態的改變
創傷作為應激源，適當的應激有利于調動機體潛能又不對機體產生嚴重影響，但過度的應激所引起的應激反應除仍具有某些防御代償意義外，可使機體內環境的穩定性被嚴重破壞[19]。研究證實，多發傷、燒傷、戰創傷、創傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）、脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）等創傷能改變腸道微生態，從而影響結局[19]。創傷患者的腸道微生態可預測多種臨床重要結果[20]，它們之間的聯系可能為改善結局提供有價值的診斷、預防和治療思路。研究發現，多發性創傷后2 h內患者腸道微生物的β多樣性和相對豐度存在顯著差異，厚壁菌門梭菌屬Lachnospiraceae和Mogibaciace的相對豐度增加[21]，具有該種腸道微生態改變的患者需接受更長時間的輸血治療[22]。創傷發生后 72 h內，擬桿菌目、梭桿菌目和疣微菌目成員被消耗殆盡，而梭菌目和腸球菌屬成員顯著富集[23]。燒傷患者創傷早期（2～4周）腸道內革蘭陰性菌的豐度上升，特別是大腸桿菌屬和志賀氏菌屬，其腸道失調似乎與丁酸梭菌的活力及其產物丁酸鹽密切相關，燒傷時兩者的水平與腸道通透性呈負相關[24]。TBI和SCI后，機體出現嚴重代謝障礙，腸道微生物菌群韋榮氏菌科的豐度相對下降，且α多樣性下降程度與核磁共振病變體積顯著相關[25-26]。在創傷性脊柱損傷模型中，一項研究[27]表明，腸道微生物群組成發生了改變，其中類桿菌數量減少，但厚壁菌數量增加，并且與運動功能受損有關。此外，在中度TBI的嚙齒動物模型中，損傷2 h后，隨著創傷后損傷體積的增加，腸道微生物群組成（厚壁菌群減少，擬桿菌和變形菌群增加）發生改變[28]。全身和局部炎癥以及腸道屏障功能障礙與多發性創傷后早期盲腸微生物組的多樣性和群落組成有關[29]。
同樣，手術創傷也會使腸道微生態發生變化。腹部手術創傷應激會導致腸黏膜屏障損害，腸道細菌存在移位現象[30]，可能與術后胃腸功能障礙相關[31]。結直腸癌術后患者體內專性厭氧菌，如球形梭菌、鱗片梭菌、脆弱性桿菌、雙歧桿菌等重要的維持胃腸道平衡的細菌數量減少[32]。與外科并發癥相關的病原體，如兼性厭氧菌、腸道細菌、腸球菌、葡萄球菌、需氧假單胞菌數量等在手術后都會增加[21]；胃旁路術可使腸道變形菌門、疣微菌門豐度增加，菌種Akkermansia-muciniphila（AKK菌）、Escherichia（埃希桿菌屬）的豐度增加[33]；肝移植術后24 h乳桿菌和雙歧桿菌數量下降，且細菌移位至肝臟、脾臟和腸系膜淋巴結的陽性率增加，可能與肝移植手術過程中所經歷的缺血再灌注過程有關[34]。目前創傷引起腸道微生態變化的研究仍處于初步階段，雖然可以看出某些創傷能改變腸道微生態，但創傷的性質以及嚴重程度對腸道微生態的影響還需要進一步系統的研究，亟待闡明各類創傷在什么樣的程度才會引起腸道微生態的變化，以及隨創傷嚴重程度改變的腸道微生態變化軌跡。
3.2 創傷引起腸道微生態變化的機制
創傷對腸道微生態的影響機制目前還不明確，其分子機理研究仍嚴重缺乏。創傷可導致腸上皮屏障受損、腸灌注減少和炎癥。創傷引起的胃腸環境變化引發腸道菌群失調，從而導致全身炎癥反應綜合征的發展和功能減退[35]。創傷后腸道微生態的改變可能與創傷后低灌注和血管收縮因素所致的腸道運動功能受損和腸道炎癥有關。腸壁損傷導致黏膜屏障炎癥，從而導致胃腸道環境改變，如硝酸鹽水平升高和黏膜氧梯度異常[36]。腸道環境的改變可能導致腸桿菌科細菌的增殖，如銅綠假單胞菌和大腸桿菌，這可能導致系統炎癥[37]。炎癥可能直接導致微生物死亡或改變腸道環境，從而影響微生物的組成。
