引用本文： 吳淑菲, 譚巧, 張超, 夏術森, 弋鵬圣, 侯令密. 乳腺癌拉帕替尼耐藥關鍵基因的生物信息學研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(3): 337-344. doi: 10.7507/1007-9424.202108007 復制
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，占全球女性新發惡性腫瘤的24.2%，在我國的發病率也持續增長[1-2]，目前對乳腺癌是以手術治療為主的綜合治療[3]。拉帕替尼是一種雙酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷人類表皮生長因子受體1（human epidermal growth factor receptor 1，HER1）和人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）通路，已被 FDA 批準用于治療 HER2陽性、曲妥珠單抗難治性乳腺癌，其針對HER2的靶向治療改善了患者預后，但治療后繼發性耐藥或部分患者的原發性耐藥仍然是治療失敗的主要原因，而其耐藥機制目前尚不明確[4-7]。因此，研究拉帕替尼（lapatinib）耐藥的機制，探索產生耐藥的潛在分子靶標，對腫瘤的防治具有重要意義。
隨著近年來生物信息技術的飛速發展，生物信息學通過數據挖掘研究疾病的分子機制，發現了大量可應用于臨床的腫瘤標志物，對腫瘤的分子分型和預后起到重要作用，對于揭示腫瘤的發生發展具有重要意義[8-9]。本研究通過分析來自GEO數據庫的乳腺癌拉帕替尼耐藥基因表達譜數據，用生物信息學方法探究可能涉及的分子功能和信號通路，以進一步了解拉帕替尼耐藥的機制。
1 資料和方法
1.1 數據來源和研究思路
本研究于美國國家生物信息中心（NCBI）的GEO數據庫（
圖1
示本研究的技術路線圖
1.2 差異表達基因（different expression genes，DEGs）篩選
對微陣列數據進行歸一化處理，并將14 653個基因合并到3個數據集中。使用R語言的limma包對下載的基因表達譜數據進行分析和篩選，以 |log2FC|≥1 ［FC為差異倍率（fold change）］和P<0.01為截斷標準篩選DEGs并制作火山圖。
1.3 GO注釋富集和KEGG、Reactome通路富集
DAVID（
1.4 蛋白質-蛋白質相互作用網絡（protein-protein interaction network，PPI）分析與功能模塊構建
應用STRING 11.0 在線數據庫（
1.5 關鍵基因的功能富集和共表達分析
隨后在DAVID中應用KEGG和GO分析，對功能模塊的關鍵基因進行功能注釋。GeneMANIA（
1.6 預后生存分析
利用Kaplan-Meier Plotter在線數據庫（
2 結果
2.1 DEGs篩選結果
通過R語言中的limma包對GSE16179和GSE38376微陣列數據集進行分析，使用調整P<0.01、|log2FC|≥1作為DEGs篩選標準，共篩選出DEGs 206個（包括126個上調基因和80個下調基因），見圖2。
圖2
示DEGs的火山圖
2.2 DEGs的功能注釋和通路富集
基于GO和KEGG數據庫，本研究用DAVID對上面得到的206個DEGs進行了生物學功能和通路富集分析。基于P值對分析結果進行排序，如圖3a所示，乳腺癌拉帕替尼耐藥DEGs在各種細胞成分中主要富集于細胞外空間和區域，包括細胞外基質組織、血紅蛋白復合體、血小板α顆粒腔、蛋白質細胞外基質、細胞連接等；在分子功能方面，DEGs主要富集于氧結合、整合素結合、氧轉運蛋白活性、血紅素結合等；在生物過程方面，DEGs主要富集于細胞黏附、血管生成的正調控等。如圖3b所示，通過 KEGG和Reactome通路分析，本研究發現DEGs在Hippo 信號通路、轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）β 信號通路、細胞因子-細胞因子受體相互作用和R-HAS-114608 顯著富集。
圖3
