引用本文： 俞鑫, 孫圣榮, 王衛星. 轉移性乳腺癌免疫治療研究現狀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(4): 539-544. doi: 10.7507/1007-9424.202107040 復制
乳腺癌是全球女性發病率最高的惡性腫瘤之一，是女性健康的重要威脅[1]。乳腺癌可以擴散到身體的其他部位，從而導致轉移性乳腺癌[2]。根據多項研究報告[3-6]的統計，有6%～60%的乳腺癌患者被早期診斷為轉移性乳腺癌。轉移性乳腺癌的發生與乳腺癌的分子分型密切相關[7-8]。 乳腺癌主要通過人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）和Ki-67表達狀態被分為4種分子亞型，即luminal A型、luminal B型、HER-2過表達型和三陰性[9]。同時不同分子亞型的乳腺癌具有不同的遠處轉移傾向。通常而言，luminal型乳腺癌傾向于骨轉移，而三陰性乳腺癌傾向于轉移至肺部及大腦[6, 10]。
免疫療法已被證實能延長多種實體腫瘤患者的存活時間[11-13]，是轉移性乳腺癌的一種有前景的治療方案[14]。目前，免疫療法中最為成功的治療方法為免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）療法，這是通過阻斷免疫抑制受體以提高腫瘤滲透淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）的細胞毒性和增殖能力[15]。在過去的10年中，幾種ICI被美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于腫瘤的治療，同時還有多種ICI正處于臨床試驗階段以評估適應證、副作用及療效[16]。作為ICI靶點的免疫檢查點主要為程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）以及細胞程序性死亡配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1） [15]。盡管就過去的證據而言，乳腺癌是一種與惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌等高免疫原性腫瘤不同的低免疫原性的惡性腫瘤[17]。 然而，近年來對TIL及腫瘤基因組序列的研究[18-20] 表明，相較于luminal型乳腺癌，HER2陽性型及三陰性乳腺癌具有更強的潛在免疫反應。筆者就目前圍繞ICI和其他新型免疫治療劑在轉移性乳腺癌的研究現狀作一綜述，以期為轉移性乳腺癌的免疫治療相關研究提供依據。
1 ICI單一療法
PD-1在活化的T細胞中上調，并通過與位于腫瘤細胞和免疫細胞表面的配體PD-L1相互作用，從而在免疫反應的效應階段抑制T細胞活化[14]。在幾項不同的臨床試驗[14,21-25]中，轉移性乳腺癌從靶向PD-L1和PD-1的人源化單克隆抗體治療中獲益，且沒有產生超出預期的副作用。幾項臨床試驗數據[21-25]表明，帕博利珠單抗（抗PD-1抗體）單藥治療在不同亞型的乳腺癌患者中的客觀反應率（objective response rate，ORR）為5%～21%（表1）。KEYNOTE-012試驗數據[21]表明，在27例PD-L1陽性（指通過免疫組織化學染色評定PD-L1在免疫細胞及腫瘤細胞的表達超過1%）的三陰性轉移性乳腺癌患者中，帕博利珠單抗單藥治療的ORR為19%。