神經外傷事件也可引起腸道結構和功能損害。受損腸道的通透性會增加，引發全身免疫反應，小膠質細胞受到外周影響從而加劇正在發生的中樞神經系統炎癥[38]。TBI的實驗模型表明，中樞神經系統與腸道的雙向通訊（即腸-腦軸）內伴隨著創傷后的失調、胃腸道相關淋巴組織介導的神經炎癥反應和細菌代謝物神經傳遞[39]。這種相互作用的機制尚不完全清楚，但有證據[38]表明，神經、炎癥、內分泌和微生物信號都參與了這一過程。針對腸道作為炎癥源的治療有可能減輕繼發性腦損傷并改善TBI患者的預后[40]。TBI誘導的腸道微生物群失調還可能通過改變膽汁酸譜而導致胃腸功能障礙[41]。SCI 患者的腸道菌群顯示出明顯的失調特征，即潛在致病性、促炎性，以及黏液降解菌比例增加、短鏈脂肪酸（SCFA）產生菌比例下降[42]。SCI后的并發癥，包括腸道功能障礙、焦慮和抑郁、代謝障礙和神經性疼痛，與腸道微生物失調直接或間接相關，腸道微生物失調可能是由“腸-腦”相互作用介導的[43]。此外創傷所致的黏液層破壞、pH改變和緊密連接功能障礙也可能影響菌群結構[44]，但目前的研究僅限于從創傷后整體生理變化上做出合理推測，而未見從分子層面上對機體炎癥因子、腸道氫離子與各門、屬、種微生物的作用途徑的探討，同時菌群間的相互作用及其與機體免疫屏障的關系尚不清楚。
3.3 創傷后維護腸道微生態的干預措施
創傷復蘇或早期救治應按有秩序的方式進行，首先識別和糾正那些威脅生命的損傷，減緩應激狀態，使患者的傷情穩定、疼痛減輕、并發癥減少，為進一步治療提供有利條件；然后進行全面評估，并決定處理的優先次序[8]。先進行挽救生命的手術，全身狀態穩定后才進行確定性的外科處理，包括進行專科手術等，待患者的生理狀態相對平穩后，可進行創傷后維護腸道微生態的干預處理，以期提升患者的康復效果、縮短住院時間、減少并發癥的發生，這可能為創傷救治領域提供了一個新的研究方向。
腸道微生態制劑（如益生菌）可以改善機體腸道微生態。Kigerl等[45]在SCI致腸道微生態失衡的動物模型中應用益生菌，觀察到腸道菌群平衡重建、神經系統癥狀改善和康復提前。嚴重燒傷患者給予補充益生菌、高液體復蘇和及時腸內營養處理可能有利于住院患者的腸道內穩態[24]。由產丁酸的腸道細菌組成的益生菌似乎是最有益的一種益生菌治療模式，可以通過抗炎、調節線粒體內穩態和能量產生影響“腸-腦”軸，促進TBI功能恢復[46]。圍手術期使用益生菌能夠使術后腸道桿菌科、梭菌和假單胞菌的豐度受到抑制，術后菌血癥發生率有所下降[30]。利用益生元的前半乳糖寡糖靶向“腸-腦”軸，可以減輕手術后認知功能障礙[47]。結直腸癌肝轉移患者在圍手術期應用益生菌后，血清連接蛋白和內毒素水平顯著降低，腸道黏膜屏障功能恢復加快，炎性滲出減少，術后感染率下降[48]。這可能與益生菌的微生物相關分子模式、胃腸道黏膜的模式識別受體等有關。
重塑腸道菌群有利于創傷后機體功能的恢復[43]。通過FMT重新編程腸道微生物群可以改善SCI小鼠的運動和胃腸功能，可能是通過SCFA的抗炎作用、下調SCI后白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）/核轉錄因子κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）信號和腸道NF-κB信號來實現的[49]。而且FMT可防止SCI引起的生態失調以及焦慮樣行為的發展[50]。FMT可能通過三甲胺（trimethylamine，TMA）-三甲胺N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）-甲硫氨酸亞砜還原酶A（methionine sulfoxide reductase A，MsrA）信號通路恢復TBI后的腸道菌群失調，緩解神經功能缺損[51]。最近對小鼠的研究[52]表明，嗜酸乳桿菌可通過在TBI后重塑小鼠腸道微生物而發揮神經保護作用。用丁酸梭菌灌胃治療TBI小鼠，可通過升高胰高血糖素樣肽-1而顯著改善小鼠的神經功能障礙、腦水腫、神經退行性變和血腦屏障損傷[53]。此外，加速康復外科指南或共識強調早期下床活動、早期恢復進食、早期停用阿片類鎮痛藥等，這些措施在多大程度上影響腸道微生物群和促進腸道愈合尚不清楚。盡管這些不同的措施已經證明了改善的結果，可能有助于微生物群的重組，但還需要進一步的研究來闡明它們各自的確切作用機制[30]。
