引用本文： 孫萌, 王新星, 薛兵建, 張玉杰, 李凱強, 甘麗, 解鈞媛, 裴新紅. 年輕與中老年雙側原發性乳腺癌的臨床病理學特征及預后分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(5): 632-640. doi: 10.7507/1007-9424.202107102 復制
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤[1]。雙側原發性乳腺癌（bilateral primary breast cancer，BPBC）在歐美國家占乳腺癌總發病率的1.4%～11.8%，我國為2%， 但發病人群具有年輕化特點，平均發病年齡較發達國家早約10歲[2-4]。第一癌發病年齡早是BPBC發病的重要預測因素，小于40歲女性對側發病風險是老年女性的2.5倍[5-6]。歐洲腫瘤學會（European Stroke Organization-European Society of Medical Oncology， ESO-ESMO）女性乳腺癌國際共識指南將年齡≤40 歲定義為年輕乳腺癌，許多發達國家也照此標準進行劃分[7-8]。年齡劃分對乳腺癌的診療具有積極作用，年輕乳腺癌患者作為一個獨特的群體，具有特殊的臨床和生物學特點[9]。既往針對不同年齡乳腺癌臨床病理學特征的研究多針對單側乳腺癌，較少將雙側癌灶同時納入觀察范圍。本研究按照ESO-ESMO 標準[10]將患者分為年輕組（≤40歲）與中老年組（>40歲），回顧分析2組患者的臨床病理資料，探究不同年齡BPBC患者的臨床病理學特征、雙側癌灶免疫組織化學（以下簡稱免疫組化）指標的表達情況及總體預后。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入標準：① 女性患者；② 病歷資料完整；③ 兩側癌灶標本均通過手術或穿刺活檢方式取得且經鄭州大學第一附屬醫院（以下簡稱我院）病理科確診或首診于外院但經我院病理科會診后確診；④ 既往無其他癌癥病史。 排除標準：① 病歷資料缺失、不完整者；② 轉移性乳腺癌患者；③ 既往曾接受侵入性診療但因組織量不足致使我院無法施行病理診斷者。根據以上標準，本研究共納入2017年1月至2020年1月期間就診于我院乳腺外科的BPBC 患者105例，根據雙側發病年齡，將≤40歲的患者歸為年輕組、41例（39.0%），>40歲的患者歸為中老年組、64例（61.0%）。
1.2 BPBC 診斷標準
① 生長部位及浸潤性：原發癌多單發且位于外上象限，在乳腺實質內呈浸潤性生長；轉移癌則多經淋巴或血循環定植于乳房內側或胸部正中線處，多發且呈膨脹性生長。② 原位性病變：存在原位癌成分或由原位癌演變成浸潤癌狀態。③ 病理組織學：雙側癌灶的病理組織學不同或細胞核分化程度有明顯差異。④ 首發乳腺癌術后時間>5年而且沒有局部復發或遠處轉移的證據，則對側多屬原發性乳腺癌[11-12]。 ⑤ 異時性雙側原發性乳腺癌（metachronous bilateral primary breast cancer，MBPBC）和同時性雙側原發性乳腺癌（synchronous bilateral primary breast cancer，SBPBC）的區分：以6個月時間為分界[13]， 將MBPBC 早發現的一側界定為第一原發癌；SBPBC癌灶直徑大或分級高的一側界定為第一原發癌[14]。
1.3 觀察指標
