引用本文： 陳心足. 我國預防性器官切除技術管理的初步思考. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(12): 1648-1650. doi: 10.7507/1007-9424.202108058 復制
近年來，預防性器官切除（prophylactic organ resection，POR）正逐漸成為我國相關業界關注的前沿領域和熱點領域，但是國內關于POR技術管理的思考討論和制度建設相對較為薄弱。因此，筆者現對POR的應用現狀和技術管理風險點進行了初步思考，為進一步建立健全POR技術管理的制度流程而拋磚引玉。
1 POR的定義及理論基礎
POR可初步定義為：基于臨床、分子流行病學等研究確定的致癌高風險暴露因子或患癌高風險預測因子，對無瘤攜帶者的靶器官采取完整外科切除方式，以實現相應實體腫瘤的根本性預防，屬于一級預防的臨床有創干預范疇。
實體惡性腫瘤是我國主要疾病負擔之一，有較高的人群疾病死亡率和累計傷殘調整生命年[1-2]，其中肺癌、消化系統惡性腫瘤、女性“兩癌”被列為重點防控惡性腫瘤。隨著改革開放40年來我國社會經濟的加速發展，對健康的美好生活需求日益增長。“健康中國2030”重大慢病早死率目標為下降30%，但約有2/3的省份與實現“健康中國2030”目標尚有一定距離[3]。
對于惡性腫瘤防控的主要工作內容包括：健康教育、惡性腫瘤預防、篩查監測、早診早治、規范診療、全程管理等。然而我國實體惡性腫瘤防控面臨的挑戰是三級預防的關口前移不足，如我國胃癌早診早治的比例相對較低，導致群體生存結局難有較大突破[4]；多數地區實體惡性腫瘤的二級預防較為薄弱，但篩查體系已在起步建設中；與此同時，與早期診斷不同的是，預防關口應進一步前移至一級預防，即基于早期預測相關暴露因子（early detection associated factor，EDAF）的預防干預。EDAF是一系列經過臨床、分子流行病學、基礎實驗機制研究明確的某類惡性腫瘤發生相關的基因、轉錄、蛋白質層面的生物學特征；除此之外，某些非基因相關的環境暴露、生活習慣等亦可為高危暴露因素，如1960年研究發現的慢性粒細胞白血病發生與“費城染色體”相關[5]，即9號染色體長臂（9q34）上的原癌基因ABL轉位至22號染色體（22q11）上的BCR基因重新組合成融合基因，費城染色體可在慢性粒細胞白血病早期診斷領域應用，但未在一級預防干預方面有突破。另外，在實體惡性腫瘤方面，其發病初期病灶較為局限，主要根治性治療方式為外科切除。
若實體惡性腫瘤的發生機制領域能明確相關EDAF，理論上在惡性腫瘤發生前完整切除可切除靶器官則可實現根本性地預防該器官的惡性腫瘤發生。因此，POR技術的核心目的是避免該靶器官惡性腫瘤相關病死，也是探索POR技術的理論基礎。
2 POR的應用現狀
POR是近年來興起的針對某特殊類型實體腫瘤預防發病的手段，目前主要應用于一級預防攜帶特殊暴露因素高風險人群的乳腺癌、卵巢癌、胃癌[6-8]。美國影星安吉麗娜·朱莉預防性切除雙側乳腺，在國內社會引起了不低的關注度，同時也可發現我國普通群眾對POR技術的認識理解是不充分、不全面的[9]。最近國內已有醫療機構的文獻[10]報道3例攜帶BRCA1/2突變的無瘤女性乳腺預防性切除雙側乳腺及Ⅰ期重建的臨床實踐經驗，并提出基于嚴格篩選可審慎地開展乳腺預防性切除術。目前關于POR技術的基礎研究和臨床經驗更多來自于西方國家的報道，而國內相關領域的探索處于初期階段，尚無成熟的高質量研究證據。