中醫（中藥、電針等）治療可維護腸道微生態平衡。研究表明，天然藥物對創傷所致的腸道機械屏障、免疫屏障、生態屏障損傷及抑制腸道細菌移位具有明顯效果[54]。姜黃素可以改變腸道菌群的多樣性及豐度，通過下調腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）信號通路、吞噬體通路等治療SCI[55]。大黃對急性閉合性顱腦損傷引起的腸道菌群失調有抑制作用[56]。重度SCI后電刺激“足三里”穴，可能通過改變腸道菌群的菌落結構組成來改善腸道傳輸功能[57]。此外，視黃酸（retinoic acid，RA）治療可能通過模擬Toll樣受體5（Toll likereceptor 5，TLR5）- RA通路依賴的腸道黏膜固有層樹突狀細胞（lamina propria dendritic cells，LPDCs）的免疫功能而緩解腸道細菌移位[58]。藥物胰高血糖素樣肽-2（glucagonpolypeptide-2，GLP-2）可以對機械創傷后的盲腸黏膜起到保護作用，顯著降低血漿中的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和D-乳酸水平[59]。
4 小結與展望
目前的研究證實，創傷后腸道微生態發生變化，但這些研究多集中于TBI和SCI，且多為動物實驗和小樣本、單中心臨床研究，缺乏表明臨床相關結果的能力，需要大樣本多中心研究進一步探討不同類型和嚴重程度創傷后腸道微生態的變化及其與結局的關系。雖然大部分為前瞻性研究，但很難從現有數據中推斷出因果關系，大部分被解釋為相關性，更好地理解這些創傷后變化的本質可能實現干預其他病理性臨床軌跡的效果。未來的研究應致力于采用先進的宏基因組技術，以便更全面地評估腸道微生物群的整體影響。臨床前數據表明腸道微生物群是雙向參與的，但沒有足夠的證據來闡明這些共生物種的復雜作用。大樣本的縱向研究將闡明特定創傷損傷與腸道微生物成分相互作用的程度，并闡明所觀察到影響的方向性。盡管更多的研究開始尋找各類創傷性疾病與腸道微生態的關系，但大多數研究都沒有探索受影響部位之外的具體機制。同時在針對一些可以預期的創傷時，改變微生態菌群組成可達到很好的預防感染和減少機體損傷的效果。未來的研究將需要進一步闡明創傷后腸道微生物群的生存動態變化，其受保護生態位的時間、空間特征，以及這些生態位影響微生物群恢復的機制。目前有很多研究通過維護腸道微生態達到干預機體創傷后恢復和創傷前預防的目的。雖然這些不同的措施都已經展現出良好的改善作用，并可能有助于微生物菌群的重建過程，但它們的個別和精確的作用機制尚不明確。未來需要進一步研究其最佳作用方案（最佳劑量、治療窗口、治療持續時間和試驗療效）和機制，以及針對創傷與腸道微生態的作用機制探索新的維護腸道微生態平衡、調節菌群結構的防治措施。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陳鑫容、梁詩琪負責文章構思及撰寫；楊婕、李卡對文章進行修改與審核。