① 臨床資料，包括初潮年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、乳腺癌或良性疾病家族史等。② 腫瘤的生物學特征，包括病理類型、腫瘤直徑、組織學分級、淋巴結轉移、遠處轉移、雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesteronereceptor，PR）、人類表皮生長因子受體 2（humanepidermal growth factor receptor 2，HER-2）和細胞增殖指數 Ki-67。 免疫組化及分子分型判定標準參照《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017版） 》 [15]。組織學分級根據諾丁漢聯合組織學分級系統，將浸潤性乳腺癌分為Ⅰ ～Ⅲ級，非浸潤性乳腺癌按病理報告中的高、中、低分化分別歸入Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級組。臨床分期依據美國腫瘤聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）乳腺癌 TNM 分期標準（第八版，2017） [16]，病理類型以世界衛生組織（World Health Organization，WHO）乳腺腫瘤組織學分類（2003版）作為乳腺癌的分型標準[17]。
1.4 隨訪情況
對105例患者全部進行隨訪，以第一原發癌手術日為起點，死亡病例以死亡日期為終點，生存病例隨訪至2021年1月30日截止。
1.5 統計學方法
應用 SPSS 26.0 統計軟件，經單樣本柯爾莫戈洛夫-斯米諾夫檢驗（Kolmogorov-Smirnov test，簡稱K-S檢驗）符合正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和百分比（%）表示，采用成組χ2 檢驗進行組間率的比較及臨床病理特征的分析；兩側腫瘤病灶免疫組化指標表達一致性檢驗采用 Kappa 檢驗；采用 Cox 比例風險回歸模型分析影響患者總生存的預后相關因素。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 2組患者的一般資料比較
中老年患者因其自身年齡大的特點，合并的基礎疾病或者其他癌癥病史（如高血壓、糖尿病、甲狀腺乳頭狀癌等）占比較高，其2組間比較差異具有統計學意義（P<0.05）；在初潮年齡、BMI、乳腺良性疾病史、乳腺癌家族史以及BPBC發現時間（SBPBC或MBPBC）方面2組間差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
2 組BPBC患者的基線資料比較
2.2 2組患者的臨床病理學特征比較
2組雙側原發癌的T分期均以T1期多見；第一原發癌大小2組間比較差異有統計學意義（P=0.002），第一原發癌灶T3～T4期者占比年輕組（19.5%）高于中老年組（9.4%），第一原發癌年輕組易發生淋巴結轉移（68.3%），與中老年組（46.9%）比較差異有統計學意義（P=0.031）。在免疫組化指標表達方面，年輕組第二原發癌Ki-67高表達率（78.0%）與中老年組（53.1%）比較差異具有統計學意義（P=0.010）。雙原發癌的臨床分期2組間比較差異有統計學意義（P1=0.029，P2=0.005）；2組第一原發癌的臨床分期多為Ⅱ期，第二原發癌多為Ⅰ期，年輕組雙原發癌的臨床分期為Ⅳ期也較多見。此外，年輕組發生復發或遠處轉移者占比較高（48.8%），與中老年組（21.9%）比較差異有統計學意義（P=0.004）。浸潤性導管癌為2組雙側腫瘤最常見的病理學類型，分子分型均以Luminal B型為主，組織學分級多為Ⅱ級，但2組差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。
表2
2組患者的臨床病理學特征比較［例（%） ］
2.3 Kappa一致性檢驗結果
雙側原發癌灶的免疫組化指標表達的一致性采用Kappa檢驗，以Kappa值大小為比較標準，Kappa值越大，提示一致性越好。2組雙側原發癌免疫組化指標表達均具有一致性（P<0.05）。年輕組ER和Ki-67在雙側癌灶的表達一致性更好；老年組PR和HER-2在雙側癌灶的表達一致性更好。具體見表3和表4。
表3
中老年組雙側癌灶免疫組化指標表達一致性檢驗結果（例，n=64）
表4
年輕組雙側癌灶免疫組化指標表達一致性檢驗結果（例，n=41）
2.4 生存率及復發轉移情況