目前已知關于乳腺癌的高危因素包括基因相關和非基因相關，其中10%～20%的乳腺癌患者有家族遺傳傾向，攜帶遺傳風險因素者終生罹患乳腺癌的風險遠高于散發性乳腺癌患者及其親屬，家族聚集性乳腺癌的20%與BRCA1和BRCA2基因突變相關[6]。同樣有研究[7]發現，卵巢癌中有5%～10%為遺傳性卵巢癌，呈家族聚集性表現，其發生與常染色體顯性遺傳有關，是遺傳物質突變積累的結果，其中BRCA1和BRCA2基因突變顯著增加卵巢癌發病率。大部分胃癌為散發，但約10%的胃癌患者存在家族聚集現象，包括遺傳性彌漫性胃癌，其為一種常染色體顯性遺傳疾病，其發病與CDH1等基因突變有關[8]。關于腫瘤遺傳危險因素的研究還有很多，將來可能會有更多的EDAF被發現。基于上述研究發現的基因突變與特定類型實體腫瘤發病的相關性，在西方國家即相對較強地推薦POR技術作為相應惡性腫瘤的一級預防手段。
3 POR的風險研判
3.1 法律風險
基于EDAF篩查的POR目前絕不是臨床常規診療項目，法律上的“正確”有別于醫學上的“正確”。開展POR診療項目將面臨的法律風險是告知不充分或不恰當而導致的侵權責任。從法律角度，醫方對患者的說明告知事項大致可分為三大類[11]：第一類是法律法規明確規定的“有名事項類”，包括但不限于病情（診斷、程度、轉歸）、醫療措施（實施手術、特殊檢查、特殊治療等）、醫療風險、替代醫療方案、試驗性臨床醫療；第二類是法律法規明確的“謹慎注意事項類”，包括但不限于及時解答患方咨詢、不宜向患者本人說明但應當向患者委托的近親屬說明并取得書面同意、注意避免對患者產生不利后果；第三類是法律法規明確規定的“開放事項類”，同時隨著新法規出現，又存在新增說明告知事項的可能。醫學上做得對、法律上守得對才算依法行醫。攜帶EDAF的臨床意義和潛在風險、POR預防措施與替代預防措施、POR技術的圍術期風險、遠期生活質量等均應向無瘤攜帶者本人充分解釋告知并規范完整簽署無瘤臟器切除術的知情同意書。POR技術建議納入新技術臨床研究管理為宜，因此，還需簽署臨床試驗知情同意書。
3.2 倫理風險
現代醫學倫理框架的“效用、善行、非惡意”三大要素是評判外科技術和設備開發的基本原則[12]。對于POR技術的“效用”需要開展高質量的3期臨床試驗才能得到相對結論性的結果和高級別的循證醫學推薦。在高質量3期臨床試驗完成并進入相應指南或規范之前，POR技術應定位為探索性技術或研究性技術，在臨床上推薦和應用須遵照外科創新技術的臨床試驗路徑規范設計、審批和實施[13]。POR技術的“善行”根源是基于其理論基礎，即避免該靶器官惡性腫瘤相關病死的核心目的。然而EDAF篩查+POR、基于EDAF篩查的傳統監測+早期診斷和切除、基于傳統篩查的監測+早期診斷和切除這3種預防模式，如果在降低相應惡性腫瘤病死率方面沒有顯著性的預防效果差異，則POR技術關口前移的“善行”則不是真命題。其中有3個變量至關重要，即EDAF相關惡性腫瘤的發病率、傳統篩查的惡性腫瘤早期診斷率、相應惡性腫瘤早期切除的生存率；另外，對于育齡期未生育婦女是否建議預防性切除卵巢或乳腺應格外慎重。POR技術的“非惡意”則是強調“善行”為基本原則，POR技術不能被過度使用，而一定是基于EDAF無瘤攜帶者充分知情和充分自愿的基礎上，EDAF無瘤攜帶者應知曉并理解POR技術“效用”的不確定性、外科有創干預的潛在風險、生活質量的遠期影響、多種可替代的防治方案等。醫療機構應設立生物醫學倫理委員會履行醫療技術準入的倫理審核的職能，完善審查流程和落實全程監管[14]。
3.3 規范風險
基于當前研究進展或國際上的相關指南或共識，我國業界近年來也制定了《中國乳腺癌患者BRCA1/2基因檢測與臨床應用專家共識（2018年版） 》 [15]、《遺傳性婦科腫瘤高風險人群管理專家共識（2020） 》 [16]、《胃癌診治難點中國專家共識（2020版） 》 [17]，這些共識相應地對預防性乳腺切除、卵巢切除、全胃切除的適宜人群篩選和規范手術術式做出了最佳證據梳理和專家共識推薦。對于醫療機構應該重視開展POR技術的規范發展和加強醫療技術管理[13, 18]。國內醫療機構目前基本上還未啟動POR技術，因此POR技術應納入新技術管理或準限制類技術管理為宜，突出嚴謹、慎重、精準的管理理念。外科創新應對照IDEAL框架的研究體系來解決POR技術規范發展的問題，包括設計、開發、探索、評價、長期隨訪5個階段的研究[13]。各靶器官的現處研究階段可能不甚一致，但均應在完成評價階段的大樣本3期隨機對照試驗后才能考慮推薦為臨床常規技術。并非所有機構都是研究型醫院，不能將POR列為研究性技術，但應納入新技術管理，執行技術申請、倫理審批、批準備案、立項考評。醫療機構應制定POR相關的技術管理制度，通過制度建設保障流程規范和質量安全[19-20]，避免篩選不當、手術擴大、技術異質性等風險[20]。