示GO分析、KEGG和Reactome通路分析結果，以及DEGs的PPI網絡和關鍵基因相互作用網絡
a：生物過程、細胞成分、分子功能方面的GO分析結果；b：KEGG和Reactome通路分析結果；c：DEGs的PPI分析；d：關鍵基因的相互作用網絡
2.3 DEGs的PPI網絡
將獲得的DEGs引入STRING 11.0數據庫中，并刪除沒有相互作用的游離基因，獲得PPI并將其可視化，結果顯示了74個節點和106條邊。在Cytoscape中導入相互作用的基因進行可視化網絡分析（圖3c）。利用Cytoscape 中的 MCODE插件，篩選出10個關鍵基因 ［包括結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）、轉化生長因子β誘導因子（transforming growth factor beta induced，TGFBI）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptor gamma，PPARG）、胰島素樣生長因子結合蛋白7（insulin like growth factor binding protein 7，IGFBP7）、絲氨酸蛋白酶抑制劑E1（serpin family E member 1，SERPINE1）、血小板凝血酶蛋白1（thrombospondin，THBS1）、胰島素樣生長因子結合蛋白5（insulin like growth factor binding protein 5，IGFBP5）、轉化生長因子β受體2（transforming growth factor beta receptor 2，TGFBR2）、基質金屬蛋白酶抑制劑1（tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP1）和雙糖鏈蛋白聚糖（biglycan，BGN）］，見圖3d。
2.4 關鍵基因的功能注釋、通路富集和共表達網絡分析
應用DAVID對10個關鍵基因的生物學功能及通路進行富集分析，并依據P值大小將結果可視化，見圖4a和4b。基于基因本體論，關鍵基因主要富集于基質構架、細胞外區域和細胞外基質結合功能。KEGG通路分析發現Hippo信號通路的富集程度最高，Reactome通路分析發現關鍵基因主要在R-HAS-114608∶R-HAS-114608中顯著富集。
圖4
示關鍵基因在生物過程、細胞成分和分子功能方面的GO分析、KEGG和Reactome通路分析結果，以及關鍵基因的共表達網絡
a：關鍵基因在生物過程、細胞成分和分子功能方面的GO分析；b：關鍵基因的KEGG和Reactome通路分析；c：關鍵基因的共表達網絡
關鍵基因的共表達與通路網絡由GeneMANIA可視化結果見圖4c。本研究使用在線工具GeneMANIA構建了一個有10個中心動態基因和20個外周預測基因的基因關系網絡，并對預測基因的功能和可能的下游通路進行了預測。根據預測結果，關鍵基因的外圍預測基因可能與通過死亡域受體調節外源性凋亡信號通路、外源性凋亡信號通路的調控、組織形態發生、膜蛋白胞外域蛋白水解的調控等過程有關。
2.5 生存預后分析
采用Kaplan-Meier法繪制的OS和RFS生存曲線見圖5。對關鍵基因預后價值的評價結果顯示，PPARG、TGFBR2、TIMP1、TGFBI、SERPINE1和THBS1在乳腺癌中的表達與OS和RFS有密切聯系（P<0.05），其中PPARG、TGFBR2和TIMP1高表達者的生存預后好，而TGFBI、SERPINE1和THBS1高表達者的生存預后差（P<0.05）。
圖5
示不同關鍵基因表達狀態患者的OS和RFS曲線
a～j：CTGF（a）、TGFBI（b）、PPARG（c）、IGFBP7（d）、SERPINE1（e）、THBS1（f）、IGFBP5（g）、TGFBR2（h）、TIMP1（i）和 BGN（j）高低表達患者的OS曲線；k～t：CTGF（k）、TGFBI（l）、PPARG（m）、IGFBP7（n）、SERPINE1（o）、THBS1（p）、IGFBP5（q）、TGFBR2（r）、TIMP1（s）和 BGN（t）高低表達患者的PFS曲線
3 討論