納入本研究患者均獲隨訪，隨訪時間5.4～164.5個月，中位隨訪時間為50.6 個月。至隨訪截止日期，共生存92例，死亡13例，總生存率為87.6%。發生復發或遠處轉移者共34例，其中年輕組20例：局部胸壁復發3例，區域腋窩復發4例，遠處轉移13例（其中骨、肺、肝轉移分別有8、2和3例）；中老年組14例：局部胸壁和區域腋窩復發各2例，遠處轉移10例（其中骨、肺、肝、腦轉移分別有6、1、2和1例）。
2.5 預后影響因素分析結果
單因素Cox比例風險回歸模型發現第一原發癌的T、N分期及組織學分級、雙側腫瘤的TNM分期以及復發或遠處轉移與患者的總生存相關（P<0.05），見表5。進一步行多因素Cox 比例風險回歸模型，結果顯示第一原發癌的組織學分級、雙側腫瘤的TNM 分期以及復發或遠處轉移是影響BPBC患者預后的因子（P<0.05），見表6。
表5
影響 BPBC 預后的單因素 Cox 比例風險回歸模型結果
表6
影響BPBC預后的多因素 Cox 比例風險回歸模型結果
3 討論
BPBC屬于一種較為少見的多發癌，有2%～12%單側乳腺癌患者對側也會發生癌變，尤其首發癌分期晚和小葉組織學類型發病風險更高[3, 18]。雌酮和雌二醇與乳腺癌發病密切相關，所以卵巢功能處于活躍狀態的年輕乳腺癌患者更有可能罹患第二原發癌。年齡是反映乳腺癌惡性程度和預后的重要指標，年輕與中老年BPBC在臨床病理特征上也存在異質性。
浸潤性導管癌是女性BPBC最常見的病理類型；黏液癌、髓樣癌、實性乳頭狀癌等特殊類型少見，本研究結果與既往結論一致。本研究結果顯示，無論是第一原發癌還是第二原發癌，Luminal 型在2組雙側癌灶中的占比均高，且以Luminal B型分子亞型更多見。盡管分子亞型的分布差異不具有統計學意義，但在雙側原發癌灶中，年輕組表現為三陰性和HER-2擴增型患者的占比分別為51.2%和41.5%，表現為Luminal A型的占比均為17.1%；老年組表現為三陰性和HER-2擴增型患者的占比分別為39.1%和34.4%，表現為Luminal A型的占比分別為20.3%和32.8%。一項隨訪時間長達8.1～11.2年的研究結果[19]顯示，三陰性和HER-2擴增型患者較Luminal型患者預后差，且三陰性表型可作為影響因素用于預測遠處轉移。有研究[6]報道Luminal B型乳腺癌的早期復發轉移風險遠遠大于其他3種分子分型的乳腺癌，但并不代表預后差。
ER和PR作為具有特定功能的蛋白，其表達程度是指導乳腺癌內分泌治療的重要指標。本研究病例中，中老年組雙側癌灶激素受體表達陽性者占比較年輕組患者高，但其差異無統計學意義。HER-2 基因又稱 C-erbB-2 基因，是判斷乳腺癌預后的因素，對細胞增殖、浸潤和轉移具有重要作用。本研究中年輕組第一和第二原發癌組織中HER-2基因表達陽性者占比分別為36.6%和41.4%，中老年組患者分別為26.6%和25.0%，但差異并不具有統計學意義。Ki-67是反映腫瘤增殖活性的指標，作為一種核抗原基因表達于分裂活躍細胞的細胞核內[20-21]。本研究年輕組第二原發癌Ki-67高表達率（78.0%）高于中老年組（53.1%），差異具有統計學意義（P=0.010），提示年輕BPBC細胞的增殖能力強、生長活躍。此外，HER-2和Ki-67同時也被認為是預測腋窩淋巴結轉移的重要生物學標志物[22]。 有研究發現年齡的增長與激素受體的陽性表達率成正比[23]，而HER-2的表達則與ER和PR情況相反，其表達與年齡的增長成反比[24]。另外，因處于S期的細胞數量較少所以Ki-67擴增指數也較低，所以老年乳腺癌中HER-2過表達型和三陰性占比均較低，而管腔型乳腺癌較多見[25]。本研究結果與既往研究結論一致。
