引用本文： 張博林, 徐新建. C反應蛋白與白蛋白比值預測胰腺癌患者預后價值的meta分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(3): 345-352. doi: 10.7507/1007-9424.202108023 復制
目前，胰腺癌是消化系統腫瘤中最具致命性和侵襲性的惡性腫瘤之一，因早期難以發現，就診時常處于中晚期，預后極差，其5年生存率僅為5%左右[1]。在中國，胰腺癌的發病率及病死率在所有惡性腫瘤中位居第7位和第6位[2]。雖然目前診療水平、圍手術期處理等方面有了很大的提升，但晚期胰腺癌患者的預后仍然很差[3]，且只有10%～15%的胰腺癌患者能夠接受手術治療[4-5]。傳統上，對胰腺癌的預后指標通常基于腫瘤的TNM分期、血管侵犯和組織學分級，雖然這些指標有著良好的可靠性，但必需依賴于手術進行組織病理學檢測[6]。以往的研究[7]表明，全身炎癥指標在多種惡性腫瘤的發生及發展中起著關鍵作用并與患者預后不良密切相關。近年來，一些基于炎癥的指標如C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、中性粒細胞/淋巴細胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、乳酸脫氫酶等已被證實與包括胰腺癌在內的多種惡性腫瘤的預后有關[8-9]，格拉斯哥預后評分（Glasgow prognostic score，GPS）或改良GPS、血小板與淋巴細胞比率（platelet to lymphoccyte ratio，PLR）與惡性腫瘤患者的生存有關[10]。目前，基于一種新的炎癥評分CRP與白蛋白比值（C-reactive protein to albumin ratio，CAR）被認為與胰腺炎[11]、結直腸癌[12]、食管鱗癌[13]、肺癌[14]、腎癌[15]等的不良預后有關。已有研究[16-17]顯示，CAR是實體瘤患者生存結果的獨立預后指標。關于胰腺癌患者CAR升高與生存結果之間的關系已有報道[18-32]，本研究對這些已發表的相關研究進行meta分析，以明確CAR與胰腺癌患者生存情況之間的關系。
1 資料及方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 納入標準
① 由病理學確診為胰腺癌；② 基于血清的CAR測量結果；③ 有可用或可計算的危險比（hazard ratio，HR）和95%置信區間（95% confidenceinterval，95%CI）；④ 納入文獻中必須包含患者總生存期（overall survival，OS），其定義為首次治療至死亡之日；無進展生存期（ progression-freesurvival，PFS），其定義為從治療到首次觀察到疾病進展的時間；無病生存期（disease-free survival，DFS），其定義為從治療到任何原因引起的任何復發或死亡的時間[19]。
1.1.2 排除標準
① 信件、文獻、綜述、會議摘要、病例報告；② 動物研究；③ 病理學診斷排除的胰腺腫瘤如胰腺神經內分泌腫瘤、胰腺囊腫；④ 資料提取不充分；⑤ 重復研究或重疊患者研究。
1.2 檢索策略
本項研究符合系統綜述和meta分析標準的首選報告項目指南[33]。通過對PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國生物醫學（China Biology Medicine，CBM）文獻數據庫、萬方數據、CNKI、重慶維普（VIP）數據庫進行全面的文獻檢索，檢索時間為建庫至2021年5月20日。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式。英文文獻檢索詞包括：Pancreatic Neoplasms、Pancreas Neoplasms、Neoplasm、Pancreas、Cancer of Pancreas、Pancreas Cancers、Pancreatic Cancer、Pancreatic Ductal Adenocarcinoma、C-reactive protein/albumin ratio、Protein、C-Reactive/Albumin Ratio、Ratio of C-Reactive Protein to Albumin、Prognoses、Prognostic Factors、Prognosis。