引用本文： 劉笠, 張利龍, 李純磊, 邱振東, 鄧文宏. 血糖調節激素與胃癌關系的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(6): 803-809. doi: 10.7507/1007-9424.202108048 復制
胃癌是嚴重威脅人類生命健康的全球性疾病，每年有超過100萬的新發病例，是全球第五大惡性腫瘤，也是惡性腫瘤死亡的第三大原因[1]。已知胃癌危險因素有性別、年齡、種族、吸煙狀況和幽門螺桿菌感染[2]；此外，還發現血糖水平與胃癌風險直接相關[3]，糖尿病與胃癌患病的終生風險增加有關[4]。機體內有多種內分泌激素參與糖代謝的調節過程，如胰高血糖素、腎上腺素、糖皮質激素、生長激素等血糖調節激素均可升高血糖水平，而胰島素是機體內唯一可降低血糖水平的血糖調節激素[5-6]。血糖調節激素除了調節血糖以外，是否與胃癌也有聯系還鮮有探討。筆者對目前有關血糖調節激素與胃癌相關性研究的進展情況進行了綜述。
1 胰島素與胃癌
1.1 胰島素與惡性腫瘤的關系及其機制
胰島素于1921年首次被發現，是機體內唯一降低血糖水平的激素，也是一個連接全身營養狀況與細胞代謝、生長和增殖的局部信號，其作為促腫瘤因子的作用會增加相關潛在惡性腫瘤的風險[7]，如結腸癌、乳腺癌、子宮內膜癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌等；同時胰島素抵抗是2型糖尿病的特征之一，由此并發的高胰島素血癥可能會導致過多的胰島素作用在某些器官，與胰島素抵抗相關的過度胰島素作用被認為是導致惡性腫瘤發生的重要原因。胰島素受體信號通路可激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）通路，進而觸發一系列代謝活動，而PI3K/Akt通路被證明可激活一系列與腫瘤發生和細胞增殖有關的信號通路[8]。胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）受體在多種癌細胞的增殖中發揮重要作用[9]，而胰島素與IGF-1受體在結構上高度相似。高胰島素血癥的促腫瘤效應可能至少部分歸因于IGF-1受體的激活，持續的高胰島素血癥可能導致IGF結合蛋白-1和IGF結合蛋白-2的合成下降。此外，腫瘤細胞增殖需要大量的葡萄糖來產生能量，高糖狀態似乎有利于癌細胞增殖，即使在與腫瘤細胞增殖相關的缺氧條件下，癌細胞也依賴于糖酵解的厭氧過程來產生能量，通過增強丙酮酸激酶的表達或抑制丙酮酸脫氫酶激活缺氧誘導因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）以確保核酸合成，促進癌細胞增殖，即Warburg效應；同樣，HIF-1不僅被缺氧激活，還通過PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路激活，同時胰島素也可以激活某些細胞中的HIF-1信號通路[10]。結果提示，胰島素的過度作用可能通過多種機制與惡性腫瘤的發生、增殖和進展有關。
1.2 胰島素與胃癌的相關研究
Kwon等[11]在一項前瞻性的、基于人群的研究中發現，空腹胰島素水平升高和穩態模型評估胰島素抵抗（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）指數與早期胃癌的發展相關，且發現在無明顯糖尿病的情況下，胰島素抵抗（并發高胰島素血癥）和早期胃癌發展之間呈正相關。Hidaka等[12]在基于大規模人群病例對照的前瞻性研究中發現，血漿胰島素與胃癌風險增加呈正相關，較高的HOMA-IR指數也與胃癌增加的風險相關，而沒有觀察到血糖水平與此相關。Wei等[13]采用免疫組織化學染色檢測胃癌及其相應的鄰近正常胃黏膜組織樣本中P-糖蛋白的表達，同時觀察在應用5-氟尿嘧啶前添加胰島素對SGC7901、MKN45和MKN28胃癌細胞系化學治療敏感性的影響，結果發現，P-糖蛋白在胃癌患者的癌組織中過度表達，添加1 μmol/L胰島素后可顯著促進這3種胃癌細胞的增殖，降低了5-氟尿嘧啶的細胞毒性，而且P-糖蛋白在這3種胃癌細胞中也表達上調，結果提示，胰島素可促進胃癌細胞株的增殖并導致胃癌細胞對5-氟尿嘧啶的耐藥。
現已證實在實體瘤中存在低氧環境[14]，低氧環境加速了實體瘤的惡性行為。胃癌與其他實體瘤一樣，也涉及腫瘤內廣泛的缺氧區域。在缺氧條件下，HIF-1α在控制線粒體活性氧的產生中起著重要作用。在Tanaka等[14]的研究中發現，與對照組細胞相比，在缺氧條件下，HIF-1α敲低細胞由于過量產生活性氧而誘導細胞凋亡，且胰島素處理后促進葡萄糖攝取，從而進一步增強了胃癌細胞凋亡效應。以上研究結果提示，HIF-1α抑制加胰島素處理可能成為一種理想的胃癌治療方法。