本研究中年輕組雙側原發癌出現腋窩淋巴結陽性的患者分別有28例（68.3%）和11例（26.8%），中老年組雙側原發癌出現腋窩淋巴結陽性的患者分別有30例（46.9%）和11例（17.2%），可見無論是第一原發癌還是第二原發癌，年輕組通過淋巴結轉移的風險都更高，并且第一原發癌淋巴結轉移情況的組間差異存在統計學意義（P=0.031）。癌灶大小能在一定程度上反映腫瘤負荷，并作為危險因素與局部淋巴結轉移情況呈正相關[26]。本研究病例中2組雙側腫瘤均以T1期多見，但第一原發癌T3～T4期占比年輕組（19.5%）高于中老年組（4.9%）且發生淋巴結轉移者占比高，差異具有統計學意義（P=0.045，P=0.031）。提示中老年組原發癌小且淋巴結轉移率低。 2組患者的雙側腫瘤分化均以組織學Ⅱ級最常見，盡管組間差異并不存在統計學意義，但不管是第一原發癌還是第二原發癌，年輕組患者組織學Ⅲ級占比（39.0%，14.6%）均高于老年組（31.3%，7.8%）。有研究[27]認為，腫瘤的組織學分級與腋窩淋巴結是否發生轉移關系密切，分化程度越低的腫瘤發生淋巴結轉移的可能性越大、發生轉移的陽性淋巴結數目更多，兩者間相關關系顯著。
在臨床分期方面，年輕組雙側癌灶初診Ⅳ期患者占比高，2組雙側癌灶臨床分期差異均具有統計學意義（P1=0.019，P2=0.025）。并且，2組第一原發癌初診多為臨床Ⅱ期且淋巴結轉移率高，第二原發癌多為Ⅰ期且淋巴結轉移率低。本研究結果提示，同第一原發癌相比，第二原發癌初診臨床分期早、陽性淋巴結數目少，這可能與患者對鄰側乳腺的監測增強有關。
BPBC旨在強調“雙原發”的概念，有研究[28-30]認為，受基因、激素和環境的影響，雙側乳腺癌起源于共同的致癌因素，所以第一原發癌與第二原發癌在表型上存在密切的相關性，且發病間隔時間越短，ER、PR和HER-2表達的相關性越強。但隨著發病間隔時間的延長，腫瘤在進化過程中的變異性越大，作為2個獨立病灶其受體表達存在差異并具有一定的獨立性[28, 31-32]。無論是在年輕還是在中老年患者中，BPBC 雙側癌灶免疫組化指標表達均具有良好的一致性。盡管BPBC腫瘤負荷較單側乳腺癌大且具有更高的復發或遠處轉移風險，但雙側病灶表型的相關性提示第一原發癌診療方案的選擇對第二原發癌的治療與預防具有積極作用，尤其是激素受體陽性的MBPBC患者。
術后輔助放化療技術可改善患者的預后。本研究對納入患者生存情況的單因素分析結果表明，第一原發癌的T分期、淋巴結轉移情況（N分期）和組織學分級、雙側原發癌的TNM分期以及復發或遠處轉移對BPBC患者的預后有一定影響；多因素分析結果表明，第一原發癌的組織學分級、雙側癌灶的TNM分期以及復發或遠處轉移是影響BPBC預后的因素，組織學分級高、TNM分期晚以及有復發或遠處轉移的患者生存率低、生存結局差。本研究結果已經證實，即對于大部分BPBC患者來說，第一原發癌的臨床病理學特征普遍差于第二原發癌，并且雙側病灶表型的相關性也提示兩癌灶存在一些相似的臨床病理學特征。結合對總生存情況有影響的預后因素來看，合理推測第一原發癌的早期發現和診療顯得尤其重要，因為第一原發癌的腫瘤特征不僅可以幫助醫生評估患者預后，還有助于預防監測和盡早發現對側癌灶。
本研究也存在一些局限性。首先，這是一項回顧性研究，患者數量有限。其次，就復發轉移風險而言，隨訪期不足。第三，關于不同年齡BPBC患者的研究數據仍不充分。因此，需要涉及更大患者群體的長期隨訪研究，這將產生更多關于BPBC診療的臨床數據。
綜上，年輕BPBC患者的腫瘤大、分化差、臨床分期晚、侵襲性和轉移能力強、容易發生淋巴結和遠處轉移；中老年BPBC患者具有較良好的臨床病理學特征，激素受體陽性率高、HER-2和Ki-67 表達陽性率低、組織學分級低、進展慢、生物學行為好。但是對全部BPBC患者來說，準確的T、N、M分期和臨床分期是確立診療方案和關乎預后的重要指標。本研究年輕組與中老年組BPBC的臨床病理學特征的異質性多以第一原發癌為著，提示有效的隨訪篩查制度對于第二原發癌的早期發現與治療具有重要意義。此外，雙側癌灶免疫組化指標表達的一致性對臨床BPBC第一原發癌治療方案的選擇及對側癌的預防和治療具有一定意義。
重要聲明
利益沖突聲明：本文無利益沖突。
作者貢獻聲明：孫萌設計研究、收集分析數據并撰寫文章；王新星和薛兵建參與設計研究并對文章進行修改；張玉杰和李凱強參與收集數據；甘麗和解鈞媛參與分析數據；裴新紅參與設計研究、對文章進行審閱并實施手術。