3.4 經濟風險
POR技術相關經濟風險主要考慮有醫保基金使用風險和個人經濟負擔風險。首先，基本醫療保險基金是否應覆蓋POR技術，需要經科學測算論證。POR技術的直接增量和預防惡性腫瘤而避免診療的間接減量之間是否平衡和醫保基金募集總量的動態變化，這兩個因素決定了POR是否適宜納入醫保或納入醫保的時機。在目前基金監管尚面臨巨大壓力的情況下，為用好“救命錢”，對于POR技術來說既要發展新技術又必須防止過度醫療。在POR技術納入醫保支付目錄與否的不同情況下，無瘤攜帶者個體是否接受POR干預的決策可能會有不同。若未納入醫保目錄，個體選擇接受POR則將承擔住院診斷手術包括潛在圍術期并發癥治療的經濟負擔；個體不選擇POR則將承擔惡性腫瘤監測、發生惡性腫瘤后治療甚至中晚期惡性腫瘤輔助治療和姑息治療等的一部分直接醫療費用和大量非直接成本。對于個體決策也需要進行相應的衛生經濟學分析并列入“開放事項類”向無瘤攜帶者告知供其決策參考。
4 小結
POR作為惡性腫瘤一級預防的理念是大健康新時代以人為本、醫防結合、關口前移的一種實踐，是具有探索價值和發展前景的領域。但是POR技術的理論體系尚需健全，實踐經驗尚需積累，還有不少的科學問題需要探究。惡性腫瘤EDAF的遴選、鑒定、轉化是POR技術體系的關鍵，需要基于系統觀和整體觀開展全鏈條的基礎研究、臨床流行病學研究、臨床研究及衛生經濟學研究。筆者對POR的理論基礎、應用現狀及風險研判做了初步的梳理、思考和建議，應不甚全面或精準，但我國學界建立健全相關理論體系和管理體系應是必然發展方向。
重要聲明
利益沖突聲明：作者無利益沖突陳述。
近年來，預防性器官切除（prophylactic organ resection，POR）正逐漸成為我國相關業界關注的前沿領域和熱點領域，但是國內關于POR技術管理的思考討論和制度建設相對較為薄弱。因此，筆者現對POR的應用現狀和技術管理風險點進行了初步思考，為進一步建立健全POR技術管理的制度流程而拋磚引玉。
1 POR的定義及理論基礎
POR可初步定義為：基于臨床、分子流行病學等研究確定的致癌高風險暴露因子或患癌高風險預測因子，對無瘤攜帶者的靶器官采取完整外科切除方式，以實現相應實體腫瘤的根本性預防，屬于一級預防的臨床有創干預范疇。
實體惡性腫瘤是我國主要疾病負擔之一，有較高的人群疾病死亡率和累計傷殘調整生命年[1-2]，其中肺癌、消化系統惡性腫瘤、女性“兩癌”被列為重點防控惡性腫瘤。隨著改革開放40年來我國社會經濟的加速發展，對健康的美好生活需求日益增長。“健康中國2030”重大慢病早死率目標為下降30%，但約有2/3的省份與實現“健康中國2030”目標尚有一定距離[3]。
對于惡性腫瘤防控的主要工作內容包括：健康教育、惡性腫瘤預防、篩查監測、早診早治、規范診療、全程管理等。然而我國實體惡性腫瘤防控面臨的挑戰是三級預防的關口前移不足，如我國胃癌早診早治的比例相對較低，導致群體生存結局難有較大突破[4]；多數地區實體惡性腫瘤的二級預防較為薄弱，但篩查體系已在起步建設中；與此同時，與早期診斷不同的是，預防關口應進一步前移至一級預防，即基于早期預測相關暴露因子（early detection associated factor，EDAF）的預防干預。EDAF是一系列經過臨床、分子流行病學、基礎實驗機制研究明確的某類惡性腫瘤發生相關的基因、轉錄、蛋白質層面的生物學特征；除此之外，某些非基因相關的環境暴露、生活習慣等亦可為高危暴露因素，如1960年研究發現的慢性粒細胞白血病發生與“費城染色體”相關[5]，即9號染色體長臂（9q34）上的原癌基因ABL轉位至22號染色體（22q11）上的BCR基因重新組合成融合基因，費城染色體可在慢性粒細胞白血病早期診斷領域應用，但未在一級預防干預方面有突破。另外，在實體惡性腫瘤方面，其發病初期病灶較為局限，主要根治性治療方式為外科切除。