胰島素導致胃癌的主要假設機制是胰島素抵抗和繼發性高胰島素血癥的基礎，胰島素激活了下游的相關信號通路，同時HIF-1α也參與了胃癌形成；此外，血漿胰島素水平也可能在胃癌的診斷和治療方面發揮重要作用，但具體的機制需要進行精心設計的大型前瞻性研究，且需要根據癌部位（即賁門與非賁門）、組織學亞型和性別進行生活方式和亞組分析的詳細數據，以確認胰島素與胃癌發生之間的關系。
2 胰高血糖素與胃癌
胰高血糖素作為胰島素的一種反向調節激素，在維持動物和人體內的葡萄糖穩態方面起著關鍵作用。為提高血糖水平，胰高血糖素通過增加糖原分解和糖異生，與多種機制協同減少糖原生成和糖酵解來促進肝臟葡萄糖輸出[15]。正常成人的胃中并不分泌胰高血糖素，胰高血糖素是腸內分泌細胞的產物，它是一種胚源性標志物，而在高分化腸型胃癌中常伴有腸化生，因此認為含有胰高血糖素增高的胃癌多為高分化腸型胃癌。胰高血糖素還具有生長因子的作用，癌及癌旁組織可通過自分泌或旁分泌的途徑產生胰高血糖素而促進腫瘤生長，且其受體在胃癌細胞膜的表面亦被發現[16]。胃竇癌旁組織中胰高血糖素含量明顯增高且其與胃黏膜腸化生密切相關。胰高血糖素在癌周出現可能是作為一種胚源性蛋白重新表達；現已知部分胃腺癌組織中也存在內分泌細胞，其出現率因胃癌的部位、組織類型和浸潤深度不同而異[16]。分泌胰高血糖素的細胞（A細胞）和胰高血糖素樣肽類物質的細胞（Glicentin細胞）僅見于胎兒胃體部黏膜內，正常成年人的胃內無此類細胞。但人胃癌組織可分泌胰高血糖素和胰高血糖素樣肽類物質，尤其在硬化型胃癌中常同時存在分泌二者的細胞。黃躍等[17]的研究結果發現，胃癌組織中胃泌素、胃動素及胰高血糖素的含量明顯高于慢性淺表性胃炎、十二指腸球部潰瘍和胃潰瘍組織，這3種激素在胃潰瘍及十二指腸潰瘍組織中的含量亦明顯高于慢性淺表性胃炎組織，結果提示，胰高血糖素等激素可能參與了胃癌的發生、發展并與潰瘍的形成相關。從以上研究結果推測，胰高血糖素對胃癌有以下幾方面的意義：胰高血糖素在腸化區增高可能是作為一種胚源性標志而重新表達；實體瘤組織邊緣部位的腫瘤細胞生長代謝活躍，其中胰高血糖素增高可能通過旁分泌途徑促進腫瘤細胞的代謝；目前已經證實胃癌細胞膜表面存在胰高血糖素受體。
3 腎上腺素與胃癌
3.1 腎上腺素與血糖
腎上腺素能升高血糖。血漿腎上腺素升高刺激脂肪組織脂解、肌肉糖原分解和肝臟葡萄糖產生，其對肝臟葡萄糖生成的刺激作用被認為既來自于它對肝臟的直接作用，也來自于它對脂肪組織和肌肉的間接作用，直接作用來自于對糖原分解的選擇性刺激，間接作用則是通過增加了糖異生前體和游離脂肪酸在肝臟中的利用率[18]。
腎上腺素通常被認為是胰島素的反調節因子[19]。在有腎上腺素存在的情況下，即使高胰島素水平仍然會減少肝臟葡萄糖的生成，其會持續抑制胰島素介導的葡萄糖處置。高生理濃度的腎上腺素完全阻斷了胰島素刺激的糖原合成酶激活，糖原合成酶激活的抑制強烈地減少了胰島素刺激的糖原合成，腎上腺素通過刺激胰高血糖素的釋放[20]、糖原分解和食物消耗以及抑制胰島素的釋放，幫助維持正常的血糖水平。
腎上腺素能刺激肝臟葡萄糖釋放，抑制外周葡萄糖攝取[21]。腎上腺素刺激骨骼肌糖原分解，如同肌肉收縮一樣，其通過β2-腎上腺素能受體環磷酸腺苷和環磷酸腺苷依賴蛋白激酶A的激活刺激糖原合成酶磷酸化，抑制糖原合成酶活性。腎上腺素將糖原導向肝臟而犧牲了外周血漿糖濃度，同時生理濃度的腎上腺素可以通過阻斷胰島素刺激的胰島素受體底物-1相關的PI3K活性來減少胰島素刺激的肌肉葡萄糖攝取。
3.2 腎上腺素與胃癌
腎上腺素作為交感神經系統的重要介質，參與了交感神經系統的戰斗反應，也被稱為交感腎上腺反應。交感神經系統分泌腎上腺素后釋放入血引起身體各個器官的一系列反應，如心率增加、結直腸運動減少、唾液腺分泌減少、血管收縮以及血糖升高[22]。其中血糖升高能夠為肝臟、肌肉快速提供需要的能量以便應對危險，其可能的機制包括刺激脂肪組織脂解、抑制胰島素釋放、刺激肝臟糖原釋放。此外，腎上腺素除了能升高血糖外還作為交感神經系統的重要介質參與胃癌的發展[23-24]，這些由前體酪氨酸產生的兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺）一方面可以改變免疫反應，另一方面可以促進與腫瘤發生、生長和轉移有關的幾種生物信號通路[25]。
壓力是現在日常生活中不可避免的一種社會和心理狀態，它通過激活交感神經系統、釋放兒茶酚胺等神經遞質，改變了神經化學、內分泌和免疫功能。腎上腺素能信號在慢性應激誘導的腫瘤進展和轉移中起著重要作用，腎上腺素和去甲腎上腺素能顯著加速培養中的胃癌細胞的增殖、侵襲和生存能力以及體內腫瘤的生長[26]。Mehedin?eanu等[27]在研究中發現，胃癌患者的心率高于非胃癌患者，且發現胃癌患者腎上腺素水平升高，結果提示，交感神經系統活動的優勢預示著胃癌嚴重程度的增加。在張飄等[28]的研究中發現，兒茶酚胺類物質能通過α1腎上腺素能受體促進胃癌細胞的發生，但是α2腎上腺素能受體對胃癌的發生作用甚微，同時β腎上腺素能受體拮抗劑能夠抑制癌細胞的生長增殖，提示β腎上腺素能受體也能促進胃癌細胞的增殖。