倫理聲明：本研究通過了鄭州大學第一附屬醫院科研項目倫理審查委員會的審批（批文編號：2020-KS-HNSR229）。
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤[1]。雙側原發性乳腺癌（bilateral primary breast cancer，BPBC）在歐美國家占乳腺癌總發病率的1.4%～11.8%，我國為2%， 但發病人群具有年輕化特點，平均發病年齡較發達國家早約10歲[2-4]。第一癌發病年齡早是BPBC發病的重要預測因素，小于40歲女性對側發病風險是老年女性的2.5倍[5-6]。歐洲腫瘤學會（European Stroke Organization-European Society of Medical Oncology， ESO-ESMO）女性乳腺癌國際共識指南將年齡≤40 歲定義為年輕乳腺癌，許多發達國家也照此標準進行劃分[7-8]。年齡劃分對乳腺癌的診療具有積極作用，年輕乳腺癌患者作為一個獨特的群體，具有特殊的臨床和生物學特點[9]。既往針對不同年齡乳腺癌臨床病理學特征的研究多針對單側乳腺癌，較少將雙側癌灶同時納入觀察范圍。本研究按照ESO-ESMO 標準[10]將患者分為年輕組（≤40歲）與中老年組（>40歲），回顧分析2組患者的臨床病理資料，探究不同年齡BPBC患者的臨床病理學特征、雙側癌灶免疫組織化學（以下簡稱免疫組化）指標的表達情況及總體預后。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入標準：① 女性患者；② 病歷資料完整；③ 兩側癌灶標本均通過手術或穿刺活檢方式取得且經鄭州大學第一附屬醫院（以下簡稱我院）病理科確診或首診于外院但經我院病理科會診后確診；④ 既往無其他癌癥病史。 排除標準：① 病歷資料缺失、不完整者；② 轉移性乳腺癌患者；③ 既往曾接受侵入性診療但因組織量不足致使我院無法施行病理診斷者。根據以上標準，本研究共納入2017年1月至2020年1月期間就診于我院乳腺外科的BPBC 患者105例，根據雙側發病年齡，將≤40歲的患者歸為年輕組、41例（39.0%），>40歲的患者歸為中老年組、64例（61.0%）。
1.2 BPBC 診斷標準
① 生長部位及浸潤性：原發癌多單發且位于外上象限，在乳腺實質內呈浸潤性生長；轉移癌則多經淋巴或血循環定植于乳房內側或胸部正中線處，多發且呈膨脹性生長。② 原位性病變：存在原位癌成分或由原位癌演變成浸潤癌狀態。③ 病理組織學：雙側癌灶的病理組織學不同或細胞核分化程度有明顯差異。④ 首發乳腺癌術后時間>5年而且沒有局部復發或遠處轉移的證據，則對側多屬原發性乳腺癌[11-12]。 ⑤ 異時性雙側原發性乳腺癌（metachronous bilateral primary breast cancer，MBPBC）和同時性雙側原發性乳腺癌（synchronous bilateral primary breast cancer，SBPBC）的區分：以6個月時間為分界[13]， 將MBPBC 早發現的一側界定為第一原發癌；SBPBC癌灶直徑大或分級高的一側界定為第一原發癌[14]。
1.3 觀察指標
① 臨床資料，包括初潮年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、乳腺癌或良性疾病家族史等。② 腫瘤的生物學特征，包括病理類型、腫瘤直徑、組織學分級、淋巴結轉移、遠處轉移、雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesteronereceptor，PR）、人類表皮生長因子受體 2（humanepidermal growth factor receptor 2，HER-2）和細胞增殖指數 Ki-67。 免疫組化及分子分型判定標準參照《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017版） 》 [15]。