引用本文： 潘勐, 黃勇, 汪漢華, 謝皓, 鄒俊偉, 吳兆映. CT征象聯合臨床病理特征對甲狀腺微小乳頭狀癌中央組淋巴結轉移的預測價值. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(6): 738-742. doi: 10.7507/1007-9424.202107088 復制
甲狀腺癌目前已排在女性惡性腫瘤的第5位，以惡性度較低、預后較好的乳頭狀癌最常見，盡管甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）屬于相對惰性的惡性腫瘤，但在確診時仍有超過30%的患者已發生頸淋巴結轉移，特別是轉移到首站的中央組淋巴結[1]。甲狀腺癌發生頸部淋巴結轉移是腫瘤局部復發的高危因素，同樣也與癌癥特異性致死率高度相關[2]。盡管預防性淋巴結清掃可一定程度上減少腫瘤復發，但也可引起嚴重并發癥。因此，是否對中央組淋巴結施行預防性清掃已成為目前醫學界關注的焦點問題，如何準確識別腫瘤轉移的高危人群顯得尤為重要[3-4]。由于某些中央組淋巴結的位置較深且體積較小，因此難以通過超聲進行探查，而CT具有空間分辨率高且易多平面重建等特點，目前在術前評估PTC頸部淋巴結轉移中有較顯著的優勢[4]。本研究通過對115例單發的cN0甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在探討CT征象聯合臨床病理特征對單發的cN0 PTMC中央組淋巴結轉移（central lymph node metastasis，CLNM）的預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集皖南醫學院第二附屬醫院普外科2019年1月至2020年12月期間經手術和病理學檢查證實的115例單發cN0 PTMC患者的臨床資料，瘤體直徑2～10 mm、（6.3±1.1）mm；其中男18例、年齡21～72歲、（36.8±5.5）歲，女97例、年齡25～65歲、（37.7±5.3）歲。所有患者均行單側甲狀腺腺葉切除+中央組淋巴結清掃（central lymph node dissection，CLND），其中CLNM陽性和陰性者分別為26例和89例。
本研究病例的納入標準：① 單發PTMC；② 病理學檢查證實腫瘤均無包膜及腺外侵犯；③ 術前影像學檢查（包括CT、彩色多普勒超聲）及術中探查均未見可疑淋巴結轉移；④ 資料完整。排除標準：① 腫瘤為多發非PTMC；② 病理學檢查證實腫瘤有包膜及腺外侵犯；③ 術前影像學檢查及術中探查見可疑淋巴結轉移；④ 資料不全。
1.2 檢查方法
使用Philips Brilliance 64層螺旋CT，掃描參數：管電壓120～140 kV，管電流250 mAs，層厚及層間距3 mm，螺距因子1.0。CT平掃結束后通過肘靜脈高壓團注80～100 mL碘海醇（濃度300 mg/mL），注射速度為2～3 mL/s，注射后延遲30 s及60 s分別行頸部動脈期及靜脈期雙期增強掃描。
1.3 分析方法
CT掃描影像資料分析由1名影像科副主任醫師及1名主治醫師共同完成，運用影像歸檔和通信系統（PACS）測算工具根據瘤體與甲狀腺邊緣接觸的情況（接觸范圍/瘤體周長） [5]，將納入分析的病例細分為<1/4組、1/4～<1/2組和≥1/2組。CLNM以術后常規石蠟病理報告為準。
1.4 統計學方法
采用SPSS20.0統計學軟件處理數據。計量資料采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗符合正態分布，用均數±標準差（