創傷作為應激源，對機體造成一定強度的傷害性刺激，產生的應激因子通過引起神經系統、內分泌系統、免疫系統以及代謝系統相互作用的共同效應，產生一系列病理生理變化，引發內環境紊亂、多器官功能障礙、精神失常等嚴重并發癥，從而造成創傷患者的不良預后甚至死亡[1]。機體在應對創傷導致的一系列應激反應時會改變自身原有的微生態平衡，是影響患者安全舒適、快速康復的高危因素。創傷后生物環境的改變和微生態系統的失調問題包括[2]：局部損傷及生物環境和微環境的改變；全身性應激反應與易感環境形成；微種群、群落結構變化與移位，導致內源性感染癥。機體微生態按照部位可分為腸道微生態、口腔微生態、呼吸道微生態、皮膚微生態和陰道微生態，而現有研究更多關注的是腸道微生態。創傷與腸道微生態的關系可能為創傷后改善結局提供有價值的診斷、預防和治療思路[3]。筆者現就腸道微生態與創傷的相關研究進展進行綜述。
1 腸道微生態的概述
腸道微生態系統由腸道正常菌群及其所生活的環境共同構成，腸道正常菌群是其核心部分，而腸黏膜結構及功能對這個系統的正常運行有很大影響。腸道微生物量占人體總微生物量的78%，腸道菌種類有400～500種[4]。腸道菌群參與構成機體的生物屏障（腸黏膜屏障）、營養代謝、藥物及異物代謝、免疫功能的發育成熟以及抵御有害微生物的侵襲[5]，最顯著的特征之一是其穩定性，若失去平衡則會發生各種腸內、外疾病，因此維護腸道微生態平衡至關重要[6]。作為人體微生態系統的重要組成部分之一，腸道微生態平衡亦具有生理性、動態性、系統性的特點，輔助人體進行營養物質的轉化與吸收，并與多個組織、器官存在密切的相互作用的關系，是人體健康的重要保障[6]。目前關于腸道微生態的研究主要集中于探討腸道微生態與健康/疾病的關系、腸道菌群對藥物代謝的影響以及對腸道微生態的干預措施[5]。研究發現炎性腸病、2型糖尿病、冠心病、肥胖、神經退行性疾病、腫瘤等諸多疾病的發生發展與腸道微生態均有關[7]。腸道微生態深刻影響人類的健康，是精準醫學干預的新靶點，為上述疾病的預防、預警、干預和治療提供了新方法[3]。腸道菌群與藥物關系的研究也為臨床上的個體化用藥以及藥物聯用提供更合理的指導[8]。同時通過個體化營養（飲食干預等）、糞菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）、腸源性抗感染藥物的開發、微生態制劑（益生菌、益生元、合生元和后生素）、中醫（中藥、電針等）等干預手段來維護腸道微生態平衡[7]。
2 創傷的定義及流行病學
創傷是指人體受到外界某些物理性、化學性或生物性致傷因素作用后所引起的組織結構的破壞和（或）功能障礙[9]。創傷在日益嚴重的全球醫療危機中占據較大比重，已高達全球疾病負擔的11%[10]。WHO報告顯示創傷在全世界的致死率、致殘率分別為10%和16%，超過瘧疾、肺結核和HIV/AIDS的總和[10]。在中國，創傷的發生率逐年升高，我國近10年城鄉居民主要疾病死亡率及死因構成比中損傷一直穩居前5位[11]，每年與創傷相關的死亡人數占到了所有死亡人數的7%[12]。據估計，中國創傷的直接醫療成本約為每年650億元[13]。常見的創傷源于災害（地震、臺風、火災等）、交通意外、高空墜落、動物蟄咬、鈍器襲擊等[12]。基于全國2 218家三甲醫院469萬余例患者的“2019年度我國創傷住院患者數據”分析結果顯示[14]：我國每年因創傷就醫人數高達6 200萬人次，每年創傷致死數高達70～80萬，在我國40歲以下中青年死亡原因中排位第一，其中災害是造成突發性規模性重大創傷的主要因素。尤其近40年，全世界約有330萬人因自然災害而死亡，預計到2050年，全球各大城市暴露在風暴和地震威脅下的人口將達到15億[15]。我國是世界上受自然災害影響最嚴重的國家之一，近百年中國暴發重大災害數量占全球總數的26.7%[16]。除此之外，醫源性因素（手術、藥物、麻醉、醫用植入物等）導致的組織或器官的損傷也不能忽視，每年全世界超過2.3億人需要進行外科手術[17]。統計資料顯示，2010年至2019年，我國醫療機構住院患者手術人次從2 904.34萬增長到6 930.44萬，手術量增長了138.6%[18]。由此可見，全球因創傷導致的發病率日益增高，我國也正遭受著更大的創傷危機，其導致的死亡和殘疾給社會、家庭帶來沉重負擔。