若實體惡性腫瘤的發生機制領域能明確相關EDAF，理論上在惡性腫瘤發生前完整切除可切除靶器官則可實現根本性地預防該器官的惡性腫瘤發生。因此，POR技術的核心目的是避免該靶器官惡性腫瘤相關病死，也是探索POR技術的理論基礎。
2 POR的應用現狀
POR是近年來興起的針對某特殊類型實體腫瘤預防發病的手段，目前主要應用于一級預防攜帶特殊暴露因素高風險人群的乳腺癌、卵巢癌、胃癌[6-8]。美國影星安吉麗娜·朱莉預防性切除雙側乳腺，在國內社會引起了不低的關注度，同時也可發現我國普通群眾對POR技術的認識理解是不充分、不全面的[9]。最近國內已有醫療機構的文獻[10]報道3例攜帶BRCA1/2突變的無瘤女性乳腺預防性切除雙側乳腺及Ⅰ期重建的臨床實踐經驗，并提出基于嚴格篩選可審慎地開展乳腺預防性切除術。目前關于POR技術的基礎研究和臨床經驗更多來自于西方國家的報道，而國內相關領域的探索處于初期階段，尚無成熟的高質量研究證據。
目前已知關于乳腺癌的高危因素包括基因相關和非基因相關，其中10%～20%的乳腺癌患者有家族遺傳傾向，攜帶遺傳風險因素者終生罹患乳腺癌的風險遠高于散發性乳腺癌患者及其親屬，家族聚集性乳腺癌的20%與BRCA1和BRCA2基因突變相關[6]。同樣有研究[7]發現，卵巢癌中有5%～10%為遺傳性卵巢癌，呈家族聚集性表現，其發生與常染色體顯性遺傳有關，是遺傳物質突變積累的結果，其中BRCA1和BRCA2基因突變顯著增加卵巢癌發病率。大部分胃癌為散發，但約10%的胃癌患者存在家族聚集現象，包括遺傳性彌漫性胃癌，其為一種常染色體顯性遺傳疾病，其發病與CDH1等基因突變有關[8]。關于腫瘤遺傳危險因素的研究還有很多，將來可能會有更多的EDAF被發現。基于上述研究發現的基因突變與特定類型實體腫瘤發病的相關性，在西方國家即相對較強地推薦POR技術作為相應惡性腫瘤的一級預防手段。
3 POR的風險研判
3.1 法律風險
基于EDAF篩查的POR目前絕不是臨床常規診療項目，法律上的“正確”有別于醫學上的“正確”。開展POR診療項目將面臨的法律風險是告知不充分或不恰當而導致的侵權責任。從法律角度，醫方對患者的說明告知事項大致可分為三大類[11]：第一類是法律法規明確規定的“有名事項類”，包括但不限于病情（診斷、程度、轉歸）、醫療措施（實施手術、特殊檢查、特殊治療等）、醫療風險、替代醫療方案、試驗性臨床醫療；第二類是法律法規明確的“謹慎注意事項類”，包括但不限于及時解答患方咨詢、不宜向患者本人說明但應當向患者委托的近親屬說明并取得書面同意、注意避免對患者產生不利后果；第三類是法律法規明確規定的“開放事項類”，同時隨著新法規出現，又存在新增說明告知事項的可能。醫學上做得對、法律上守得對才算依法行醫。攜帶EDAF的臨床意義和潛在風險、POR預防措施與替代預防措施、POR技術的圍術期風險、遠期生活質量等均應向無瘤攜帶者本人充分解釋告知并規范完整簽署無瘤臟器切除術的知情同意書。POR技術建議納入新技術臨床研究管理為宜，因此，還需簽署臨床試驗知情同意書。
3.2 倫理風險