±s）表示，多組間比較采用完全隨機設計資料的方差分析；計數資料比較用成組卡方檢驗。根據腫瘤直徑和患者年齡與CLNM陽性的關系繪制受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線，每一個臨界值對應不同的敏感度和特異度，再根據公式（敏感度+特異度–1）計算最大約登指數對應的截斷值。通過單因素（成組χ2檢驗）分析CT征象和臨床病理特征 [6]與PTMC的 CLNM陽性率的關系，并對單因素分析中陽性結果以及臨床工作及文獻資料認為有意義的因素進一步行多因素logistic回歸分析，檢驗水準α=0.05。采用χ2檢驗比較3組患者CLNM陽性率的差異，檢驗水準α=0.05；3組間兩兩比較的校正檢驗水準α’=0.016 7。α’=α/(k/2)=α/［k（k–1）/2］= 0.05/［3（3–1）/2］=0.0167 （k為參加檢驗的組數）。
2 結果
2.1 CLNM陽性的獨立風險因素分析結果
115例單發cN0 PTMC患者中，CLNM陽性和陰性者分別為26例和89例。根據腫瘤直徑和患者年齡與CLNM陽性的關系繪制ROC曲線，其結果顯示腫瘤直徑=7 mm和患者年齡=45歲時，約登指數最大（圖1），提示腫瘤直徑=7 mm和年齡=45歲是診斷CLNM陽性的最佳臨界值，據此將本組患者分為腫瘤直徑<7 mm組和≥7 mm組以及年齡<45歲組和≥45歲組。單因素分析結果表明，瘤體與甲狀腺邊緣接觸、瘤體直徑、年齡和性別與CLNM陽性相關（表1）；進一步行多因素logistic回歸分析，結果表明瘤體與甲狀腺邊緣接觸、年齡<45歲和男性是CLNM陽性的獨立風險因素（表2）。
圖1
示瘤體直徑（a）和年齡（b）對CLNM陽性診斷的ROC曲線
表1
PTMC的CT征象和臨床病理特征與CLNM陽性關系的單因素分析結果［例（%） ］
表2
PTMC的CT征象和臨床病理特征與CLNM陽性關系的多因素logistic回歸分析結果
2.2 3組患者的一般資料比較
根據CT征象中瘤體與甲狀腺邊緣接觸范圍的不同，將納入分析的病例分為<1/4組、1/4～<1/2組和≥1/2組，具體見圖2。 3組患者的一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），見表3。
圖2
示PTMC瘤體與甲狀腺邊緣接觸情況
a：左側PTMC瘤體與甲狀腺邊緣零接觸（白箭）；b：左側PTMC瘤體與甲狀腺邊緣接觸范圍<1/4（白箭）；c：右側PTMC瘤體與甲狀腺邊緣接觸范圍1/4～<1/2（白箭）；d：右側PTMC瘤體與甲狀腺邊緣接觸范圍≥1/2（白箭）
表3
瘤體與甲狀腺邊緣接觸范圍不同的3組患者的一般資料比較
2.3 3組患者CLNM陽性占比情況比較
CLNM陽性者占比在3組患者間的差異有統計學意義（P<0.05），且3組間兩兩比較，其差異均有統計學意義（校正后P<0.016 7），見表4。
表4
瘤體與甲狀腺邊緣接觸范圍不同的3組患者CLNM陽性和陰性者的占比［例（%） ］
3 討論
中央組淋巴結是PTMC最常見和最先轉移的區域，故稱為“第一站淋巴結”。甲狀腺癌術中施行CLND 具有重要價值，可以降低轉移癌對氣管、食管、頸部血管及喉返神經的侵犯。目前對于臨床可疑或確定有頸淋巴結轉移者，需行治療性CLND，國內外觀點基本一致。然而對于cN0 PTMC患者是否應該常規行預防性CLND仍存較大爭議，對于預防性CLND的適應證目前還沒有統一標準[2]。目前不少學者將其作為cN0 PTMC患者的標準術式[6-8]，但由于存在手術相關并發癥及缺乏確切的關于生存受益的數據，對cN0 PTMC患者施行預防性CLND仍應權衡其利弊[9]。修訂后的美國甲狀腺協會指南建議在高風險甲狀腺癌患者中考慮CLND，沒有證據表明預防性CLND可改善局部區域控制或疾病特異性生存，特別是在PTMC中[10]。解孝章等[11]研究指出，對于cN0 PTMC施行CLND與否，其術后5～8年腫瘤復發率的比較差異無統計學意義。 因此，越來越多的學者贊成綜合考慮cN0 PTMC患者CLNM風險因素來決定是否行CLND[12-15]。筆者認為，根據腫瘤及患者自身情況，制定個體化綜合治療方案，將有利于對cN0 PTMC患者中央組淋巴結更合理的處理。本研究結果表明，瘤體與甲狀腺邊緣接觸、年齡<45歲和男性是單發cN0 PTMC 患者發生 CLNM的獨立風險因素，多個風險因素聯合可進一步提高PTMC患者的CLNM的術前評估水平。