綜上，腎上腺素能信號是交感神經系統重要組成部分，腎上腺素一方面改變免疫反應，另一方面誘導腫瘤進展和轉移，促進了胃癌細胞的增殖。
4 生長激素與胃癌
4.1 生長激素與血糖
生長激素發揮多種不同的代謝作用，包括在葡萄糖穩態中發揮作用[29]。一方面，生長激素有助于維持正常血糖，被認為是一種胰島素拮抗劑，尤其是在禁食期間，通過刺激肝臟糖異生和抑制外周組織中胰島素介導的葡萄糖攝取，其通過肝臟中的生長激素受體發揮作用，激活自噬、保存甘油三酯、促進糖異生并防止低血糖[30]。另一方面，生長激素不足和過多都與葡萄糖穩態受損和糖尿病風險增加有關[29, 31]。成人生長激素缺乏的患者表現出內臟脂肪堆積，會引起一系列代謝紊亂如血脂異常和糖耐量受損[32]；生長激素過多會通過對胰島素敏感性產生直接和間接的負面影響，繼而導致胰島素分泌的代償性增加，從而影響血糖穩態。其主要作用機制似乎是生長激素的脂解作用導致脂肪組織釋放游離脂肪酸，從而抑制肌肉對胰島素刺激的葡萄糖攝取，除了這種外周作用外，生長激素還能降低肝臟對胰島素的敏感性。隨著胰島素敏感性的降低，通常可以觀察到胰島素分泌代償性增加，當β細胞不能增加胰島素分泌時就會發生高血糖[33]。
4.2 生長激素與胃癌
生長激素是垂體前葉嗜酸性細胞釋放的一種肽類激素，屬于生長因子家族成員，不僅可直接與靶組織生長激素受體特異性結合，還可通過誘導IGF釋放介導蛋白酪氨酸激酶2、促分裂原活化蛋白激酶、信號轉導及轉錄活化蛋白、胰島素受體底物等途徑參與細胞增殖與分化的調控[34]。生長激素受體廣泛分布于胃腸道特別是在表皮細胞中，生長激素與其受體結合作用于靶組織。在胃內，生長激素受體主要分布在壁細胞和主細胞之間，生長激素及其受體可以在調節胃黏膜細胞新陳代謝、生長和胃黏膜細胞的分化中發揮作用。鄭立平等[35]在研究中發現，胃癌患者血清和癌組織中的生長激素及其受體水平及陽性率高于健康體檢者，且胃癌患者血清中生長激素水平與腫瘤大小、淋巴結轉移密切相關，組織中生長激素受體水平與其腫瘤分化程度密切相關，該結果提示，生長激素及其受體與胃癌的發生及發展密切相關，檢測其表達水平對于胃癌的診斷、預后評估及指導治療可能具有一定的積極意義。李崢等[36]在研究中發現，人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）、生長激素在胃癌患者血清中的表達陽性率均明顯高于健康者，且發現在胃癌患者血清中HER-2與生長激素的表達呈顯著正相關，生長激素在胃癌患者血清中的表達陽性與淋巴結轉移有一定的關系，而生長激素受體與分化程度有一定的關系，該結果提示，HER-2與生長激素及其受體在胃癌患者血清與腫瘤組織中的表達存在緊密聯系，可能在胃癌的發生、發展及轉移過程中起著協同作用。趙輝等[37]在研究中發現，短期應用重組人生長激素后對人胃癌裸鼠移植瘤大小、增殖細胞核抗原和細胞凋亡均無明顯影響，從而在體內不會促進人胃癌細胞的增殖分裂。
綜上，生長激素及其受體可以調節胃黏膜細胞新陳代謝、生長和胃黏膜細胞的分化，生長激素及其受體與胃癌的發生及發展密切相關，胃癌患者血清中生長激素水平與腫瘤大小、淋巴結轉移密切相關。因此，通過檢測血清中的生長激素表達水平對胃癌的診斷、預后評估及指導治療可能具有一定的積極意義。
5 糖皮質激素與胃癌
5.1 糖皮質激素與血糖
糖皮質激素是由腎上腺皮質合成的類固醇激素，在下丘腦-垂體-腎上腺軸被激活后刺激釋放。糖皮質激素能升高血糖，其具體機制是它通過抑制β細胞分泌胰島素、促進肝臟糖異生和降低外周胰島素敏感性來提高血糖水平。糖皮質激素誘導的高血糖是影響碳水化合物代謝的多條途徑受損的結果。一方面，糖皮質激素可誘導外周胰島素抵抗[38]，這主要反映了胰島素在骨骼肌中的作用。較高劑量的糖皮質激素會損害氧化和非氧化性葡萄糖處置，長期服用小劑量糖皮質激素的患者非氧化性葡萄糖處置明顯減少。糖皮質激素降低骨骼肌中糖原合成酶的活性，這將有助于減少外周非氧化性葡萄糖的處置，它們會抑制肌肉和脂肪中葡萄糖的攝取[39]。另一方面，糖皮質激素引起肝臟胰島素抵抗，通過降低肝臟對胰島素的敏感性來對抗胰島素的作用，從而增加糖異生而導致肝臟葡萄糖輸出增加[39]。有高達30%～50%的患者在使用糖皮質激素過程中會出現高血糖[40]。Akin-Takmaz等[41]的研究發現，糖皮質激素經關節內注射會提高血糖水平。Stepan等[42]發現，經手部注射糖皮質激素可短暫提高糖尿病患者的血糖水平。Zhou等[43]的薈萃分析結果顯示，使用糖皮質激素治療可能會導致空腹血糖、空腹胰島素和HOMA-IR指數升高，從而導致健康個體的胰島素抵抗。Martínez等[44]發現糖皮質激素治療的動物表現出高血糖、低胰島素血癥和外周胰島素敏感性降低。Yang等[45]的一項前瞻性隊列研究發現，糖皮質激素治療期間，空腹血糖水平較高，低劑量糖皮質激素長期治療期間的不良反應是有限的。低劑量糖皮質激素治療對血糖水平無不良影響[46]。急性糖皮質激素使用會減少胰島素分泌，但長期使用小劑量糖皮質激素的患者胰島素分泌不會減少。