本研究從GEO的GSE16179和GSE38376乳腺癌芯片數據集中篩選出了206個DEGs，其中126個在乳腺癌中高表達，80個在乳腺癌中低表達。通過DAVID對這些基因進行GO注釋和KEGG富集分析發現，DEGs主要參與細胞外空間和區域，包括細胞外基質組織、血紅蛋白復合體、氧結合、整合素結合、細胞黏附、血管生成的正調控、Hippo 信號通路、TGF-β 信號通路、細胞因子-細胞因子受體相互作用等生物學結構及功能。
本研究進一步利用MCODE及Kaplan-Meier Plotter生存分析從PPI網絡中篩選鑒定出6個關鍵基因：PPARG、TGFBR2、TIMP1、TGFBI、SERPINE1和THBS1，PPARG、TGFBR2和TIMP1高表達者的生存預后較好，而TGFBI、SERPINE1和THBS1高表達者的生存預后較差。PPARG屬于過氧化物酶體增殖物激活受體家族，主要在白色和棕色脂肪組織以及巨噬細胞中表達[10]。有研究[11-13]報道，PPARG在脂肪肉瘤、前列腺癌、乳腺癌等多種腫瘤中高表達，在膀胱腫瘤、腎盂腫瘤、血管瘤、脂肪瘤、乳腺癌等中發揮致瘤作用，同時PPARG受體激動劑被發現具有抗腫瘤作用，并抑制PPARG在某些癌癥中的作用，其致瘤與抗瘤的矛盾現象目前仍存很大爭議。楊宇欽[14]的研究發現，PPARG通過正性調節脂肪酸結合蛋白4參與抑制乳腺癌的增殖及轉移侵犯[13]。而PPARG與乳腺癌拉帕替尼耐藥有無聯系，仍有待進一步研究。
TGFBR2和TGFBI是TGF-β信號通路中的關鍵分子[15]。TGF-β通路誘導纖維化反應和激活腫瘤間質的作用，可促進肌成纖維細胞分化和免疫細胞的募集、抑制抗腫瘤免疫反應、影響上皮細胞和內皮細胞分化等[16]。在癌癥中，已有證據證明TGF-β支持癌細胞逃避免疫監視，并促使免疫系統從外部的腫瘤抑制因子轉變為惡性生長和擴散的促進因子[17-18]；也有多項研究表明TGFBR2和TGFBI通過TGF-β通路的介導，參與乳腺癌的發生發展，與拉帕替尼耐藥性和更短的進展時間有關[19-20]。Rhee等[21]的結果表明，高水平的TGF-α ［其是表皮生長因子受體的配體（epidermal growth factor receptor，EGFR）］ 增加EGFR通路的激活，這可能是導致拉帕替尼治療乳腺癌耐藥的原因；研究[21]證實了TGF-α降低了SK-BR-3對拉帕替尼的敏感性，但目前TGFBR2、TGFBI與乳腺癌拉帕替尼耐藥是否相關尚無定論。
THBS1也稱作血小板反應蛋白1，是具有多結構和多功能的細胞間質糖蛋白，參與血小板聚集、血管生成和腫瘤的發生發展[22]。研究表明，THBS1在乳腺癌組織中異常高表達[23]，通過 Yes相關蛋白-轉錄增強關聯域-THBS1這一途徑，促進乳腺癌細胞的浸潤及侵襲，通過激活TGF-β1促進腫瘤的上皮間充質轉化過程[24-26]。THBS1與乳腺癌耐藥的相關性目前仍有待進一步證實。
TIMP1基因所編碼的蛋白是基質金屬蛋白酶的內源性天然抑制因子，目前公認其在腫瘤的發生發展包括腫瘤血管增生、侵襲轉移等方面起抑制作用[27]。研究表明，TIMP1在乳腺癌組織及患者血清中高表達，且與侵襲轉移和預后相關[28-29]，但耐藥方面目前研究尚不充分，僅有Ho等[30]的研究提示血清TIMP1與拉帕替尼的反應之間無顯著的相互作用。
SERPINE1也稱纖溶酶原激活物抑制劑-1，在信號轉導、細胞黏附和遷移中發揮重要作用，在血管疾病、肥胖、代謝綜合征，以及乳腺癌、胃癌、頭頸癌、食管癌等多類型的癌癥中表達上調[31-32]。大量的回顧性和前瞻性研究表明，SERPINE1是目前最有效的乳腺癌預后生物標志物之一，在乳腺癌組織中其表達水平的升高是提示不良預后的有效預測因素，且SERPINE1在預測淋巴結陰性乳腺癌的預后方面，得到了最高的Ⅰ級證據驗證[33-35]，而SERPINE1是否在乳腺癌拉帕替尼耐藥中發揮作用尚待進一步研究。
綜上，本研究借助生物信息學方法對乳腺癌基因芯片進行數據挖掘與分析，所得結果有助于進一步探究乳腺癌治療中拉帕替尼耐藥的分子機制，并為后續的實驗研究提供指導。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：侯令密作為通信作者，主要參與擬定研究方向及修訂文稿；吳淑菲作為第一作者，主要參與文章撰寫和分析工作；譚巧、張超、夏術森和弋鵬圣參與整理分析數據及修訂工作。