同時，在KEYNOTE-086試驗[24]中評估帕博利珠單抗作為PD-L1陽性三陰性轉移性乳腺癌的一線治療方案，結果顯示84例患者的ORR為21%。然而在KEYNOTE-086試驗[22]中，在170例既往接受過其他治療的未評估PD-L1表達的三陰性轉移性乳腺癌患者中，ORR僅達到5%，中位無進展生存時間（progression free survival，PFS）為2個月。在KEYNOTE-028 試驗[23]中，測試了帕博利珠單抗在PD-L1 及激素受體陽性的轉移性乳腺癌患者中的作用，在25例患者中有3例患者（12%）出現了部分緩解。在Ⅲ期臨床KEYNOTE-119試驗[26]中，將 622 例三陰性轉移性乳腺癌患者隨機分配接受帕博利珠單抗單藥治療或常規化學治療（以下簡稱化療）單藥治療，結果顯示接受帕博利珠單抗單藥治療患者的生存期與接受常規化療單藥治療的患者相比，差異無統計學意義：帕博利珠單抗單藥治療組的中位總生存期（overall survival，OS）為9.9個月，常規化療單藥治療組為10.8個月。鑒于以上研究結果，不建議將帕博利珠單抗單藥治療作為轉移性乳腺癌的二線或三線治療。
表1
轉移性乳腺癌的免疫檢查點抑制劑單藥治療臨床試驗
PD-L1抗體阿特珠單抗及阿維單抗單藥治療轉移性乳腺癌的效果也在幾項臨床試驗中進行了測試。Emens等[27]在116例患者中測試了阿特珠單抗單藥對三陰性轉移性乳腺癌患者的療效與安全性，其中115例可評估的患者以實體瘤評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST） [28]與免疫相關應答標準（immune-related response criteria，irRC） [29]評估的ORR分別為10%及13%，且療效與患者先前是否接受過化療顯著相關；21例接受阿特珠單抗作為一線治療的患者中ORR為24%，而將阿特珠單抗作為二線或進一步治療的94例患者的ORR僅達到6%。同時，這項研究的結果還顯示，患者的PD-L1表達情況也與阿特珠單抗單藥治療效果顯著相關，PD-L1陽性患者（n=91，中位OS為10個月）比PD-L1陰性患者（n=21，中位OS為6個月）的反應更好，生存時間更長。JAVELIN試驗[30]在168例不同亞型的轉移性乳腺癌患者中測試了阿維單抗單藥的療效，結果顯示，患者總體的ORR為3.0%，而在三陰性轉移性乳腺癌患者中ORR為5.2%；一致的是，PD-L1陽性患者也具有更好的反應，PD-L1陽性患者與陰性患者的ORR分別為16.7%和1.6%。
以上結果表明，盡管轉移性乳腺癌患者可以從ICI單藥治療中獲益，但療效一般；同時ICI治療療效在以ICI作為一線治療、PD-L1陽性以及分子分型為三陰性的轉移性乳腺癌患者中更好。這些數據為ICI聯合其他治療方法提供了基礎。
2 免疫治療結合化療
根據ICI治療的作用機制及轉移性乳腺癌患者在ICI單藥治療有限的臨床獲益，因此需要將ICI與其他能刺激腫瘤免疫反應的治療方案相結合。基于在化療后，腫瘤細胞釋放出高水平的抗原同時伴有抑制性腫瘤細胞耗竭及PD-L1表達上調，因此化療常能與ICI治療產生協同作用[31]。在ENHANCE-1/KEYNOTE-150 Ⅰ b/Ⅱ期臨床試驗[32]中，106例三陰性轉移性乳腺癌患者的中位PFS在接受帕博利珠單抗聯合艾日布林治療后的ORR為26%，其中在參與試驗前未接受治療的65例患者的ORR為29%，而已接受過其他治療的患者的ORR為22%；同時觀察到相較于PD-L1陰性患者（n=49，ORR=22%），PD-L1陽性患者（n=49，ORR=31%）在接受治療后有更好的反應。