綜上所述，糖皮質激素能升高血糖，其具體機制是抑制β細胞分泌胰島素、降低外周胰島素敏感性和促進肝臟糖異生。
5.2 糖皮質激素與胃癌
除了糖皮質激素對葡萄糖代謝有公認的影響外，糖皮質激素幾乎參與人體的每一個細胞、分子和生理網絡并調節廣泛的生理功能，包括細胞生存、增殖、生殖、生長、認知和行為以及中樞神經系統、免疫系統和心血管功能。糖皮質激素受體是核受體超家族中的一種配體誘導型轉錄因子，通過與細胞內受體結合發揮功能[43]。糖皮質激素已被廣泛用于治療各種免疫相關疾病，并且它們仍然是治療胃腸道炎癥性疾病的最有效療法之一。在胃中，自身免疫性和炎性胃炎是腎上腺功能不全的常見癥狀[47]，并且有研究[48]觀察到在胃癌中糖皮質激素受體的表達被破壞。Busada等[49]的研究表明，內源性糖皮質激素是維持胃穩態所必需的，其使用了系統性腎上腺功能不全和基因改變的小鼠模型來測試胃對糖皮質激素信號的需求，通過雙側腎上腺切除，小鼠體內的內源性糖皮質類固醇被耗盡，導致自發性胃炎、胃萎縮和胃小彎內胃癌的發展，該研究結果支持糖皮質激素信號在抑制胃中致病性免疫激活中起著關鍵作用，并表明糖皮質激素信號的破壞可能會促進胃腫瘤的發展。陳桂敏[50]探討了糖皮質激素在胃癌患者中的臨床治療效果，對照組采用常規方法治療，試驗組聯合糖皮質激素治療，試驗組患者治療效果較對照組理想，試驗組對該院治療總體滿意（95%），2組患者治療后均發生不良反應，但試驗組白細胞減少、1～2級轉氨酶升高例數均少于對照組，該研究結果提示臨床上采用糖皮質激素治療胃癌患者效果理想，能夠提高臨床治療效果，減少治療后的不良反應。
綜上，不同于其他激素，糖皮質激素是一種維持胃穩態的保護性激素，糖皮質激素信號能抑制胃中致病性免疫的激活。此外，糖皮質激素用于臨床上治療胃癌患者效果理想。
6 其他相關激素
胃泌素是由胃十二指腸G細胞合成的一種重要的多肽激素，有助于調節胃腸道的各種功能，包括分泌酸、運動和上皮細胞增殖。胃泌素還可能是一種胰島素刺激劑，能刺激胰島素快速而短暫地釋放。在生理濃度下，胃泌素可增強葡萄糖刺激的胰島素分泌[51]。盡管已知胃泌素是一種正常的胃腸激素，但也有研究[52]報道了它的負面效應，它通過激活HIF-1α/β-catenin/血管內皮生長因子信號通路促進胃癌的血管生成，還證實了胃泌素通過β-catenin-T細胞因子4通路作為胃癌轉移的刺激因子；此外，胃泌素還通過腺苷單磷酸活化蛋白激酶α/Ras/Raf/絲裂原細胞外信號調節激酶/細胞外信號調節激酶通路調控胃癌細胞自噬并發揮促癌作用[52]。
生長抑素在維持血糖穩態中起重要作用，由胰島內靠近α細胞和β細胞的δ細胞分泌。生長抑素與胰島細胞中的受體結合，抑制胰島素、胰高血糖素和胰多肽的分泌；生長抑素起著緩沖激素的作用，可以防止胰高血糖素和胰島素的過度分泌[53]。有研究[54]證實，生長抑素可以抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡。生長抑素類似物奧曲肽等已在臨床使用并已被證明對胃腸道腫瘤的治療有效。
7 小結與展望
筆者圍繞血糖調節激素如胰島素、胰高血糖素、腎上腺素、生長激素、糖皮質激素等與胃癌的關系進行了總結，見表1。一方面，對胃癌的發生、發展及轉移機制有了新的認識，如胰島素、胰高血糖素、腎上腺素、生長激素等血糖調節激素均在胃癌的發生及發展中起促進作用，而糖皮質激素和生長抑素分別是維持胃穩態和抑制胃癌細胞增殖的保護性激素；另一方面，關于胃癌新的診斷和治療思路方面有了一定的進展和展示了較好的前景，如血漿胰島素水平與胃癌風險增加呈正相關，胰高血糖素增高的胃癌多為高分化腸型胃癌，胃癌患者血清中生長激素水平與腫瘤大小、淋巴結轉移密切相關，糖皮質激素信號能抑制胃中致病性免疫的激活且用于臨床上治療胃癌患者效果理想，生長抑素類似物奧曲肽等已在臨床使用并已被證明其對胃癌的治療有效。但是血糖調節激素之間相互作用、糖代謝在胃癌生物學行為中的作用、血糖調節激素對癌基因啟動的影響等具體的機制仍不明確，這些作用機制仍需要進行前瞻性、精心設計的研究。相信隨著對血糖調節激素的全面研究將有助于對胃癌的臨床診斷和治療。
表1
血糖調節相關激素與血糖以及胃癌的關系