ATA指南解讀中[16]，患者術前檢測方法中增強CT并不是首選，但CT 是一種客觀技術，與彩色多普勒超聲相比，不易受操作者的水平所限。它不僅可測定到甲狀腺病灶和鄰近食管、氣管等位置的關系情況，而且，CT對位于深部病變的檢測能力更具優勢，可以提供更多的解剖學信息。例如患者Ⅵ、Ⅶ區交界位置、氣管后方等超聲檢測比較困難，尤其咽后、胸骨后和縱隔區域，增強CT則對上述區域的顯示較好。CT具有良好的空間分辨率且易多平面重建等特點，顯示病變區域可更直觀、更清晰。“咬餅征”是甲狀腺癌在增強CT中一個重要的典型影像學特征，又稱為“甲狀腺邊緣中斷征” [17-18]，CT圖像表現為部分正常相對高密度的甲狀腺輪廓邊緣被低密度的瘤體占據，邊緣連續性中斷，形成“咬餅狀”缺損。有研究[19-20]發現，甲狀腺包膜上遍布淋巴管網，腫瘤與甲狀腺包膜接觸范圍越廣，越易伴發CLNM。也有文獻[21]報道，甲狀腺癌邊緣接觸發生CLNM陽性的OR是無邊緣接觸的3.165倍；更有甚者，有學者[22]報道甲狀腺癌邊緣接觸等因素構建的多因素logistic回歸方程，所得OR值高達11.483。上述觀點與本研究結果相契合，CLNM陽性者占比在瘤體與甲狀腺邊緣接觸范圍不同的3組間的差異具有統計學意義 （P<0.05），且3組間兩兩比較，其差異均有統計學意義（校正后P<0.016 7），表明PTMC中瘤體與甲狀腺邊緣接觸范圍的大小對CLNM有重要的預測價值。
本研究不足之處在于入組條件為單發的且病理學檢查證實腫瘤均無包膜及腺外侵犯的cN0的PTMC，入組的病例存在一定的選擇偏倚。納入標準的優點在于選擇研究對象時剔除了多發、侵襲包膜及腺外的和cN+的病例，使得在研究中腫瘤直徑這個研究因素的比較消除了多發病灶的干擾。同時，按照《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識（2016版） 》 [23]中推薦對于侵襲包膜及腺外的PTMC，切除范圍不止局限于單側腺葉，腫瘤合并復發高危因素的必須行 CLND，故剔除侵襲包膜及腺外的PTMC對于本研究更合理一些。
綜上所述，應當綜合考慮單發的cN0 PTMC患者CLNM風險因素來決定是否行CLND。其中，在剔除臨床特征因素外，腫瘤與甲狀腺邊緣接觸范圍的大小無疑是對非典型的CLNM陽性患者提供了一種有效的預測手段[21]，將進一步提高單發的cN0 PTMC患者的CLNM的術前評估水平，更好地指導臨床治療，避免不必要的CLND，為選擇性的CLND提供合理依據。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究得到皖南醫學院中青年科研基金項目（項目編號：WK2019F39）的資助，課題項目管理方未對本研究實施干預，保證研究的獨立性和科學性，項目基金使用合理透明，主動向公眾公開并接受監督，沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：潘勐構思設計了這項研究并負責數據收集及論文撰寫；黃勇和汪漢華負責對整個研究過程的監督和專業技術指導；謝皓負責研究對象CT影像資料的采集；鄒俊偉負責對采集的圖片資料進行處理和分析；吳兆映負責數據統計分析。