3 創傷與腸道微生態
3.1 創傷引起腸道微生態的改變
創傷作為應激源，適當的應激有利于調動機體潛能又不對機體產生嚴重影響，但過度的應激所引起的應激反應除仍具有某些防御代償意義外，可使機體內環境的穩定性被嚴重破壞[19]。研究證實，多發傷、燒傷、戰創傷、創傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）、脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）等創傷能改變腸道微生態，從而影響結局[19]。創傷患者的腸道微生態可預測多種臨床重要結果[20]，它們之間的聯系可能為改善結局提供有價值的診斷、預防和治療思路。研究發現，多發性創傷后2 h內患者腸道微生物的β多樣性和相對豐度存在顯著差異，厚壁菌門梭菌屬Lachnospiraceae和Mogibaciace的相對豐度增加[21]，具有該種腸道微生態改變的患者需接受更長時間的輸血治療[22]。創傷發生后 72 h內，擬桿菌目、梭桿菌目和疣微菌目成員被消耗殆盡，而梭菌目和腸球菌屬成員顯著富集[23]。燒傷患者創傷早期（2～4周）腸道內革蘭陰性菌的豐度上升，特別是大腸桿菌屬和志賀氏菌屬，其腸道失調似乎與丁酸梭菌的活力及其產物丁酸鹽密切相關，燒傷時兩者的水平與腸道通透性呈負相關[24]。TBI和SCI后，機體出現嚴重代謝障礙，腸道微生物菌群韋榮氏菌科的豐度相對下降，且α多樣性下降程度與核磁共振病變體積顯著相關[25-26]。在創傷性脊柱損傷模型中，一項研究[27]表明，腸道微生物群組成發生了改變，其中類桿菌數量減少，但厚壁菌數量增加，并且與運動功能受損有關。此外，在中度TBI的嚙齒動物模型中，損傷2 h后，隨著創傷后損傷體積的增加，腸道微生物群組成（厚壁菌群減少，擬桿菌和變形菌群增加）發生改變[28]。全身和局部炎癥以及腸道屏障功能障礙與多發性創傷后早期盲腸微生物組的多樣性和群落組成有關[29]。
同樣，手術創傷也會使腸道微生態發生變化。腹部手術創傷應激會導致腸黏膜屏障損害，腸道細菌存在移位現象[30]，可能與術后胃腸功能障礙相關[31]。結直腸癌術后患者體內專性厭氧菌，如球形梭菌、鱗片梭菌、脆弱性桿菌、雙歧桿菌等重要的維持胃腸道平衡的細菌數量減少[32]。與外科并發癥相關的病原體，如兼性厭氧菌、腸道細菌、腸球菌、葡萄球菌、需氧假單胞菌數量等在手術后都會增加[21]；胃旁路術可使腸道變形菌門、疣微菌門豐度增加，菌種Akkermansia-muciniphila（AKK菌）、Escherichia（埃希桿菌屬）的豐度增加[33]；肝移植術后24 h乳桿菌和雙歧桿菌數量下降，且細菌移位至肝臟、脾臟和腸系膜淋巴結的陽性率增加，可能與肝移植手術過程中所經歷的缺血再灌注過程有關[34]。目前創傷引起腸道微生態變化的研究仍處于初步階段，雖然可以看出某些創傷能改變腸道微生態，但創傷的性質以及嚴重程度對腸道微生態的影響還需要進一步系統的研究，亟待闡明各類創傷在什么樣的程度才會引起腸道微生態的變化，以及隨創傷嚴重程度改變的腸道微生態變化軌跡。
3.2 創傷引起腸道微生態變化的機制
創傷對腸道微生態的影響機制目前還不明確，其分子機理研究仍嚴重缺乏。創傷可導致腸上皮屏障受損、腸灌注減少和炎癥。創傷引起的胃腸環境變化引發腸道菌群失調，從而導致全身炎癥反應綜合征的發展和功能減退[35]。創傷后腸道微生態的改變可能與創傷后低灌注和血管收縮因素所致的腸道運動功能受損和腸道炎癥有關。腸壁損傷導致黏膜屏障炎癥，從而導致胃腸道環境改變，如硝酸鹽水平升高和黏膜氧梯度異常[36]。腸道環境的改變可能導致腸桿菌科細菌的增殖，如銅綠假單胞菌和大腸桿菌，這可能導致系統炎癥[37]。炎癥可能直接導致微生物死亡或改變腸道環境，從而影響微生物的組成。