在KEYNOTE-355 Ⅲ期臨床試驗[33]中，共847例三陰性轉移性乳腺癌患者被隨機分配到帕博利珠單抗結合化療（紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇或吉西他濱聯合卡波）組（n=566），以及化療加安慰劑組（n=281），結果顯示：對于PD-L1陰性患者，帕博利珠單抗結合化療組的PFS 為6.3個月，與化療加安慰劑組患者（中位PFS為6.2個月）比較沒有顯著差異；而對于PD-L1陽性或強陽性患者，帕博利珠單抗結合化療（PD-L1陽性患者的中位PFS為7.6個月，PD-L1強陽性患者的中位PFS為9.7個月）的療效要顯著高于化療加安慰劑（PD-L1陽性患者的中位PFS為5.6個月，PD-L1強陽性患者的中位PFS為5.6個月）患者，見表2。值得注意的是，根據以上結果，FDA批準了將帕博利珠單抗結合化療作為治療PD-L1陽性三陰性轉移性乳腺癌的治療方案。
表2
轉移性乳腺癌的免疫檢查點抑制劑結合化療治療的臨床試驗
阿特珠單抗結合化療也已在臨床試驗中被測試。Adams等[34]進行了一項Ⅰ期臨床試驗，評估阿特珠單抗結合白蛋白紫杉醇在三陰性轉移性乳腺癌患者（n=33）的臨床療效，結果顯示患者的ORR為39%。在IMpassion 130 Ⅲ期試驗[35]中，902例三陰性轉移性乳腺癌患者被隨機均分至阿特珠單抗結合白蛋白紫杉醇組或安慰劑加白蛋白紫杉醇組，結果顯示：在PD-L1陽性患者中，阿特珠單抗結合白蛋白紫杉醇組患者具有更好的預后，其中位PFS和OS分別為7.5個月及25個月；而安慰劑加白蛋白紫杉醇組的中位PFS和OS分別為5.0個月及15.5個月。 然而，在IMpassion 131 Ⅲ期試驗[36]中，651例三陰性轉移性乳腺癌患者以2∶1被隨機分配至阿特珠單抗結合紫杉醇組或安慰劑加紫杉醇組，結果顯示不論PD-L1表達陽性與否，2組患者的預后并沒有顯著差異。因此，目前的證據在一定程度上表明，相較于紫杉醇，白蛋白紫杉醇更可能在與阿特珠單抗聯用中獲益。此外，評估阿特珠單抗結合吉西他濱/卡鉑或卡培他濱在完成標準蒽環類或紫杉類化療后12個月內復發的三陰性轉移性乳腺癌患者的療效的IMpassion 132 Ⅲ期臨床試驗目前仍在進行。總之，就目前的結果而言，化療與ICI相結合顯示出了一定的臨床益處，為轉移性乳腺癌患者尤其是三陰性及PD-L1陽性轉移性乳腺癌患者的治療提供了一個新的方案。
3 免疫治療結合靶向治療
近年來的研究[37]表明，ICI治療不僅能與化療產生協同作用，而且可能增強靶向治療的療效。目前一些臨床觀察結果表明，曲妥珠單抗（HER2靶向療法）是聯合免疫治療有效的藥物。 Ⅰ b/Ⅱ期KEYNOTE-014/PANACEA試驗[38]評估帕博利珠單抗與曲妥珠單抗聯合用于經歷過HER2靶向治療后仍出現腫瘤進展的HER2陽性轉移性乳腺癌患者，在該試驗中46例PD-L1陽性患者的ORR為15%，而PD-L1陰性患者的ORR為0%（n=12）的。CCTG IND.229 Ⅰ期臨床試驗[39]在15例PD-L1陰性轉移性HER2陽性乳腺癌患者中測試了德瓦魯單抗（抗PD-L1抗體）聯合曲妥珠單抗的療效，在這項研究中沒有觀察到劑量限制毒性及客觀反應。在KATE2 Ⅱ期臨床試驗[40]中，共202例HER2陽性晚期乳腺癌患者以2∶1隨機分配至阿特珠單抗加曲妥珠單抗組或曲妥珠單抗加安慰劑組，然而在該試驗中，同樣沒有觀察到阿特珠單抗加曲妥珠單抗帶來PFS的改善。