倫理聲明：本研究項目內容未泄露研究對象的個人隱私，所有研究對象未接受干預性試驗，未出現醫學不良事件，課題立項之初接受并通過了皖南醫學院第二附屬醫院倫理委員會的討論和審查，符合臨床試驗基本的倫理要求。
甲狀腺癌目前已排在女性惡性腫瘤的第5位，以惡性度較低、預后較好的乳頭狀癌最常見，盡管甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）屬于相對惰性的惡性腫瘤，但在確診時仍有超過30%的患者已發生頸淋巴結轉移，特別是轉移到首站的中央組淋巴結[1]。甲狀腺癌發生頸部淋巴結轉移是腫瘤局部復發的高危因素，同樣也與癌癥特異性致死率高度相關[2]。盡管預防性淋巴結清掃可一定程度上減少腫瘤復發，但也可引起嚴重并發癥。因此，是否對中央組淋巴結施行預防性清掃已成為目前醫學界關注的焦點問題，如何準確識別腫瘤轉移的高危人群顯得尤為重要[3-4]。由于某些中央組淋巴結的位置較深且體積較小，因此難以通過超聲進行探查，而CT具有空間分辨率高且易多平面重建等特點，目前在術前評估PTC頸部淋巴結轉移中有較顯著的優勢[4]。本研究通過對115例單發的cN0甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在探討CT征象聯合臨床病理特征對單發的cN0 PTMC中央組淋巴結轉移（central lymph node metastasis，CLNM）的預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集皖南醫學院第二附屬醫院普外科2019年1月至2020年12月期間經手術和病理學檢查證實的115例單發cN0 PTMC患者的臨床資料，瘤體直徑2～10 mm、（6.3±1.1）mm；其中男18例、年齡21～72歲、（36.8±5.5）歲，女97例、年齡25～65歲、（37.7±5.3）歲。所有患者均行單側甲狀腺腺葉切除+中央組淋巴結清掃（central lymph node dissection，CLND），其中CLNM陽性和陰性者分別為26例和89例。
本研究病例的納入標準：① 單發PTMC；② 病理學檢查證實腫瘤均無包膜及腺外侵犯；③ 術前影像學檢查（包括CT、彩色多普勒超聲）及術中探查均未見可疑淋巴結轉移；④ 資料完整。排除標準：① 腫瘤為多發非PTMC；② 病理學檢查證實腫瘤有包膜及腺外侵犯；③ 術前影像學檢查及術中探查見可疑淋巴結轉移；④ 資料不全。
1.2 檢查方法
使用Philips Brilliance 64層螺旋CT，掃描參數：管電壓120～140 kV，管電流250 mAs，層厚及層間距3 mm，螺距因子1.0。CT平掃結束后通過肘靜脈高壓團注80～100 mL碘海醇（濃度300 mg/mL），注射速度為2～3 mL/s，注射后延遲30 s及60 s分別行頸部動脈期及靜脈期雙期增強掃描。
1.3 分析方法
CT掃描影像資料分析由1名影像科副主任醫師及1名主治醫師共同完成，運用影像歸檔和通信系統（PACS）測算工具根據瘤體與甲狀腺邊緣接觸的情況（接觸范圍/瘤體周長） [5]，將納入分析的病例細分為<1/4組、1/4～<1/2組和≥1/2組。CLNM以術后常規石蠟病理報告為準。
1.4 統計學方法
采用SPSS20.0統計學軟件處理數據。計量資料采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗符合正態分布，用均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用完全隨機設計資料的方差分析；計數資料比較用成組卡方檢驗。根據腫瘤直徑和患者年齡與CLNM陽性的關系繪制受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線，每一個臨界值對應不同的敏感度和特異度，再根據公式（敏感度+特異度–1）計算最大約登指數對應的截斷值。