中文檢索詞包括：胰腺癌、胰腺惡性腫瘤、C-反應蛋白/白蛋白比值、C-反應蛋白與白蛋白比值、CAR、CRP/白蛋白比值、預后、生存期。另外手動檢索納入文獻及其相關的參考文獻。其中以 PubMed數據庫為例，檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻數據提取與質量評估
由兩位研究者從納入的研究中獨立提取以下數據：第一作者名稱、發表年份、國家、樣本量（n）、平均年齡、性別、研究類型、CAR臨界值、多變量調整HR和95%CI、治療方式、平均隨訪時間、TNM分期。通過紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）對所納入的非隨機對照研究進行質量評價，該量表內容分別為人群選擇、組間可比性及結果，滿分為9分，6分及以上為高質量文獻[34]。對檢索到的所有文獻納入EndNote X9.1文獻管理軟件進行篩選分析。
1.4 統計學方法
從每項研究中提取HR及其95%CI以計算合并的HR。本研究對HR和95%CI的上限和下限取對數后進行統計分析。用Cochran Q檢驗和Higgins I2統計量檢測合并結果的異質性。Cochran Q檢驗提示顯著異質性定義為P<0.1。當I2<25%時選擇固定效應模型（Mantel-Haenszel法）進行分析；當25%≤I2<50%時選擇固定效應模型同時進行敏感性分析；若I2≥50%時選用隨機效應模型（DerSimonia-Laird法）進行分析。敏感性分析用于檢驗合并結果的穩定性，采用Begg法和Egger線性回歸法分析發表偏倚。所有統計分析均使用Stata SE 15.0進行。在用Stata SE 15.0制圖中，以效應量（effect size，ES）來代替HR進行分析。使用GraphPad Prism軟件8對CAR臨界值與OS的lnHR的相關性進行線性回歸分析。meta分析結果的檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入研究及特點
文獻篩選過程及結果見圖1。根據系統評價的納入和排除標準，最終納入了15項符合條件的研究[18-32]共2 985例胰腺癌患者，納入研究的基本特征見表1。納入文獻的CAR臨界值為0.000 3～3.85，對所有臨界值進行中位值計算，中位值為0.18，在本研究以0.2作為CAR臨界值進行亞組分析觀察其有效性。納入研究的質量評價結果見表2，15項研究NOS評分均≥6分，納入文獻質量較高。
圖1
示文獻篩選過程及結果
表1
納入研究的基本特征
表2
NOS文獻質量評估量表
2.2 CAR對胰腺癌患者OS、PFS和DFS的影響
2.2.1 CAR對OS的影響
納入的15項研究均報道了胰腺癌患者血清CAR對OS影響的研究結果。基于I2=41.3%（P=0.048），采用固定效應模型分析，結果顯示，CAR越高則OS越短 ［ES=0.60，95%CI（0.50，0.69），Z=12.04，P<0.001］，見圖2。本研究根據不同國家、樣本量、平均年齡、隨訪時間、CAR臨界值和NOS評分進行亞組分析血清CAR對OS影響結果見表3，從表3可見，不同國家、樣本量、平均年齡、隨訪時間、CAR臨界值和NOS評分的研究中均發現高CAR值與OS短有關（P<0.05）。為了驗證研究結果的準確性和穩定性，在敏感性分析中通過逐項剔除每項研究再對剩余研究進行合并分析，結果顯示剔除任意一項研究合并效應值均無明顯變化，提示本研究結果穩定性較好，見圖3。
圖2
示CAR對胰腺癌患者OS影響的meta分析結果圖
圖3
示CAR對胰腺癌患者OS影響的敏感性分析結果
表3
在不同亞組間CAR對胰腺癌OS的影響
2.2.2 CAR對PFS和DFS的影響
3項研究報道了CAR對胰腺癌患者PFS的影響，PFS的合并ES（95%CI）為0.41（0.19，0.63），Z=3.61，P<0.001；有5項研究報道了CAR對胰腺癌患者DFS的影響，DFS合并的ES（95%CI）為0.63（0.47，0.78），Z=7.91，P<0.001。結果均提示，胰腺癌患者中高CAR均與較短的PFS和DFS有關，見圖4。