組織學分級根據諾丁漢聯合組織學分級系統，將浸潤性乳腺癌分為Ⅰ ～Ⅲ級，非浸潤性乳腺癌按病理報告中的高、中、低分化分別歸入Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級組。臨床分期依據美國腫瘤聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）乳腺癌 TNM 分期標準（第八版，2017） [16]，病理類型以世界衛生組織（World Health Organization，WHO）乳腺腫瘤組織學分類（2003版）作為乳腺癌的分型標準[17]。
1.4 隨訪情況
對105例患者全部進行隨訪，以第一原發癌手術日為起點，死亡病例以死亡日期為終點，生存病例隨訪至2021年1月30日截止。
1.5 統計學方法
應用 SPSS 26.0 統計軟件，經單樣本柯爾莫戈洛夫-斯米諾夫檢驗（Kolmogorov-Smirnov test，簡稱K-S檢驗）符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和百分比（%）表示，采用成組χ2 檢驗進行組間率的比較及臨床病理特征的分析；兩側腫瘤病灶免疫組化指標表達一致性檢驗采用 Kappa 檢驗；采用 Cox 比例風險回歸模型分析影響患者總生存的預后相關因素。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 2組患者的一般資料比較
中老年患者因其自身年齡大的特點，合并的基礎疾病或者其他癌癥病史（如高血壓、糖尿病、甲狀腺乳頭狀癌等）占比較高，其2組間比較差異具有統計學意義（P<0.05）；在初潮年齡、BMI、乳腺良性疾病史、乳腺癌家族史以及BPBC發現時間（SBPBC或MBPBC）方面2組間差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
2 組BPBC患者的基線資料比較
2.2 2組患者的臨床病理學特征比較
2組雙側原發癌的T分期均以T1期多見；第一原發癌大小2組間比較差異有統計學意義（P=0.002），第一原發癌灶T3～T4期者占比年輕組（19.5%）高于中老年組（9.4%），第一原發癌年輕組易發生淋巴結轉移（68.3%），與中老年組（46.9%）比較差異有統計學意義（P=0.031）。在免疫組化指標表達方面，年輕組第二原發癌Ki-67高表達率（78.0%）與中老年組（53.1%）比較差異具有統計學意義（P=0.010）。雙原發癌的臨床分期2組間比較差異有統計學意義（P1=0.029，P2=0.005）；2組第一原發癌的臨床分期多為Ⅱ期，第二原發癌多為Ⅰ期，年輕組雙原發癌的臨床分期為Ⅳ期也較多見。此外，年輕組發生復發或遠處轉移者占比較高（48.8%），與中老年組（21.9%）比較差異有統計學意義（P=0.004）。浸潤性導管癌為2組雙側腫瘤最常見的病理學類型，分子分型均以Luminal B型為主，組織學分級多為Ⅱ級，但2組差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。
表2
2組患者的臨床病理學特征比較［例（%） ］
2.3 Kappa一致性檢驗結果
雙側原發癌灶的免疫組化指標表達的一致性采用Kappa檢驗，以Kappa值大小為比較標準，Kappa值越大，提示一致性越好。2組雙側原發癌免疫組化指標表達均具有一致性（P<0.05）。年輕組ER和Ki-67在雙側癌灶的表達一致性更好；老年組PR和HER-2在雙側癌灶的表達一致性更好。具體見表3和表4。
表3
中老年組雙側癌灶免疫組化指標表達一致性檢驗結果（例，n=64）
表4
年輕組雙側癌灶免疫組化指標表達一致性檢驗結果（例，n=41）
2.4 生存率及復發轉移情況