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉笠負責論文資料閱讀整理和論文的撰寫；張利龍、李純磊和邱振東負責論文資料檢索與篩選；鄧文宏負責論文思路指導及論文審核與修訂。
胃癌是嚴重威脅人類生命健康的全球性疾病，每年有超過100萬的新發病例，是全球第五大惡性腫瘤，也是惡性腫瘤死亡的第三大原因[1]。已知胃癌危險因素有性別、年齡、種族、吸煙狀況和幽門螺桿菌感染[2]；此外，還發現血糖水平與胃癌風險直接相關[3]，糖尿病與胃癌患病的終生風險增加有關[4]。機體內有多種內分泌激素參與糖代謝的調節過程，如胰高血糖素、腎上腺素、糖皮質激素、生長激素等血糖調節激素均可升高血糖水平，而胰島素是機體內唯一可降低血糖水平的血糖調節激素[5-6]。血糖調節激素除了調節血糖以外，是否與胃癌也有聯系還鮮有探討。筆者對目前有關血糖調節激素與胃癌相關性研究的進展情況進行了綜述。
1 胰島素與胃癌
1.1 胰島素與惡性腫瘤的關系及其機制
胰島素于1921年首次被發現，是機體內唯一降低血糖水平的激素，也是一個連接全身營養狀況與細胞代謝、生長和增殖的局部信號，其作為促腫瘤因子的作用會增加相關潛在惡性腫瘤的風險[7]，如結腸癌、乳腺癌、子宮內膜癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌等；同時胰島素抵抗是2型糖尿病的特征之一，由此并發的高胰島素血癥可能會導致過多的胰島素作用在某些器官，與胰島素抵抗相關的過度胰島素作用被認為是導致惡性腫瘤發生的重要原因。胰島素受體信號通路可激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）通路，進而觸發一系列代謝活動，而PI3K/Akt通路被證明可激活一系列與腫瘤發生和細胞增殖有關的信號通路[8]。胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）受體在多種癌細胞的增殖中發揮重要作用[9]，而胰島素與IGF-1受體在結構上高度相似。高胰島素血癥的促腫瘤效應可能至少部分歸因于IGF-1受體的激活，持續的高胰島素血癥可能導致IGF結合蛋白-1和IGF結合蛋白-2的合成下降。此外，腫瘤細胞增殖需要大量的葡萄糖來產生能量，高糖狀態似乎有利于癌細胞增殖，即使在與腫瘤細胞增殖相關的缺氧條件下，癌細胞也依賴于糖酵解的厭氧過程來產生能量，通過增強丙酮酸激酶的表達或抑制丙酮酸脫氫酶激活缺氧誘導因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）以確保核酸合成，促進癌細胞增殖，即Warburg效應；同樣，HIF-1不僅被缺氧激活，還通過PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路激活，同時胰島素也可以激活某些細胞中的HIF-1信號通路[10]。結果提示，胰島素的過度作用可能通過多種機制與惡性腫瘤的發生、增殖和進展有關。
1.2 胰島素與胃癌的相關研究
Kwon等[11]在一項前瞻性的、基于人群的研究中發現，空腹胰島素水平升高和穩態模型評估胰島素抵抗（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）指數與早期胃癌的發展相關，且發現在無明顯糖尿病的情況下，胰島素抵抗（并發高胰島素血癥）和早期胃癌發展之間呈正相關。Hidaka等[12]在基于大規模人群病例對照的前瞻性研究中發現，血漿胰島素與胃癌風險增加呈正相關，較高的HOMA-IR指數也與胃癌增加的風險相關，而沒有觀察到血糖水平與此相關。Wei等[13]采用免疫組織化學染色檢測胃癌及其相應的鄰近正常胃黏膜組織樣本中P-糖蛋白的表達，同時觀察在應用5-氟尿嘧啶前添加胰島素對SGC7901、MKN45和MKN28胃癌細胞系化學治療敏感性的影響，結果發現，P-糖蛋白在胃癌患者的癌組織中過度表達，添加1 μmol/L胰島素后可顯著促進這3種胃癌細胞的增殖，降低了5-氟尿嘧啶的細胞毒性，而且P-糖蛋白在這3種胃癌細胞中也表達上調，結果提示，胰島素可促進胃癌細胞株的增殖并導致胃癌細胞對5-氟尿嘧啶的耐藥。
現已證實在實體瘤中存在低氧環境[14]，低氧環境加速了實體瘤的惡性行為。胃癌與其他實體瘤一樣，也涉及腫瘤內廣泛的缺氧區域。在缺氧條件下，HIF-1α在控制線粒體活性氧的產生中起著重要作用。在Tanaka等[14]的研究中發現，與對照組細胞相比，在缺氧條件下，HIF-1α敲低細胞由于過量產生活性氧而誘導細胞凋亡，且胰島素處理后促進葡萄糖攝取，從而進一步增強了胃癌細胞凋亡效應。以上研究結果提示，HIF-1α抑制加胰島素處理可能成為一種理想的胃癌治療方法。