圖4
示CAR對胰腺癌患者PFS和DFS影響的meta分析結果
2.3 文獻發表偏倚及CAR臨界值與OS的HR的線性相關性分析結果
應用Begg法和Egger線性回歸法分析結果未發現明顯的發表偏倚（Begg的P=1.0，Egger的P=0.403），見圖5a、5b。在研究中對HR值取對數（lnHR）后進行線性回歸分析，其中1項研究[18]沒有給出CAR臨界值，因此對14項進行分析，結果未發現CAR臨界值與OS的lnHR之間有相關性（r2=0.947，P=0.455），見圖5c。
圖5
示應用Begg法（a）和Egger線性回歸法（b）檢測OS的發表偏倚結果及CAR臨界值與OS的HR的線性相關性分析（c）結果
3 討論
胰腺癌具有侵襲性的生物學行為特征，預后不佳。選擇靈敏而有效的預后生物標志物有助于胰腺癌的臨床診斷和治療。有證據[35]表明，除了腫瘤細胞所特有的屬性外，宿主的全身和局部炎癥反應在惡性腫瘤的發生和發展中起著關鍵作用。目前，一些炎癥因子和惡性腫瘤相關的炎癥預后評估指標如NLR、PLR、改良GPS被發現與包括胰腺癌在內的多種惡性腫瘤的生存結果密切相關[36-39]。CRP是宿主全身炎癥的共同標志物，白蛋白反映宿主的營養狀況，低蛋白血癥是慢性營養不良的重要指標，是晚期惡性腫瘤患者常見并發癥之一[40]；血清白蛋白水平也反映了炎癥狀態的結果，治療前的低蛋白血癥與惡性腫瘤患者的低生存率有關[41]。因此，通過將CRP和白蛋白聯合即二者的比值CAR作為一個新的指標有可能較各自單獨檢測更能反映疾病的轉歸。
許多研究[10, 21-24, 30, 32]報道，CAR有可能成為惡性腫瘤患者的預后炎癥指標，即CAR水平高可能提示惡性腫瘤患者低生存期，預后差。眾所周知，惡性腫瘤患者的預后與其臨床分期有關，可以作為胰腺癌患者預后的獨立指標。Haruki等[21]在研究中發現，晚期TNM分期胰腺癌的CAR值高于早期TNM分期，在多元回歸分析中發現CAR是一個獨立的預后因素；Hang等[22]的研究顯示，高CAR值的患者在Ⅳ期患者中的比例明顯高于Ⅲ期患者且提出高CAR患者的預后更差；Liu等[23]研究得出CAR最佳臨界值為0.180，且分析CAR與臨床病理特征的相關性發現，Ⅰ期中僅1例CAR升高，而Ⅳ期中35.6%的CAR升高。Stevens等[42]對CRP和NLR進行研究也證實CRP可以獨立預測胰腺癌患者的不良預后；Qu等[43]發現，CAR可有效預測胰十二指腸切除術患者術后早期并發癥且對術后第3天胰瘺的發生有一定的預測價值，其受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積為0.883（P<0.001）；另有研究[44]證實，CAR在胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤中可以作為術后并發癥的獨立預測因子；此外，還有研究[45]報道，高CAR是一線和二線化療后影響OS的重要因素，認為CAR可以作為化療患者預后的有效指標。然而Lee等[19]的研究提出CAR不是胰腺癌患者預后的獨立指標；Piciucchi等[18]的研究也表明，CAR與胰腺癌患者的預后無關。分析這種差異的原因可能是；其一，各研究中對患者的治療方式不同，部分患者僅手術治療，部分患者進行化療或者手術+化療的聯合治療；其二，CAR的臨界值可能也是造成這種差異的原因，從本meta分析納入的研究中發現CAR的臨界值差異很大，這可能也會影響CAR在胰腺癌患者中的預后價值評估。