通過單因素（成組χ2檢驗）分析CT征象和臨床病理特征 [6]與PTMC的 CLNM陽性率的關系，并對單因素分析中陽性結果以及臨床工作及文獻資料認為有意義的因素進一步行多因素logistic回歸分析，檢驗水準α=0.05。采用χ2檢驗比較3組患者CLNM陽性率的差異，檢驗水準α=0.05；3組間兩兩比較的校正檢驗水準α’=0.016 7。α’=α/(k/2)=α/［k（k–1）/2］= 0.05/［3（3–1）/2］=0.0167 （k為參加檢驗的組數）。
2 結果
2.1 CLNM陽性的獨立風險因素分析結果
115例單發cN0 PTMC患者中，CLNM陽性和陰性者分別為26例和89例。根據腫瘤直徑和患者年齡與CLNM陽性的關系繪制ROC曲線，其結果顯示腫瘤直徑=7 mm和患者年齡=45歲時，約登指數最大（圖1），提示腫瘤直徑=7 mm和年齡=45歲是診斷CLNM陽性的最佳臨界值，據此將本組患者分為腫瘤直徑<7 mm組和≥7 mm組以及年齡<45歲組和≥45歲組。單因素分析結果表明，瘤體與甲狀腺邊緣接觸、瘤體直徑、年齡和性別與CLNM陽性相關（表1）；進一步行多因素logistic回歸分析，結果表明瘤體與甲狀腺邊緣接觸、年齡<45歲和男性是CLNM陽性的獨立風險因素（表2）。
圖1
示瘤體直徑（a）和年齡（b）對CLNM陽性診斷的ROC曲線
表1
PTMC的CT征象和臨床病理特征與CLNM陽性關系的單因素分析結果［例（%） ］
表2
PTMC的CT征象和臨床病理特征與CLNM陽性關系的多因素logistic回歸分析結果
2.2 3組患者的一般資料比較
根據CT征象中瘤體與甲狀腺邊緣接觸范圍的不同，將納入分析的病例分為<1/4組、1/4～<1/2組和≥1/2組，具體見圖2。 3組患者的一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），見表3。
圖2
示PTMC瘤體與甲狀腺邊緣接觸情況
a：左側PTMC瘤體與甲狀腺邊緣零接觸（白箭）；b：左側PTMC瘤體與甲狀腺邊緣接觸范圍<1/4（白箭）；c：右側PTMC瘤體與甲狀腺邊緣接觸范圍1/4～<1/2（白箭）；d：右側PTMC瘤體與甲狀腺邊緣接觸范圍≥1/2（白箭）
表3
瘤體與甲狀腺邊緣接觸范圍不同的3組患者的一般資料比較
2.3 3組患者CLNM陽性占比情況比較
CLNM陽性者占比在3組患者間的差異有統計學意義（P<0.05），且3組間兩兩比較，其差異均有統計學意義（校正后P<0.016 7），見表4。
表4
瘤體與甲狀腺邊緣接觸范圍不同的3組患者CLNM陽性和陰性者的占比［例（%） ］
3 討論
中央組淋巴結是PTMC最常見和最先轉移的區域，故稱為“第一站淋巴結”。甲狀腺癌術中施行CLND 具有重要價值，可以降低轉移癌對氣管、食管、頸部血管及喉返神經的侵犯。目前對于臨床可疑或確定有頸淋巴結轉移者，需行治療性CLND，國內外觀點基本一致。然而對于cN0 PTMC患者是否應該常規行預防性CLND仍存較大爭議，對于預防性CLND的適應證目前還沒有統一標準[2]。目前不少學者將其作為cN0 PTMC患者的標準術式[6-8]，但由于存在手術相關并發癥及缺乏確切的關于生存受益的數據，對cN0 PTMC患者施行預防性CLND仍應權衡其利弊[9]。修訂后的美國甲狀腺協會指南建議在高風險甲狀腺癌患者中考慮CLND，沒有證據表明預防性CLND可改善局部區域控制或疾病特異性生存，特別是在PTMC中[10]。解孝章等[11]研究指出，對于cN0 PTMC施行CLND與否，其術后5～8年腫瘤復發率的比較差異無統計學意義。 因此，越來越多的學者贊成綜合考慮cN0 PTMC患者CLNM風險因素來決定是否行CLND[12-15]。筆者認為，根據腫瘤及患者自身情況，制定個體化綜合治療方案，將有利于對cN0 PTMC患者中央組淋巴結更合理的處理。本研究結果表明，瘤體與甲狀腺邊緣接觸、年齡<45歲和男性是單發cN0 PTMC 患者發生 CLNM的獨立風險因素，多個風險因素聯合可進一步提高PTMC患者的CLNM的術前評估水平。