神經外傷事件也可引起腸道結構和功能損害。受損腸道的通透性會增加，引發全身免疫反應，小膠質細胞受到外周影響從而加劇正在發生的中樞神經系統炎癥[38]。TBI的實驗模型表明，中樞神經系統與腸道的雙向通訊（即腸-腦軸）內伴隨著創傷后的失調、胃腸道相關淋巴組織介導的神經炎癥反應和細菌代謝物神經傳遞[39]。這種相互作用的機制尚不完全清楚，但有證據[38]表明，神經、炎癥、內分泌和微生物信號都參與了這一過程。針對腸道作為炎癥源的治療有可能減輕繼發性腦損傷并改善TBI患者的預后[40]。TBI誘導的腸道微生物群失調還可能通過改變膽汁酸譜而導致胃腸功能障礙[41]。SCI 患者的腸道菌群顯示出明顯的失調特征，即潛在致病性、促炎性，以及黏液降解菌比例增加、短鏈脂肪酸（SCFA）產生菌比例下降[42]。SCI后的并發癥，包括腸道功能障礙、焦慮和抑郁、代謝障礙和神經性疼痛，與腸道微生物失調直接或間接相關，腸道微生物失調可能是由“腸-腦”相互作用介導的[43]。此外創傷所致的黏液層破壞、pH改變和緊密連接功能障礙也可能影響菌群結構[44]，但目前的研究僅限于從創傷后整體生理變化上做出合理推測，而未見從分子層面上對機體炎癥因子、腸道氫離子與各門、屬、種微生物的作用途徑的探討，同時菌群間的相互作用及其與機體免疫屏障的關系尚不清楚。
3.3 創傷后維護腸道微生態的干預措施
創傷復蘇或早期救治應按有秩序的方式進行，首先識別和糾正那些威脅生命的損傷，減緩應激狀態，使患者的傷情穩定、疼痛減輕、并發癥減少，為進一步治療提供有利條件；然后進行全面評估，并決定處理的優先次序[8]。先進行挽救生命的手術，全身狀態穩定后才進行確定性的外科處理，包括進行專科手術等，待患者的生理狀態相對平穩后，可進行創傷后維護腸道微生態的干預處理，以期提升患者的康復效果、縮短住院時間、減少并發癥的發生，這可能為創傷救治領域提供了一個新的研究方向。
腸道微生態制劑（如益生菌）可以改善機體腸道微生態。Kigerl等[45]在SCI致腸道微生態失衡的動物模型中應用益生菌，觀察到腸道菌群平衡重建、神經系統癥狀改善和康復提前。嚴重燒傷患者給予補充益生菌、高液體復蘇和及時腸內營養處理可能有利于住院患者的腸道內穩態[24]。由產丁酸的腸道細菌組成的益生菌似乎是最有益的一種益生菌治療模式，可以通過抗炎、調節線粒體內穩態和能量產生影響“腸-腦”軸，促進TBI功能恢復[46]。圍手術期使用益生菌能夠使術后腸道桿菌科、梭菌和假單胞菌的豐度受到抑制，術后菌血癥發生率有所下降[30]。利用益生元的前半乳糖寡糖靶向“腸-腦”軸，可以減輕手術后認知功能障礙[47]。結直腸癌肝轉移患者在圍手術期應用益生菌后，血清連接蛋白和內毒素水平顯著降低，腸道黏膜屏障功能恢復加快，炎性滲出減少，術后感染率下降[48]。這可能與益生菌的微生物相關分子模式、胃腸道黏膜的模式識別受體等有關。
重塑腸道菌群有利于創傷后機體功能的恢復[43]。通過FMT重新編程腸道微生物群可以改善SCI小鼠的運動和胃腸功能，可能是通過SCFA的抗炎作用、下調SCI后白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）/核轉錄因子κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）信號和腸道NF-κB信號來實現的[49]。而且FMT可防止SCI引起的生態失調以及焦慮樣行為的發展[50]。FMT可能通過三甲胺（trimethylamine，TMA）-三甲胺N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）-甲硫氨酸亞砜還原酶A（methionine sulfoxide reductase A，MsrA）信號通路恢復TBI后的腸道菌群失調，緩解神經功能缺損[51]。