關于CAR對于胰腺癌患者生存期的影響，van Wijk等[46]的研究發現，術前CAR越高，患者OS情況越差（HR=1.745，P=0.004），使用ROC曲線估計CAR最佳臨界值為0.2時其敏感度和特異度最高（分別為54%和69%），CAR越高者生存情況越差；Zang等[47]以隨訪24個月的meta分析發現升高的CAR與不良的OS相關 ［HR=1.98，95%CI（1.58，2.48）］；Vujic等[30]也指出，當CAR<0.000 3時1年生存率高于CAR>0.000 3者且OS也更長（P=0.021）；一項meta分析[48]報道了CAR在胰腺癌中對OS的價值，但該研究只納入了4篇文獻且由于樣本量很小、缺乏基于所包括研究的不同變量的亞組分析。本meta分析結果顯示，CAR升高與胰腺癌患者較差的OS、PFS和DFS情況有關（P<0.05），且亞組分析結果顯示，根據不同國家、樣本量、平均年齡、隨訪時間、CAR臨界值和NOS評分進行分層分析的結果也提示CAR高與較差的OS情況有關（P<0.05），本研究敏感性分析也發現，所有納入的研究均未對OS分析結果產生顯著影響，提示CAR有望作為預測胰腺癌患者OS的一項有意義的預測指標；并且本研究中所有數據都經過了對來自多變量分析的混雜因素的調整，從而很大程度上降低了潛在混雜因素對結果的影響。但本研究仍存在幾個局限性：第一，所有納入符合條件的研究僅有一項為前瞻性研究，其余均為回顧性研究，容易出現回憶偏差或錯誤分類偏差，受到混雜因素的干擾影響結果可靠性，而且未對腫瘤的病理學特征進行分析；第二，在納入的研究中，CAR臨界值范圍變化較大（0.000 3～3.85），可能會導致選擇偏差；第三，CRP是一種非特異性炎癥標志物，與其他全身炎性疾病并存時可能影響CRP水平；第四，15項研究大多來自中國和日本，亞組分析對中國和非中國進行了分析，雖也提示高CAR預示著胰腺癌患者的OS不良，但還需要對其他不同國家的患者進行更多的研究去證實其有效性；第五，因為納入的研究沒有根據腫瘤分期特征報告風險估計，所以未能分析CAR在胰腺癌不同分期中的作用，也不知道不同分期患者之間CAR的臨界值；第六，早期患者的CAR檢測是否優于晚期患者以及治療前檢測是否優于治療后仍不確定。未來的研究應根據上述問題去探討和解決。
總之，本研究meta分析結果表明，CAR升高預示著胰腺癌較差的OS情況，CAR與單一的其他炎癥指標相比有可能成為預測胰腺癌患者遠期預后的生物標志物。但由于CAR在預測胰腺癌方面的局限性，臨床上常用的指標如TNM分期、腫瘤大小、CA19-9等仍不可替代；此外，還需要對上述局限性進行更多的大規模的前瞻性研究，以進一步驗證本研究的結論。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張博林負責文獻檢索以及主體部分的撰寫、修改、投稿等工作；徐新建負責研究背景設計、指導、整理和文字校對。
目前，胰腺癌是消化系統腫瘤中最具致命性和侵襲性的惡性腫瘤之一，因早期難以發現，就診時常處于中晚期，預后極差，其5年生存率僅為5%左右[1]。在中國，胰腺癌的發病率及病死率在所有惡性腫瘤中位居第7位和第6位[2]。雖然目前診療水平、圍手術期處理等方面有了很大的提升，但晚期胰腺癌患者的預后仍然很差[3]，且只有10%～15%的胰腺癌患者能夠接受手術治療[4-5]。傳統上，對胰腺癌的預后指標通常基于腫瘤的TNM分期、血管侵犯和組織學分級，雖然這些指標有著良好的可靠性，但必需依賴于手術進行組織病理學檢測[6]。以往的研究[7]表明，全身炎癥指標在多種惡性腫瘤的發生及發展中起著關鍵作用并與患者預后不良密切相關。近年來，一些基于炎癥的指標如C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、中性粒細胞/淋巴細胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、乳酸脫氫酶等已被證實與包括胰腺癌在內的多種惡性腫瘤的預后有關[8-9]，格拉斯哥預后評分（Glasgow prognostic score，GPS）或改良GPS、血小板與淋巴細胞比率（platelet to lymphoccyte ratio，PLR）與惡性腫瘤患者的生存有關[10]。目前，基于一種新的炎癥評分CRP與白蛋白比值（C-reactive protein to albumin ratio，CAR）被認為與胰腺炎[11]、結直腸癌[12]、食管鱗癌[13]、肺癌[14]、腎癌[15]等的不良預后有關。已有研究[16-17]顯示，CAR是實體瘤患者生存結果的獨立預后指標。關于胰腺癌患者CAR升高與生存結果之間的關系已有報道[18-32]，本研究對這些已發表的相關研究進行meta分析，以明確CAR與胰腺癌患者生存情況之間的關系。