納入本研究患者均獲隨訪，隨訪時間5.4～164.5個月，中位隨訪時間為50.6 個月。至隨訪截止日期，共生存92例，死亡13例，總生存率為87.6%。發生復發或遠處轉移者共34例，其中年輕組20例：局部胸壁復發3例，區域腋窩復發4例，遠處轉移13例（其中骨、肺、肝轉移分別有8、2和3例）；中老年組14例：局部胸壁和區域腋窩復發各2例，遠處轉移10例（其中骨、肺、肝、腦轉移分別有6、1、2和1例）。
2.5 預后影響因素分析結果
單因素Cox比例風險回歸模型發現第一原發癌的T、N分期及組織學分級、雙側腫瘤的TNM分期以及復發或遠處轉移與患者的總生存相關（P<0.05），見表5。進一步行多因素Cox 比例風險回歸模型，結果顯示第一原發癌的組織學分級、雙側腫瘤的TNM 分期以及復發或遠處轉移是影響BPBC患者預后的因子（P<0.05），見表6。
表5
影響 BPBC 預后的單因素 Cox 比例風險回歸模型結果
表6
影響BPBC預后的多因素 Cox 比例風險回歸模型結果
3 討論
BPBC屬于一種較為少見的多發癌，有2%～12%單側乳腺癌患者對側也會發生癌變，尤其首發癌分期晚和小葉組織學類型發病風險更高[3, 18]。雌酮和雌二醇與乳腺癌發病密切相關，所以卵巢功能處于活躍狀態的年輕乳腺癌患者更有可能罹患第二原發癌。年齡是反映乳腺癌惡性程度和預后的重要指標，年輕與中老年BPBC在臨床病理特征上也存在異質性。
浸潤性導管癌是女性BPBC最常見的病理類型；黏液癌、髓樣癌、實性乳頭狀癌等特殊類型少見，本研究結果與既往結論一致。本研究結果顯示，無論是第一原發癌還是第二原發癌，Luminal 型在2組雙側癌灶中的占比均高，且以Luminal B型分子亞型更多見。盡管分子亞型的分布差異不具有統計學意義，但在雙側原發癌灶中，年輕組表現為三陰性和HER-2擴增型患者的占比分別為51.2%和41.5%，表現為Luminal A型的占比均為17.1%；老年組表現為三陰性和HER-2擴增型患者的占比分別為39.1%和34.4%，表現為Luminal A型的占比分別為20.3%和32.8%。一項隨訪時間長達8.1～11.2年的研究結果[19]顯示，三陰性和HER-2擴增型患者較Luminal型患者預后差，且三陰性表型可作為影響因素用于預測遠處轉移。有研究[6]報道Luminal B型乳腺癌的早期復發轉移風險遠遠大于其他3種分子分型的乳腺癌，但并不代表預后差。
ER和PR作為具有特定功能的蛋白，其表達程度是指導乳腺癌內分泌治療的重要指標。本研究病例中，中老年組雙側癌灶激素受體表達陽性者占比較年輕組患者高，但其差異無統計學意義。HER-2 基因又稱 C-erbB-2 基因，是判斷乳腺癌預后的因素，對細胞增殖、浸潤和轉移具有重要作用。本研究中年輕組第一和第二原發癌組織中HER-2基因表達陽性者占比分別為36.6%和41.4%，中老年組患者分別為26.6%和25.0%，但差異并不具有統計學意義。Ki-67是反映腫瘤增殖活性的指標，作為一種核抗原基因表達于分裂活躍細胞的細胞核內[20-21]。本研究年輕組第二原發癌Ki-67高表達率（78.0%）高于中老年組（53.1%），差異具有統計學意義（P=0.010），提示年輕BPBC細胞的增殖能力強、生長活躍。此外，HER-2和Ki-67同時也被認為是預測腋窩淋巴結轉移的重要生物學標志物[22]。 有研究發現年齡的增長與激素受體的陽性表達率成正比[23]，而HER-2的表達則與ER和PR情況相反，其表達與年齡的增長成反比[24]。另外，因處于S期的細胞數量較少所以Ki-67擴增指數也較低，所以老年乳腺癌中HER-2過表達型和三陰性占比均較低，而管腔型乳腺癌較多見[25]。本研究結果與既往研究結論一致。