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，占全球女性新發惡性腫瘤的24.2%，在我國的發病率也持續增長[1-2]，目前對乳腺癌是以手術治療為主的綜合治療[3]。拉帕替尼是一種雙酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷人類表皮生長因子受體1（human epidermal growth factor receptor 1，HER1）和人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）通路，已被 FDA 批準用于治療 HER2陽性、曲妥珠單抗難治性乳腺癌，其針對HER2的靶向治療改善了患者預后，但治療后繼發性耐藥或部分患者的原發性耐藥仍然是治療失敗的主要原因，而其耐藥機制目前尚不明確[4-7]。因此，研究拉帕替尼（lapatinib）耐藥的機制，探索產生耐藥的潛在分子靶標，對腫瘤的防治具有重要意義。
隨著近年來生物信息技術的飛速發展，生物信息學通過數據挖掘研究疾病的分子機制，發現了大量可應用于臨床的腫瘤標志物，對腫瘤的分子分型和預后起到重要作用，對于揭示腫瘤的發生發展具有重要意義[8-9]。本研究通過分析來自GEO數據庫的乳腺癌拉帕替尼耐藥基因表達譜數據，用生物信息學方法探究可能涉及的分子功能和信號通路，以進一步了解拉帕替尼耐藥的機制。
1 資料和方法
1.1 數據來源和研究思路
本研究于美國國家生物信息中心（NCBI）的GEO數據庫（
圖1
示本研究的技術路線圖
1.2 差異表達基因（different expression genes，DEGs）篩選
對微陣列數據進行歸一化處理，并將14 653個基因合并到3個數據集中。使用R語言的limma包對下載的基因表達譜數據進行分析和篩選，以 |log2FC|≥1 ［FC為差異倍率（fold change）］和P<0.01為截斷標準篩選DEGs并制作火山圖。
1.3 GO注釋富集和KEGG、Reactome通路富集
DAVID（
1.4 蛋白質-蛋白質相互作用網絡（protein-protein interaction network，PPI）分析與功能模塊構建
應用STRING 11.0 在線數據庫（
1.5 關鍵基因的功能富集和共表達分析
隨后在DAVID中應用KEGG和GO分析，對功能模塊的關鍵基因進行功能注釋。GeneMANIA（
1.6 預后生存分析
利用Kaplan-Meier Plotter在線數據庫（
2 結果
2.1 DEGs篩選結果
通過R語言中的limma包對GSE16179和GSE38376微陣列數據集進行分析，使用調整P<0.01、|log2FC|≥1作為DEGs篩選標準，共篩選出DEGs 206個（包括126個上調基因和80個下調基因），見圖2。
圖2
示DEGs的火山圖
2.2 DEGs的功能注釋和通路富集
基于GO和KEGG數據庫，本研究用DAVID對上面得到的206個DEGs進行了生物學功能和通路富集分析。基于P值對分析結果進行排序，如圖3a所示，乳腺癌拉帕替尼耐藥DEGs在各種細胞成分中主要富集于細胞外空間和區域，包括細胞外基質組織、血紅蛋白復合體、血小板α顆粒腔、蛋白質細胞外基質、細胞連接等；在分子功能方面，DEGs主要富集于氧結合、整合素結合、氧轉運蛋白活性、血紅素結合等；在生物過程方面，DEGs主要富集于細胞黏附、血管生成的正調控等。如圖3b所示，通過 KEGG和Reactome通路分析，本研究發現DEGs在Hippo 信號通路、轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）β 信號通路、細胞因子-細胞因子受體相互作用和R-HAS-114608 顯著富集。
圖3
示GO分析、KEGG和Reactome通路分析結果，以及DEGs的PPI網絡和關鍵基因相互作用網絡
a：生物過程、細胞成分、分子功能方面的GO分析結果；b：KEGG和Reactome通路分析結果；c：DEGs的PPI分析；d：關鍵基因的相互作用網絡