1 資料及方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 納入標準
① 由病理學確診為胰腺癌；② 基于血清的CAR測量結果；③ 有可用或可計算的危險比（hazard ratio，HR）和95%置信區間（95% confidenceinterval，95%CI）；④ 納入文獻中必須包含患者總生存期（overall survival，OS），其定義為首次治療至死亡之日；無進展生存期（ progression-freesurvival，PFS），其定義為從治療到首次觀察到疾病進展的時間；無病生存期（disease-free survival，DFS），其定義為從治療到任何原因引起的任何復發或死亡的時間[19]。
1.1.2 排除標準
① 信件、文獻、綜述、會議摘要、病例報告；② 動物研究；③ 病理學診斷排除的胰腺腫瘤如胰腺神經內分泌腫瘤、胰腺囊腫；④ 資料提取不充分；⑤ 重復研究或重疊患者研究。
1.2 檢索策略
本項研究符合系統綜述和meta分析標準的首選報告項目指南[33]。通過對PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國生物醫學（China Biology Medicine，CBM）文獻數據庫、萬方數據、CNKI、重慶維普（VIP）數據庫進行全面的文獻檢索，檢索時間為建庫至2021年5月20日。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式。英文文獻檢索詞包括：Pancreatic Neoplasms、Pancreas Neoplasms、Neoplasm、Pancreas、Cancer of Pancreas、Pancreas Cancers、Pancreatic Cancer、Pancreatic Ductal Adenocarcinoma、C-reactive protein/albumin ratio、Protein、C-Reactive/Albumin Ratio、Ratio of C-Reactive Protein to Albumin、Prognoses、Prognostic Factors、Prognosis。中文檢索詞包括：胰腺癌、胰腺惡性腫瘤、C-反應蛋白/白蛋白比值、C-反應蛋白與白蛋白比值、CAR、CRP/白蛋白比值、預后、生存期。另外手動檢索納入文獻及其相關的參考文獻。其中以 PubMed數據庫為例，檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻數據提取與質量評估
由兩位研究者從納入的研究中獨立提取以下數據：第一作者名稱、發表年份、國家、樣本量（n）、平均年齡、性別、研究類型、CAR臨界值、多變量調整HR和95%CI、治療方式、平均隨訪時間、TNM分期。通過紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）對所納入的非隨機對照研究進行質量評價，該量表內容分別為人群選擇、組間可比性及結果，滿分為9分，6分及以上為高質量文獻[34]。對檢索到的所有文獻納入EndNote X9.1文獻管理軟件進行篩選分析。
1.4 統計學方法
從每項研究中提取HR及其95%CI以計算合并的HR。本研究對HR和95%CI的上限和下限取對數后進行統計分析。用Cochran Q檢驗和Higgins I2統計量檢測合并結果的異質性。Cochran Q檢驗提示顯著異質性定義為P<0.1。當I2<25%時選擇固定效應模型（Mantel-Haenszel法）進行分析；當25%≤I2<50%時選擇固定效應模型同時進行敏感性分析；若I2≥50%時選用隨機效應模型（DerSimonia-Laird法）進行分析。敏感性分析用于檢驗合并結果的穩定性，采用Begg法和Egger線性回歸法分析發表偏倚。所有統計分析均使用Stata SE 15.0進行。在用Stata SE 15.0制圖中，以效應量（effect size，ES）來代替HR進行分析。使用GraphPad Prism軟件8對CAR臨界值與OS的lnHR的相關性進行線性回歸分析。meta分析結果的檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入研究及特點