ATA指南解讀中[16]，患者術前檢測方法中增強CT并不是首選，但CT 是一種客觀技術，與彩色多普勒超聲相比，不易受操作者的水平所限。它不僅可測定到甲狀腺病灶和鄰近食管、氣管等位置的關系情況，而且，CT對位于深部病變的檢測能力更具優勢，可以提供更多的解剖學信息。例如患者Ⅵ、Ⅶ區交界位置、氣管后方等超聲檢測比較困難，尤其咽后、胸骨后和縱隔區域，增強CT則對上述區域的顯示較好。CT具有良好的空間分辨率且易多平面重建等特點，顯示病變區域可更直觀、更清晰。“咬餅征”是甲狀腺癌在增強CT中一個重要的典型影像學特征，又稱為“甲狀腺邊緣中斷征” [17-18]，CT圖像表現為部分正常相對高密度的甲狀腺輪廓邊緣被低密度的瘤體占據，邊緣連續性中斷，形成“咬餅狀”缺損。有研究[19-20]發現，甲狀腺包膜上遍布淋巴管網，腫瘤與甲狀腺包膜接觸范圍越廣，越易伴發CLNM。也有文獻[21]報道，甲狀腺癌邊緣接觸發生CLNM陽性的OR是無邊緣接觸的3.165倍；更有甚者，有學者[22]報道甲狀腺癌邊緣接觸等因素構建的多因素logistic回歸方程，所得OR值高達11.483。上述觀點與本研究結果相契合，CLNM陽性者占比在瘤體與甲狀腺邊緣接觸范圍不同的3組間的差異具有統計學意義 （P<0.05），且3組間兩兩比較，其差異均有統計學意義（校正后P<0.016 7），表明PTMC中瘤體與甲狀腺邊緣接觸范圍的大小對CLNM有重要的預測價值。
本研究不足之處在于入組條件為單發的且病理學檢查證實腫瘤均無包膜及腺外侵犯的cN0的PTMC，入組的病例存在一定的選擇偏倚。納入標準的優點在于選擇研究對象時剔除了多發、侵襲包膜及腺外的和cN+的病例，使得在研究中腫瘤直徑這個研究因素的比較消除了多發病灶的干擾。同時，按照《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識（2016版） 》 [23]中推薦對于侵襲包膜及腺外的PTMC，切除范圍不止局限于單側腺葉，腫瘤合并復發高危因素的必須行 CLND，故剔除侵襲包膜及腺外的PTMC對于本研究更合理一些。
綜上所述，應當綜合考慮單發的cN0 PTMC患者CLNM風險因素來決定是否行CLND。其中，在剔除臨床特征因素外，腫瘤與甲狀腺邊緣接觸范圍的大小無疑是對非典型的CLNM陽性患者提供了一種有效的預測手段[21]，將進一步提高單發的cN0 PTMC患者的CLNM的術前評估水平，更好地指導臨床治療，避免不必要的CLND，為選擇性的CLND提供合理依據。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究得到皖南醫學院中青年科研基金項目（項目編號：WK2019F39）的資助，課題項目管理方未對本研究實施干預，保證研究的獨立性和科學性，項目基金使用合理透明，主動向公眾公開并接受監督，沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：潘勐構思設計了這項研究并負責數據收集及論文撰寫；黃勇和汪漢華負責對整個研究過程的監督和專業技術指導；謝皓負責研究對象CT影像資料的采集；鄒俊偉負責對采集的圖片資料進行處理和分析；吳兆映負責數據統計分析。
倫理聲明：本研究項目內容未泄露研究對象的個人隱私，所有研究對象未接受干預性試驗，未出現醫學不良事件，課題立項之初接受并通過了皖南醫學院第二附屬醫院倫理委員會的討論和審查，符合臨床試驗基本的倫理要求。