2.3 DEGs的PPI網絡
將獲得的DEGs引入STRING 11.0數據庫中，并刪除沒有相互作用的游離基因，獲得PPI并將其可視化，結果顯示了74個節點和106條邊。在Cytoscape中導入相互作用的基因進行可視化網絡分析（圖3c）。利用Cytoscape 中的 MCODE插件，篩選出10個關鍵基因 ［包括結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）、轉化生長因子β誘導因子（transforming growth factor beta induced，TGFBI）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptor gamma，PPARG）、胰島素樣生長因子結合蛋白7（insulin like growth factor binding protein 7，IGFBP7）、絲氨酸蛋白酶抑制劑E1（serpin family E member 1，SERPINE1）、血小板凝血酶蛋白1（thrombospondin，THBS1）、胰島素樣生長因子結合蛋白5（insulin like growth factor binding protein 5，IGFBP5）、轉化生長因子β受體2（transforming growth factor beta receptor 2，TGFBR2）、基質金屬蛋白酶抑制劑1（tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP1）和雙糖鏈蛋白聚糖（biglycan，BGN）］，見圖3d。
2.4 關鍵基因的功能注釋、通路富集和共表達網絡分析
應用DAVID對10個關鍵基因的生物學功能及通路進行富集分析，并依據P值大小將結果可視化，見圖4a和4b。基于基因本體論，關鍵基因主要富集于基質構架、細胞外區域和細胞外基質結合功能。KEGG通路分析發現Hippo信號通路的富集程度最高，Reactome通路分析發現關鍵基因主要在R-HAS-114608∶R-HAS-114608中顯著富集。
圖4
示關鍵基因在生物過程、細胞成分和分子功能方面的GO分析、KEGG和Reactome通路分析結果，以及關鍵基因的共表達網絡
a：關鍵基因在生物過程、細胞成分和分子功能方面的GO分析；b：關鍵基因的KEGG和Reactome通路分析；c：關鍵基因的共表達網絡
關鍵基因的共表達與通路網絡由GeneMANIA可視化結果見圖4c。本研究使用在線工具GeneMANIA構建了一個有10個中心動態基因和20個外周預測基因的基因關系網絡，并對預測基因的功能和可能的下游通路進行了預測。根據預測結果，關鍵基因的外圍預測基因可能與通過死亡域受體調節外源性凋亡信號通路、外源性凋亡信號通路的調控、組織形態發生、膜蛋白胞外域蛋白水解的調控等過程有關。
2.5 生存預后分析
采用Kaplan-Meier法繪制的OS和RFS生存曲線見圖5。對關鍵基因預后價值的評價結果顯示，PPARG、TGFBR2、TIMP1、TGFBI、SERPINE1和THBS1在乳腺癌中的表達與OS和RFS有密切聯系（P<0.05），其中PPARG、TGFBR2和TIMP1高表達者的生存預后好，而TGFBI、SERPINE1和THBS1高表達者的生存預后差（P<0.05）。
圖5
示不同關鍵基因表達狀態患者的OS和RFS曲線
a～j：CTGF（a）、TGFBI（b）、PPARG（c）、IGFBP7（d）、SERPINE1（e）、THBS1（f）、IGFBP5（g）、TGFBR2（h）、TIMP1（i）和 BGN（j）高低表達患者的OS曲線；k～t：CTGF（k）、TGFBI（l）、PPARG（m）、IGFBP7（n）、SERPINE1（o）、THBS1（p）、IGFBP5（q）、TGFBR2（r）、TIMP1（s）和 BGN（t）高低表達患者的PFS曲線
3 討論