文獻篩選過程及結果見圖1。根據系統評價的納入和排除標準，最終納入了15項符合條件的研究[18-32]共2 985例胰腺癌患者，納入研究的基本特征見表1。納入文獻的CAR臨界值為0.000 3～3.85，對所有臨界值進行中位值計算，中位值為0.18，在本研究以0.2作為CAR臨界值進行亞組分析觀察其有效性。納入研究的質量評價結果見表2，15項研究NOS評分均≥6分，納入文獻質量較高。
圖1
示文獻篩選過程及結果
表1
納入研究的基本特征
表2
NOS文獻質量評估量表
2.2 CAR對胰腺癌患者OS、PFS和DFS的影響
2.2.1 CAR對OS的影響
納入的15項研究均報道了胰腺癌患者血清CAR對OS影響的研究結果。基于I2=41.3%（P=0.048），采用固定效應模型分析，結果顯示，CAR越高則OS越短 ［ES=0.60，95%CI（0.50，0.69），Z=12.04，P<0.001］，見圖2。本研究根據不同國家、樣本量、平均年齡、隨訪時間、CAR臨界值和NOS評分進行亞組分析血清CAR對OS影響結果見表3，從表3可見，不同國家、樣本量、平均年齡、隨訪時間、CAR臨界值和NOS評分的研究中均發現高CAR值與OS短有關（P<0.05）。為了驗證研究結果的準確性和穩定性，在敏感性分析中通過逐項剔除每項研究再對剩余研究進行合并分析，結果顯示剔除任意一項研究合并效應值均無明顯變化，提示本研究結果穩定性較好，見圖3。
圖2
示CAR對胰腺癌患者OS影響的meta分析結果圖
圖3
示CAR對胰腺癌患者OS影響的敏感性分析結果
表3
在不同亞組間CAR對胰腺癌OS的影響
2.2.2 CAR對PFS和DFS的影響
3項研究報道了CAR對胰腺癌患者PFS的影響，PFS的合并ES（95%CI）為0.41（0.19，0.63），Z=3.61，P<0.001；有5項研究報道了CAR對胰腺癌患者DFS的影響，DFS合并的ES（95%CI）為0.63（0.47，0.78），Z=7.91，P<0.001。結果均提示，胰腺癌患者中高CAR均與較短的PFS和DFS有關，見圖4。
圖4
示CAR對胰腺癌患者PFS和DFS影響的meta分析結果
2.3 文獻發表偏倚及CAR臨界值與OS的HR的線性相關性分析結果
應用Begg法和Egger線性回歸法分析結果未發現明顯的發表偏倚（Begg的P=1.0，Egger的P=0.403），見圖5a、5b。在研究中對HR值取對數（lnHR）后進行線性回歸分析，其中1項研究[18]沒有給出CAR臨界值，因此對14項進行分析，結果未發現CAR臨界值與OS的lnHR之間有相關性（r2=0.947，P=0.455），見圖5c。
圖5
示應用Begg法（a）和Egger線性回歸法（b）檢測OS的發表偏倚結果及CAR臨界值與OS的HR的線性相關性分析（c）結果
3 討論
胰腺癌具有侵襲性的生物學行為特征，預后不佳。選擇靈敏而有效的預后生物標志物有助于胰腺癌的臨床診斷和治療。有證據[35]表明，除了腫瘤細胞所特有的屬性外，宿主的全身和局部炎癥反應在惡性腫瘤的發生和發展中起著關鍵作用。目前，一些炎癥因子和惡性腫瘤相關的炎癥預后評估指標如NLR、PLR、改良GPS被發現與包括胰腺癌在內的多種惡性腫瘤的生存結果密切相關[36-39]。CRP是宿主全身炎癥的共同標志物，白蛋白反映宿主的營養狀況，低蛋白血癥是慢性營養不良的重要指標，是晚期惡性腫瘤患者常見并發癥之一[40]；血清白蛋白水平也反映了炎癥狀態的結果，治療前的低蛋白血癥與惡性腫瘤患者的低生存率有關[41]。因此，通過將CRP和白蛋白聯合即二者的比值CAR作為一個新的指標有可能較各自單獨檢測更能反映疾病的轉歸。