胰島素導致胃癌的主要假設機制是胰島素抵抗和繼發性高胰島素血癥的基礎，胰島素激活了下游的相關信號通路，同時HIF-1α也參與了胃癌形成；此外，血漿胰島素水平也可能在胃癌的診斷和治療方面發揮重要作用，但具體的機制需要進行精心設計的大型前瞻性研究，且需要根據癌部位（即賁門與非賁門）、組織學亞型和性別進行生活方式和亞組分析的詳細數據，以確認胰島素與胃癌發生之間的關系。
2 胰高血糖素與胃癌
胰高血糖素作為胰島素的一種反向調節激素，在維持動物和人體內的葡萄糖穩態方面起著關鍵作用。為提高血糖水平，胰高血糖素通過增加糖原分解和糖異生，與多種機制協同減少糖原生成和糖酵解來促進肝臟葡萄糖輸出[15]。正常成人的胃中并不分泌胰高血糖素，胰高血糖素是腸內分泌細胞的產物，它是一種胚源性標志物，而在高分化腸型胃癌中常伴有腸化生，因此認為含有胰高血糖素增高的胃癌多為高分化腸型胃癌。胰高血糖素還具有生長因子的作用，癌及癌旁組織可通過自分泌或旁分泌的途徑產生胰高血糖素而促進腫瘤生長，且其受體在胃癌細胞膜的表面亦被發現[16]。胃竇癌旁組織中胰高血糖素含量明顯增高且其與胃黏膜腸化生密切相關。胰高血糖素在癌周出現可能是作為一種胚源性蛋白重新表達；現已知部分胃腺癌組織中也存在內分泌細胞，其出現率因胃癌的部位、組織類型和浸潤深度不同而異[16]。分泌胰高血糖素的細胞（A細胞）和胰高血糖素樣肽類物質的細胞（Glicentin細胞）僅見于胎兒胃體部黏膜內，正常成年人的胃內無此類細胞。但人胃癌組織可分泌胰高血糖素和胰高血糖素樣肽類物質，尤其在硬化型胃癌中常同時存在分泌二者的細胞。黃躍等[17]的研究結果發現，胃癌組織中胃泌素、胃動素及胰高血糖素的含量明顯高于慢性淺表性胃炎、十二指腸球部潰瘍和胃潰瘍組織，這3種激素在胃潰瘍及十二指腸潰瘍組織中的含量亦明顯高于慢性淺表性胃炎組織，結果提示，胰高血糖素等激素可能參與了胃癌的發生、發展并與潰瘍的形成相關。從以上研究結果推測，胰高血糖素對胃癌有以下幾方面的意義：胰高血糖素在腸化區增高可能是作為一種胚源性標志而重新表達；實體瘤組織邊緣部位的腫瘤細胞生長代謝活躍，其中胰高血糖素增高可能通過旁分泌途徑促進腫瘤細胞的代謝；目前已經證實胃癌細胞膜表面存在胰高血糖素受體。
3 腎上腺素與胃癌
3.1 腎上腺素與血糖
腎上腺素能升高血糖。血漿腎上腺素升高刺激脂肪組織脂解、肌肉糖原分解和肝臟葡萄糖產生，其對肝臟葡萄糖生成的刺激作用被認為既來自于它對肝臟的直接作用，也來自于它對脂肪組織和肌肉的間接作用，直接作用來自于對糖原分解的選擇性刺激，間接作用則是通過增加了糖異生前體和游離脂肪酸在肝臟中的利用率[18]。
腎上腺素通常被認為是胰島素的反調節因子[19]。在有腎上腺素存在的情況下，即使高胰島素水平仍然會減少肝臟葡萄糖的生成，其會持續抑制胰島素介導的葡萄糖處置。高生理濃度的腎上腺素完全阻斷了胰島素刺激的糖原合成酶激活，糖原合成酶激活的抑制強烈地減少了胰島素刺激的糖原合成，腎上腺素通過刺激胰高血糖素的釋放[20]、糖原分解和食物消耗以及抑制胰島素的釋放，幫助維持正常的血糖水平。
腎上腺素能刺激肝臟葡萄糖釋放，抑制外周葡萄糖攝取[21]。腎上腺素刺激骨骼肌糖原分解，如同肌肉收縮一樣，其通過β2-腎上腺素能受體環磷酸腺苷和環磷酸腺苷依賴蛋白激酶A的激活刺激糖原合成酶磷酸化，抑制糖原合成酶活性。腎上腺素將糖原導向肝臟而犧牲了外周血漿糖濃度，同時生理濃度的腎上腺素可以通過阻斷胰島素刺激的胰島素受體底物-1相關的PI3K活性來減少胰島素刺激的肌肉葡萄糖攝取。
3.2 腎上腺素與胃癌
腎上腺素作為交感神經系統的重要介質，參與了交感神經系統的戰斗反應，也被稱為交感腎上腺反應。交感神經系統分泌腎上腺素后釋放入血引起身體各個器官的一系列反應，如心率增加、結直腸運動減少、唾液腺分泌減少、血管收縮以及血糖升高[22]。其中血糖升高能夠為肝臟、肌肉快速提供需要的能量以便應對危險，其可能的機制包括刺激脂肪組織脂解、抑制胰島素釋放、刺激肝臟糖原釋放。此外，腎上腺素除了能升高血糖外還作為交感神經系統的重要介質參與胃癌的發展[23-24]，這些由前體酪氨酸產生的兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺）一方面可以改變免疫反應，另一方面可以促進與腫瘤發生、生長和轉移有關的幾種生物信號通路[25]。
壓力是現在日常生活中不可避免的一種社會和心理狀態，它通過激活交感神經系統、釋放兒茶酚胺等神經遞質，改變了神經化學、內分泌和免疫功能。腎上腺素能信號在慢性應激誘導的腫瘤進展和轉移中起著重要作用，腎上腺素和去甲腎上腺素能顯著加速培養中的胃癌細胞的增殖、侵襲和生存能力以及體內腫瘤的生長[26]。Mehedin?eanu等[27]在研究中發現，胃癌患者的心率高于非胃癌患者，且發現胃癌患者腎上腺素水平升高，結果提示，交感神經系統活動的優勢預示著胃癌嚴重程度的增加。在張飄等[28]的研究中發現，兒茶酚胺類物質能通過α1腎上腺素能受體促進胃癌細胞的發生，但是α2腎上腺素能受體對胃癌的發生作用甚微，同時β腎上腺素能受體拮抗劑能夠抑制癌細胞的生長增殖，提示β腎上腺素能受體也能促進胃癌細胞的增殖。