本研究中年輕組雙側原發癌出現腋窩淋巴結陽性的患者分別有28例（68.3%）和11例（26.8%），中老年組雙側原發癌出現腋窩淋巴結陽性的患者分別有30例（46.9%）和11例（17.2%），可見無論是第一原發癌還是第二原發癌，年輕組通過淋巴結轉移的風險都更高，并且第一原發癌淋巴結轉移情況的組間差異存在統計學意義（P=0.031）。癌灶大小能在一定程度上反映腫瘤負荷，并作為危險因素與局部淋巴結轉移情況呈正相關[26]。本研究病例中2組雙側腫瘤均以T1期多見，但第一原發癌T3～T4期占比年輕組（19.5%）高于中老年組（4.9%）且發生淋巴結轉移者占比高，差異具有統計學意義（P=0.045，P=0.031）。提示中老年組原發癌小且淋巴結轉移率低。 2組患者的雙側腫瘤分化均以組織學Ⅱ級最常見，盡管組間差異并不存在統計學意義，但不管是第一原發癌還是第二原發癌，年輕組患者組織學Ⅲ級占比（39.0%，14.6%）均高于老年組（31.3%，7.8%）。有研究[27]認為，腫瘤的組織學分級與腋窩淋巴結是否發生轉移關系密切，分化程度越低的腫瘤發生淋巴結轉移的可能性越大、發生轉移的陽性淋巴結數目更多，兩者間相關關系顯著。
在臨床分期方面，年輕組雙側癌灶初診Ⅳ期患者占比高，2組雙側癌灶臨床分期差異均具有統計學意義（P1=0.019，P2=0.025）。并且，2組第一原發癌初診多為臨床Ⅱ期且淋巴結轉移率高，第二原發癌多為Ⅰ期且淋巴結轉移率低。本研究結果提示，同第一原發癌相比，第二原發癌初診臨床分期早、陽性淋巴結數目少，這可能與患者對鄰側乳腺的監測增強有關。
BPBC旨在強調“雙原發”的概念，有研究[28-30]認為，受基因、激素和環境的影響，雙側乳腺癌起源于共同的致癌因素，所以第一原發癌與第二原發癌在表型上存在密切的相關性，且發病間隔時間越短，ER、PR和HER-2表達的相關性越強。但隨著發病間隔時間的延長，腫瘤在進化過程中的變異性越大，作為2個獨立病灶其受體表達存在差異并具有一定的獨立性[28, 31-32]。無論是在年輕還是在中老年患者中，BPBC 雙側癌灶免疫組化指標表達均具有良好的一致性。盡管BPBC腫瘤負荷較單側乳腺癌大且具有更高的復發或遠處轉移風險，但雙側病灶表型的相關性提示第一原發癌診療方案的選擇對第二原發癌的治療與預防具有積極作用，尤其是激素受體陽性的MBPBC患者。
術后輔助放化療技術可改善患者的預后。本研究對納入患者生存情況的單因素分析結果表明，第一原發癌的T分期、淋巴結轉移情況（N分期）和組織學分級、雙側原發癌的TNM分期以及復發或遠處轉移對BPBC患者的預后有一定影響；多因素分析結果表明，第一原發癌的組織學分級、雙側癌灶的TNM分期以及復發或遠處轉移是影響BPBC預后的因素，組織學分級高、TNM分期晚以及有復發或遠處轉移的患者生存率低、生存結局差。本研究結果已經證實，即對于大部分BPBC患者來說，第一原發癌的臨床病理學特征普遍差于第二原發癌，并且雙側病灶表型的相關性也提示兩癌灶存在一些相似的臨床病理學特征。結合對總生存情況有影響的預后因素來看，合理推測第一原發癌的早期發現和診療顯得尤其重要，因為第一原發癌的腫瘤特征不僅可以幫助醫生評估患者預后，還有助于預防監測和盡早發現對側癌灶。
本研究也存在一些局限性。首先，這是一項回顧性研究，患者數量有限。其次，就復發轉移風險而言，隨訪期不足。第三，關于不同年齡BPBC患者的研究數據仍不充分。因此，需要涉及更大患者群體的長期隨訪研究，這將產生更多關于BPBC診療的臨床數據。
綜上，年輕BPBC患者的腫瘤大、分化差、臨床分期晚、侵襲性和轉移能力強、容易發生淋巴結和遠處轉移；中老年BPBC患者具有較良好的臨床病理學特征，激素受體陽性率高、HER-2和Ki-67 表達陽性率低、組織學分級低、進展慢、生物學行為好。但是對全部BPBC患者來說，準確的T、N、M分期和臨床分期是確立診療方案和關乎預后的重要指標。本研究年輕組與中老年組BPBC的臨床病理學特征的異質性多以第一原發癌為著，提示有效的隨訪篩查制度對于第二原發癌的早期發現與治療具有重要意義。此外，雙側癌灶免疫組化指標表達的一致性對臨床BPBC第一原發癌治療方案的選擇及對側癌的預防和治療具有一定意義。
重要聲明
利益沖突聲明：本文無利益沖突。
作者貢獻聲明：孫萌設計研究、收集分析數據并撰寫文章；王新星和薛兵建參與設計研究并對文章進行修改；張玉杰和李凱強參與收集數據；甘麗和解鈞媛參與分析數據；裴新紅參與設計研究、對文章進行審閱并實施手術。
倫理聲明：本研究通過了鄭州大學第一附屬醫院科研項目倫理審查委員會的審批（批文編號：2020-KS-HNSR229）。