許多研究[10, 21-24, 30, 32]報道，CAR有可能成為惡性腫瘤患者的預后炎癥指標，即CAR水平高可能提示惡性腫瘤患者低生存期，預后差。眾所周知，惡性腫瘤患者的預后與其臨床分期有關，可以作為胰腺癌患者預后的獨立指標。Haruki等[21]在研究中發現，晚期TNM分期胰腺癌的CAR值高于早期TNM分期，在多元回歸分析中發現CAR是一個獨立的預后因素；Hang等[22]的研究顯示，高CAR值的患者在Ⅳ期患者中的比例明顯高于Ⅲ期患者且提出高CAR患者的預后更差；Liu等[23]研究得出CAR最佳臨界值為0.180，且分析CAR與臨床病理特征的相關性發現，Ⅰ期中僅1例CAR升高，而Ⅳ期中35.6%的CAR升高。Stevens等[42]對CRP和NLR進行研究也證實CRP可以獨立預測胰腺癌患者的不良預后；Qu等[43]發現，CAR可有效預測胰十二指腸切除術患者術后早期并發癥且對術后第3天胰瘺的發生有一定的預測價值，其受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積為0.883（P<0.001）；另有研究[44]證實，CAR在胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤中可以作為術后并發癥的獨立預測因子；此外，還有研究[45]報道，高CAR是一線和二線化療后影響OS的重要因素，認為CAR可以作為化療患者預后的有效指標。然而Lee等[19]的研究提出CAR不是胰腺癌患者預后的獨立指標；Piciucchi等[18]的研究也表明，CAR與胰腺癌患者的預后無關。分析這種差異的原因可能是；其一，各研究中對患者的治療方式不同，部分患者僅手術治療，部分患者進行化療或者手術+化療的聯合治療；其二，CAR的臨界值可能也是造成這種差異的原因，從本meta分析納入的研究中發現CAR的臨界值差異很大，這可能也會影響CAR在胰腺癌患者中的預后價值評估。
關于CAR對于胰腺癌患者生存期的影響，van Wijk等[46]的研究發現，術前CAR越高，患者OS情況越差（HR=1.745，P=0.004），使用ROC曲線估計CAR最佳臨界值為0.2時其敏感度和特異度最高（分別為54%和69%），CAR越高者生存情況越差；Zang等[47]以隨訪24個月的meta分析發現升高的CAR與不良的OS相關 ［HR=1.98，95%CI（1.58，2.48）］；Vujic等[30]也指出，當CAR<0.000 3時1年生存率高于CAR>0.000 3者且OS也更長（P=0.021）；一項meta分析[48]報道了CAR在胰腺癌中對OS的價值，但該研究只納入了4篇文獻且由于樣本量很小、缺乏基于所包括研究的不同變量的亞組分析。本meta分析結果顯示，CAR升高與胰腺癌患者較差的OS、PFS和DFS情況有關（P<0.05），且亞組分析結果顯示，根據不同國家、樣本量、平均年齡、隨訪時間、CAR臨界值和NOS評分進行分層分析的結果也提示CAR高與較差的OS情況有關（P<0.05），本研究敏感性分析也發現，所有納入的研究均未對OS分析結果產生顯著影響，提示CAR有望作為預測胰腺癌患者OS的一項有意義的預測指標；并且本研究中所有數據都經過了對來自多變量分析的混雜因素的調整，從而很大程度上降低了潛在混雜因素對結果的影響。但本研究仍存在幾個局限性：第一，所有納入符合條件的研究僅有一項為前瞻性研究，其余均為回顧性研究，容易出現回憶偏差或錯誤分類偏差，受到混雜因素的干擾影響結果可靠性，而且未對腫瘤的病理學特征進行分析；第二，在納入的研究中，CAR臨界值范圍變化較大（0.000 3～3.85），可能會導致選擇偏差；第三，CRP是一種非特異性炎癥標志物，與其他全身炎性疾病并存時可能影響CRP水平；第四，15項研究大多來自中國和日本，亞組分析對中國和非中國進行了分析，雖也提示高CAR預示著胰腺癌患者的OS不良，但還需要對其他不同國家的患者進行更多的研究去證實其有效性；第五，因為納入的研究沒有根據腫瘤分期特征報告風險估計，所以未能分析CAR在胰腺癌不同分期中的作用，也不知道不同分期患者之間CAR的臨界值；第六，早期患者的CAR檢測是否優于晚期患者以及治療前檢測是否優于治療后仍不確定。未來的研究應根據上述問題去探討和解決。
總之，本研究meta分析結果表明，CAR升高預示著胰腺癌較差的OS情況，CAR與單一的其他炎癥指標相比有可能成為預測胰腺癌患者遠期預后的生物標志物。但由于CAR在預測胰腺癌方面的局限性，臨床上常用的指標如TNM分期、腫瘤大小、CA19-9等仍不可替代；此外，還需要對上述局限性進行更多的大規模的前瞻性研究，以進一步驗證本研究的結論。
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