綜上，腎上腺素能信號是交感神經系統重要組成部分，腎上腺素一方面改變免疫反應，另一方面誘導腫瘤進展和轉移，促進了胃癌細胞的增殖。
4 生長激素與胃癌
4.1 生長激素與血糖
生長激素發揮多種不同的代謝作用，包括在葡萄糖穩態中發揮作用[29]。一方面，生長激素有助于維持正常血糖，被認為是一種胰島素拮抗劑，尤其是在禁食期間，通過刺激肝臟糖異生和抑制外周組織中胰島素介導的葡萄糖攝取，其通過肝臟中的生長激素受體發揮作用，激活自噬、保存甘油三酯、促進糖異生并防止低血糖[30]。另一方面，生長激素不足和過多都與葡萄糖穩態受損和糖尿病風險增加有關[29, 31]。成人生長激素缺乏的患者表現出內臟脂肪堆積，會引起一系列代謝紊亂如血脂異常和糖耐量受損[32]；生長激素過多會通過對胰島素敏感性產生直接和間接的負面影響，繼而導致胰島素分泌的代償性增加，從而影響血糖穩態。其主要作用機制似乎是生長激素的脂解作用導致脂肪組織釋放游離脂肪酸，從而抑制肌肉對胰島素刺激的葡萄糖攝取，除了這種外周作用外，生長激素還能降低肝臟對胰島素的敏感性。隨著胰島素敏感性的降低，通常可以觀察到胰島素分泌代償性增加，當β細胞不能增加胰島素分泌時就會發生高血糖[33]。
4.2 生長激素與胃癌
生長激素是垂體前葉嗜酸性細胞釋放的一種肽類激素，屬于生長因子家族成員，不僅可直接與靶組織生長激素受體特異性結合，還可通過誘導IGF釋放介導蛋白酪氨酸激酶2、促分裂原活化蛋白激酶、信號轉導及轉錄活化蛋白、胰島素受體底物等途徑參與細胞增殖與分化的調控[34]。生長激素受體廣泛分布于胃腸道特別是在表皮細胞中，生長激素與其受體結合作用于靶組織。在胃內，生長激素受體主要分布在壁細胞和主細胞之間，生長激素及其受體可以在調節胃黏膜細胞新陳代謝、生長和胃黏膜細胞的分化中發揮作用。鄭立平等[35]在研究中發現，胃癌患者血清和癌組織中的生長激素及其受體水平及陽性率高于健康體檢者，且胃癌患者血清中生長激素水平與腫瘤大小、淋巴結轉移密切相關，組織中生長激素受體水平與其腫瘤分化程度密切相關，該結果提示，生長激素及其受體與胃癌的發生及發展密切相關，檢測其表達水平對于胃癌的診斷、預后評估及指導治療可能具有一定的積極意義。李崢等[36]在研究中發現，人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）、生長激素在胃癌患者血清中的表達陽性率均明顯高于健康者，且發現在胃癌患者血清中HER-2與生長激素的表達呈顯著正相關，生長激素在胃癌患者血清中的表達陽性與淋巴結轉移有一定的關系，而生長激素受體與分化程度有一定的關系，該結果提示，HER-2與生長激素及其受體在胃癌患者血清與腫瘤組織中的表達存在緊密聯系，可能在胃癌的發生、發展及轉移過程中起著協同作用。趙輝等[37]在研究中發現，短期應用重組人生長激素后對人胃癌裸鼠移植瘤大小、增殖細胞核抗原和細胞凋亡均無明顯影響，從而在體內不會促進人胃癌細胞的增殖分裂。
綜上，生長激素及其受體可以調節胃黏膜細胞新陳代謝、生長和胃黏膜細胞的分化，生長激素及其受體與胃癌的發生及發展密切相關，胃癌患者血清中生長激素水平與腫瘤大小、淋巴結轉移密切相關。因此，通過檢測血清中的生長激素表達水平對胃癌的診斷、預后評估及指導治療可能具有一定的積極意義。
5 糖皮質激素與胃癌
5.1 糖皮質激素與血糖
糖皮質激素是由腎上腺皮質合成的類固醇激素，在下丘腦-垂體-腎上腺軸被激活后刺激釋放。糖皮質激素能升高血糖，其具體機制是它通過抑制β細胞分泌胰島素、促進肝臟糖異生和降低外周胰島素敏感性來提高血糖水平。糖皮質激素誘導的高血糖是影響碳水化合物代謝的多條途徑受損的結果。一方面，糖皮質激素可誘導外周胰島素抵抗[38]，這主要反映了胰島素在骨骼肌中的作用。較高劑量的糖皮質激素會損害氧化和非氧化性葡萄糖處置，長期服用小劑量糖皮質激素的患者非氧化性葡萄糖處置明顯減少。糖皮質激素降低骨骼肌中糖原合成酶的活性，這將有助于減少外周非氧化性葡萄糖的處置，它們會抑制肌肉和脂肪中葡萄糖的攝取[39]。另一方面，糖皮質激素引起肝臟胰島素抵抗，通過降低肝臟對胰島素的敏感性來對抗胰島素的作用，從而增加糖異生而導致肝臟葡萄糖輸出增加[39]。有高達30%～50%的患者在使用糖皮質激素過程中會出現高血糖[40]。Akin-Takmaz等[41]的研究發現，糖皮質激素經關節內注射會提高血糖水平。Stepan等[42]發現，經手部注射糖皮質激素可短暫提高糖尿病患者的血糖水平。Zhou等[43]的薈萃分析結果顯示，使用糖皮質激素治療可能會導致空腹血糖、空腹胰島素和HOMA-IR指數升高，從而導致健康個體的胰島素抵抗。Martínez等[44]發現糖皮質激素治療的動物表現出高血糖、低胰島素血癥和外周胰島素敏感性降低。Yang等[45]的一項前瞻性隊列研究發現，糖皮質激素治療期間，空腹血糖水平較高，低劑量糖皮質激素長期治療期間的不良反應是有限的。低劑量糖皮質激素治療對血糖水平無不良影響[46]。急性糖皮質激素使用會減少胰島素分泌，但長期使用小劑量糖皮質激素的患者胰島素分泌不會減少。