最近對小鼠的研究[52]表明，嗜酸乳桿菌可通過在TBI后重塑小鼠腸道微生物而發揮神經保護作用。用丁酸梭菌灌胃治療TBI小鼠，可通過升高胰高血糖素樣肽-1而顯著改善小鼠的神經功能障礙、腦水腫、神經退行性變和血腦屏障損傷[53]。此外，加速康復外科指南或共識強調早期下床活動、早期恢復進食、早期停用阿片類鎮痛藥等，這些措施在多大程度上影響腸道微生物群和促進腸道愈合尚不清楚。盡管這些不同的措施已經證明了改善的結果，可能有助于微生物群的重組，但還需要進一步的研究來闡明它們各自的確切作用機制[30]。
中醫（中藥、電針等）治療可維護腸道微生態平衡。研究表明，天然藥物對創傷所致的腸道機械屏障、免疫屏障、生態屏障損傷及抑制腸道細菌移位具有明顯效果[54]。姜黃素可以改變腸道菌群的多樣性及豐度，通過下調腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）信號通路、吞噬體通路等治療SCI[55]。大黃對急性閉合性顱腦損傷引起的腸道菌群失調有抑制作用[56]。重度SCI后電刺激“足三里”穴，可能通過改變腸道菌群的菌落結構組成來改善腸道傳輸功能[57]。此外，視黃酸（retinoic acid，RA）治療可能通過模擬Toll樣受體5（Toll likereceptor 5，TLR5）- RA通路依賴的腸道黏膜固有層樹突狀細胞（lamina propria dendritic cells，LPDCs）的免疫功能而緩解腸道細菌移位[58]。藥物胰高血糖素樣肽-2（glucagonpolypeptide-2，GLP-2）可以對機械創傷后的盲腸黏膜起到保護作用，顯著降低血漿中的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和D-乳酸水平[59]。
4 小結與展望
目前的研究證實，創傷后腸道微生態發生變化，但這些研究多集中于TBI和SCI，且多為動物實驗和小樣本、單中心臨床研究，缺乏表明臨床相關結果的能力，需要大樣本多中心研究進一步探討不同類型和嚴重程度創傷后腸道微生態的變化及其與結局的關系。雖然大部分為前瞻性研究，但很難從現有數據中推斷出因果關系，大部分被解釋為相關性，更好地理解這些創傷后變化的本質可能實現干預其他病理性臨床軌跡的效果。未來的研究應致力于采用先進的宏基因組技術，以便更全面地評估腸道微生物群的整體影響。臨床前數據表明腸道微生物群是雙向參與的，但沒有足夠的證據來闡明這些共生物種的復雜作用。大樣本的縱向研究將闡明特定創傷損傷與腸道微生物成分相互作用的程度，并闡明所觀察到影響的方向性。盡管更多的研究開始尋找各類創傷性疾病與腸道微生態的關系，但大多數研究都沒有探索受影響部位之外的具體機制。同時在針對一些可以預期的創傷時，改變微生態菌群組成可達到很好的預防感染和減少機體損傷的效果。未來的研究將需要進一步闡明創傷后腸道微生物群的生存動態變化，其受保護生態位的時間、空間特征，以及這些生態位影響微生物群恢復的機制。目前有很多研究通過維護腸道微生態達到干預機體創傷后恢復和創傷前預防的目的。雖然這些不同的措施都已經展現出良好的改善作用，并可能有助于微生物菌群的重建過程，但它們的個別和精確的作用機制尚不明確。未來需要進一步研究其最佳作用方案（最佳劑量、治療窗口、治療持續時間和試驗療效）和機制，以及針對創傷與腸道微生態的作用機制探索新的維護腸道微生態平衡、調節菌群結構的防治措施。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陳鑫容、梁詩琪負責文章構思及撰寫；楊婕、李卡對文章進行修改與審核。