現代醫學倫理框架的“效用、善行、非惡意”三大要素是評判外科技術和設備開發的基本原則[12]。對于POR技術的“效用”需要開展高質量的3期臨床試驗才能得到相對結論性的結果和高級別的循證醫學推薦。在高質量3期臨床試驗完成并進入相應指南或規范之前，POR技術應定位為探索性技術或研究性技術，在臨床上推薦和應用須遵照外科創新技術的臨床試驗路徑規范設計、審批和實施[13]。POR技術的“善行”根源是基于其理論基礎，即避免該靶器官惡性腫瘤相關病死的核心目的。然而EDAF篩查+POR、基于EDAF篩查的傳統監測+早期診斷和切除、基于傳統篩查的監測+早期診斷和切除這3種預防模式，如果在降低相應惡性腫瘤病死率方面沒有顯著性的預防效果差異，則POR技術關口前移的“善行”則不是真命題。其中有3個變量至關重要，即EDAF相關惡性腫瘤的發病率、傳統篩查的惡性腫瘤早期診斷率、相應惡性腫瘤早期切除的生存率；另外，對于育齡期未生育婦女是否建議預防性切除卵巢或乳腺應格外慎重。POR技術的“非惡意”則是強調“善行”為基本原則，POR技術不能被過度使用，而一定是基于EDAF無瘤攜帶者充分知情和充分自愿的基礎上，EDAF無瘤攜帶者應知曉并理解POR技術“效用”的不確定性、外科有創干預的潛在風險、生活質量的遠期影響、多種可替代的防治方案等。醫療機構應設立生物醫學倫理委員會履行醫療技術準入的倫理審核的職能，完善審查流程和落實全程監管[14]。
3.3 規范風險
基于當前研究進展或國際上的相關指南或共識，我國業界近年來也制定了《中國乳腺癌患者BRCA1/2基因檢測與臨床應用專家共識（2018年版） 》 [15]、《遺傳性婦科腫瘤高風險人群管理專家共識（2020） 》 [16]、《胃癌診治難點中國專家共識（2020版） 》 [17]，這些共識相應地對預防性乳腺切除、卵巢切除、全胃切除的適宜人群篩選和規范手術術式做出了最佳證據梳理和專家共識推薦。對于醫療機構應該重視開展POR技術的規范發展和加強醫療技術管理[13, 18]。國內醫療機構目前基本上還未啟動POR技術，因此POR技術應納入新技術管理或準限制類技術管理為宜，突出嚴謹、慎重、精準的管理理念。外科創新應對照IDEAL框架的研究體系來解決POR技術規范發展的問題，包括設計、開發、探索、評價、長期隨訪5個階段的研究[13]。各靶器官的現處研究階段可能不甚一致，但均應在完成評價階段的大樣本3期隨機對照試驗后才能考慮推薦為臨床常規技術。并非所有機構都是研究型醫院，不能將POR列為研究性技術，但應納入新技術管理，執行技術申請、倫理審批、批準備案、立項考評。醫療機構應制定POR相關的技術管理制度，通過制度建設保障流程規范和質量安全[19-20]，避免篩選不當、手術擴大、技術異質性等風險[20]。
3.4 經濟風險
POR技術相關經濟風險主要考慮有醫保基金使用風險和個人經濟負擔風險。首先，基本醫療保險基金是否應覆蓋POR技術，需要經科學測算論證。POR技術的直接增量和預防惡性腫瘤而避免診療的間接減量之間是否平衡和醫保基金募集總量的動態變化，這兩個因素決定了POR是否適宜納入醫保或納入醫保的時機。在目前基金監管尚面臨巨大壓力的情況下，為用好“救命錢”，對于POR技術來說既要發展新技術又必須防止過度醫療。在POR技術納入醫保支付目錄與否的不同情況下，無瘤攜帶者個體是否接受POR干預的決策可能會有不同。若未納入醫保目錄，個體選擇接受POR則將承擔住院診斷手術包括潛在圍術期并發癥治療的經濟負擔；個體不選擇POR則將承擔惡性腫瘤監測、發生惡性腫瘤后治療甚至中晚期惡性腫瘤輔助治療和姑息治療等的一部分直接醫療費用和大量非直接成本。對于個體決策也需要進行相應的衛生經濟學分析并列入“開放事項類”向無瘤攜帶者告知供其決策參考。
4 小結
POR作為惡性腫瘤一級預防的理念是大健康新時代以人為本、醫防結合、關口前移的一種實踐，是具有探索價值和發展前景的領域。但是POR技術的理論體系尚需健全，實踐經驗尚需積累，還有不少的科學問題需要探究。惡性腫瘤EDAF的遴選、鑒定、轉化是POR技術體系的關鍵，需要基于系統觀和整體觀開展全鏈條的基礎研究、臨床流行病學研究、臨床研究及衛生經濟學研究。筆者對POR的理論基礎、應用現狀及風險研判做了初步的梳理、思考和建議，應不甚全面或精準，但我國學界建立健全相關理論體系和管理體系應是必然發展方向。
重要聲明
利益沖突聲明：作者無利益沖突陳述。