本研究從GEO的GSE16179和GSE38376乳腺癌芯片數據集中篩選出了206個DEGs，其中126個在乳腺癌中高表達，80個在乳腺癌中低表達。通過DAVID對這些基因進行GO注釋和KEGG富集分析發現，DEGs主要參與細胞外空間和區域，包括細胞外基質組織、血紅蛋白復合體、氧結合、整合素結合、細胞黏附、血管生成的正調控、Hippo 信號通路、TGF-β 信號通路、細胞因子-細胞因子受體相互作用等生物學結構及功能。
本研究進一步利用MCODE及Kaplan-Meier Plotter生存分析從PPI網絡中篩選鑒定出6個關鍵基因：PPARG、TGFBR2、TIMP1、TGFBI、SERPINE1和THBS1，PPARG、TGFBR2和TIMP1高表達者的生存預后較好，而TGFBI、SERPINE1和THBS1高表達者的生存預后較差。PPARG屬于過氧化物酶體增殖物激活受體家族，主要在白色和棕色脂肪組織以及巨噬細胞中表達[10]。有研究[11-13]報道，PPARG在脂肪肉瘤、前列腺癌、乳腺癌等多種腫瘤中高表達，在膀胱腫瘤、腎盂腫瘤、血管瘤、脂肪瘤、乳腺癌等中發揮致瘤作用，同時PPARG受體激動劑被發現具有抗腫瘤作用，并抑制PPARG在某些癌癥中的作用，其致瘤與抗瘤的矛盾現象目前仍存很大爭議。楊宇欽[14]的研究發現，PPARG通過正性調節脂肪酸結合蛋白4參與抑制乳腺癌的增殖及轉移侵犯[13]。而PPARG與乳腺癌拉帕替尼耐藥有無聯系，仍有待進一步研究。
TGFBR2和TGFBI是TGF-β信號通路中的關鍵分子[15]。TGF-β通路誘導纖維化反應和激活腫瘤間質的作用，可促進肌成纖維細胞分化和免疫細胞的募集、抑制抗腫瘤免疫反應、影響上皮細胞和內皮細胞分化等[16]。在癌癥中，已有證據證明TGF-β支持癌細胞逃避免疫監視，并促使免疫系統從外部的腫瘤抑制因子轉變為惡性生長和擴散的促進因子[17-18]；也有多項研究表明TGFBR2和TGFBI通過TGF-β通路的介導，參與乳腺癌的發生發展，與拉帕替尼耐藥性和更短的進展時間有關[19-20]。Rhee等[21]的結果表明，高水平的TGF-α ［其是表皮生長因子受體的配體（epidermal growth factor receptor，EGFR）］ 增加EGFR通路的激活，這可能是導致拉帕替尼治療乳腺癌耐藥的原因；研究[21]證實了TGF-α降低了SK-BR-3對拉帕替尼的敏感性，但目前TGFBR2、TGFBI與乳腺癌拉帕替尼耐藥是否相關尚無定論。
THBS1也稱作血小板反應蛋白1，是具有多結構和多功能的細胞間質糖蛋白，參與血小板聚集、血管生成和腫瘤的發生發展[22]。研究表明，THBS1在乳腺癌組織中異常高表達[23]，通過 Yes相關蛋白-轉錄增強關聯域-THBS1這一途徑，促進乳腺癌細胞的浸潤及侵襲，通過激活TGF-β1促進腫瘤的上皮間充質轉化過程[24-26]。THBS1與乳腺癌耐藥的相關性目前仍有待進一步證實。
TIMP1基因所編碼的蛋白是基質金屬蛋白酶的內源性天然抑制因子，目前公認其在腫瘤的發生發展包括腫瘤血管增生、侵襲轉移等方面起抑制作用[27]。研究表明，TIMP1在乳腺癌組織及患者血清中高表達，且與侵襲轉移和預后相關[28-29]，但耐藥方面目前研究尚不充分，僅有Ho等[30]的研究提示血清TIMP1與拉帕替尼的反應之間無顯著的相互作用。
SERPINE1也稱纖溶酶原激活物抑制劑-1，在信號轉導、細胞黏附和遷移中發揮重要作用，在血管疾病、肥胖、代謝綜合征，以及乳腺癌、胃癌、頭頸癌、食管癌等多類型的癌癥中表達上調[31-32]。大量的回顧性和前瞻性研究表明，SERPINE1是目前最有效的乳腺癌預后生物標志物之一，在乳腺癌組織中其表達水平的升高是提示不良預后的有效預測因素，且SERPINE1在預測淋巴結陰性乳腺癌的預后方面，得到了最高的Ⅰ級證據驗證[33-35]，而SERPINE1是否在乳腺癌拉帕替尼耐藥中發揮作用尚待進一步研究。
綜上，本研究借助生物信息學方法對乳腺癌基因芯片進行數據挖掘與分析，所得結果有助于進一步探究乳腺癌治療中拉帕替尼耐藥的分子機制，并為后續的實驗研究提供指導。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：侯令密作為通信作者，主要參與擬定研究方向及修訂文稿；吳淑菲作為第一作者，主要參與文章撰寫和分析工作；譚巧、張超、夏術森和弋鵬圣參與整理分析數據及修訂工作。