綜上所述，糖皮質激素能升高血糖，其具體機制是抑制β細胞分泌胰島素、降低外周胰島素敏感性和促進肝臟糖異生。
5.2 糖皮質激素與胃癌
除了糖皮質激素對葡萄糖代謝有公認的影響外，糖皮質激素幾乎參與人體的每一個細胞、分子和生理網絡并調節廣泛的生理功能，包括細胞生存、增殖、生殖、生長、認知和行為以及中樞神經系統、免疫系統和心血管功能。糖皮質激素受體是核受體超家族中的一種配體誘導型轉錄因子，通過與細胞內受體結合發揮功能[43]。糖皮質激素已被廣泛用于治療各種免疫相關疾病，并且它們仍然是治療胃腸道炎癥性疾病的最有效療法之一。在胃中，自身免疫性和炎性胃炎是腎上腺功能不全的常見癥狀[47]，并且有研究[48]觀察到在胃癌中糖皮質激素受體的表達被破壞。Busada等[49]的研究表明，內源性糖皮質激素是維持胃穩態所必需的，其使用了系統性腎上腺功能不全和基因改變的小鼠模型來測試胃對糖皮質激素信號的需求，通過雙側腎上腺切除，小鼠體內的內源性糖皮質類固醇被耗盡，導致自發性胃炎、胃萎縮和胃小彎內胃癌的發展，該研究結果支持糖皮質激素信號在抑制胃中致病性免疫激活中起著關鍵作用，并表明糖皮質激素信號的破壞可能會促進胃腫瘤的發展。陳桂敏[50]探討了糖皮質激素在胃癌患者中的臨床治療效果，對照組采用常規方法治療，試驗組聯合糖皮質激素治療，試驗組患者治療效果較對照組理想，試驗組對該院治療總體滿意（95%），2組患者治療后均發生不良反應，但試驗組白細胞減少、1～2級轉氨酶升高例數均少于對照組，該研究結果提示臨床上采用糖皮質激素治療胃癌患者效果理想，能夠提高臨床治療效果，減少治療后的不良反應。
綜上，不同于其他激素，糖皮質激素是一種維持胃穩態的保護性激素，糖皮質激素信號能抑制胃中致病性免疫的激活。此外，糖皮質激素用于臨床上治療胃癌患者效果理想。
6 其他相關激素
胃泌素是由胃十二指腸G細胞合成的一種重要的多肽激素，有助于調節胃腸道的各種功能，包括分泌酸、運動和上皮細胞增殖。胃泌素還可能是一種胰島素刺激劑，能刺激胰島素快速而短暫地釋放。在生理濃度下，胃泌素可增強葡萄糖刺激的胰島素分泌[51]。盡管已知胃泌素是一種正常的胃腸激素，但也有研究[52]報道了它的負面效應，它通過激活HIF-1α/β-catenin/血管內皮生長因子信號通路促進胃癌的血管生成，還證實了胃泌素通過β-catenin-T細胞因子4通路作為胃癌轉移的刺激因子；此外，胃泌素還通過腺苷單磷酸活化蛋白激酶α/Ras/Raf/絲裂原細胞外信號調節激酶/細胞外信號調節激酶通路調控胃癌細胞自噬并發揮促癌作用[52]。
生長抑素在維持血糖穩態中起重要作用，由胰島內靠近α細胞和β細胞的δ細胞分泌。生長抑素與胰島細胞中的受體結合，抑制胰島素、胰高血糖素和胰多肽的分泌；生長抑素起著緩沖激素的作用，可以防止胰高血糖素和胰島素的過度分泌[53]。有研究[54]證實，生長抑素可以抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡。生長抑素類似物奧曲肽等已在臨床使用并已被證明對胃腸道腫瘤的治療有效。
7 小結與展望
筆者圍繞血糖調節激素如胰島素、胰高血糖素、腎上腺素、生長激素、糖皮質激素等與胃癌的關系進行了總結，見表1。一方面，對胃癌的發生、發展及轉移機制有了新的認識，如胰島素、胰高血糖素、腎上腺素、生長激素等血糖調節激素均在胃癌的發生及發展中起促進作用，而糖皮質激素和生長抑素分別是維持胃穩態和抑制胃癌細胞增殖的保護性激素；另一方面，關于胃癌新的診斷和治療思路方面有了一定的進展和展示了較好的前景，如血漿胰島素水平與胃癌風險增加呈正相關，胰高血糖素增高的胃癌多為高分化腸型胃癌，胃癌患者血清中生長激素水平與腫瘤大小、淋巴結轉移密切相關，糖皮質激素信號能抑制胃中致病性免疫的激活且用于臨床上治療胃癌患者效果理想，生長抑素類似物奧曲肽等已在臨床使用并已被證明其對胃癌的治療有效。但是血糖調節激素之間相互作用、糖代謝在胃癌生物學行為中的作用、血糖調節激素對癌基因啟動的影響等具體的機制仍不明確，這些作用機制仍需要進行前瞻性、精心設計的研究。相信隨著對血糖調節激素的全面研究將有助于對胃癌的臨床診斷和治療。
表1
血糖調節相關激素與血糖以及胃癌的關系
重要聲明
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作者貢獻聲明：劉笠負責論文資料閱讀整理和論文的撰寫；張利龍、李純磊和邱振東負責論文資料檢索與篩選；鄧文宏負責論文思路指導及論文審核與修訂。