聚ADP核糖聚合酶 ［Poly（ADP-ribose） polymerase， PARP］ 抑制劑是第一類獲批的靶向DNA損傷修復基因的療法，可以通過增加T細胞的細胞毒性活性來刺激抗原表達，因此是誘導免疫治療反應的潛在靶點。有研究[41]表明，PARP抑制劑能夠在體內外上調乳腺癌的PD-L1表達，同時能夠有效增加PD-L1抑制劑的療效。KEYNOTE-162/TOPACIOⅡ期試驗[42]測試PARP抑制劑尼拉帕利與帕博利珠單抗聯合施用在三陰性轉移性乳腺癌中的療效，在54例可評估的患者中ORR為29%；同時帶有種系乳腺癌易感基因 （breast cancer 45 susceptibility genes，BRCA）突變患者（ORR為67%）及PD-L1陽性乳腺癌患者（ORR為33%）具有很好的反應。在MEDIOLAⅠ/Ⅱ期臨床試驗[43]中，測試了奧拉帕尼結合德瓦魯單抗在攜帶種系BRCA1/2突變的轉移性乳腺癌患者中的作用，30例患者的ORR達到了63%。具體見表3。
表3
轉移性乳腺癌的免疫檢查點抑制劑結合靶向治療的臨床試驗
4 總結
就目前的臨床試驗結果而言，在轉移性乳腺癌患者中應用ICI治療已取得了一定的進展，表明利用免疫系統治療轉移性乳腺癌的潛力。然而，僅部分患者通過ICI治療獲益，超過一半的患者在接受ICI治療后病情沒有得到改善。因此ICI治療為何無法恢復這部分患者的抗腫瘤免疫活性仍是當下的免疫腫瘤學研究的關鍵[44]。同時，通過建立可靠的療效生物學標志物等方案鑒別免疫治療敏感患者也是為ICI治療方案提供優化的重要研究方向。腫瘤免疫微環境對于預測腫瘤對免疫治療的反應非常重要，在免疫原性較強的“熱”腫瘤中，免疫治療的反應率較高。 相對的，在免疫原性較弱的“冷”腫瘤對免疫治療的反應較差。然而，大部分乳腺癌都屬于“冷”腫瘤，而三陰性乳腺癌則相對較“熱”，表現為PD-L1表達水平較高，基因組不穩定性增加，腫瘤突變負荷增加，TIL水平更高[16]。 同時，目前的研究[34-35]表明，這些腫瘤炎性特征可以在一定程度上評估患者對于免疫治療的反應。
鑒于目前臨床數據顯示的ICI單藥治療的有限的腫瘤控制效果，通過結合兩種或兩種以上的免疫調節策略以轉化為抗癌免疫反應的協同增強也會增強轉移性乳腺癌患者的免疫治療效果。諸多證據[45]表明，腫瘤和腫瘤微環境的代謝在調節腫瘤免疫反應中起著重要的作用。例如腫瘤可以通過二氧化二惡英酶 （indoleamine 2，3 dioxygenase，IDO）降解色氨酸誘導免疫抑制[46]， 或通過CD39及CD73將促炎介質ATP轉化為抑炎介質腺苷以結合腺苷受體，從而誘導腫瘤免疫逃逸[45]。目前在其他實體瘤中已有相關臨床試驗[45, 47-48]將IDO抑制劑或腺苷受體與ICI相結合，并已取得一定的進展。此外，新近TIL相關研究[49]表明，轉移性乳腺癌在免疫學上比相應的原發性腫瘤更惰性，但致瘤Toll樣受體通路基因、巨噬細胞標記和血管生成特征呈保留性的高表達。因此，根據轉移性乳腺癌的腫瘤微環境特點進一步開發靶點與ICI治療相結合也可能是有前景的方向。
總而言之，免疫治療顯示出治療轉移性乳腺癌的能力，其中，PD-L1陽性和三陰性轉移性乳腺癌患者最有可能從免疫治療中獲益。 進一步開發生物學標志物以判斷轉移性乳腺癌患者是否能從免疫治療中獲益和開發免疫治療相關靶點以將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤來提高治療效果，是進一步研究的重點。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：俞鑫參與文獻檢索和撰寫文稿；孫圣榮和王衛星負責文稿審閱及指導。
乳腺癌是全球女性發病率最高的惡性腫瘤之一，是女性健康的重要威脅[1]。乳腺癌可以擴散到身體的其他部位，從而導致轉移性乳腺癌[2]。根據多項研究報告[3-6]的統計，有6%～60%的乳腺癌患者被早期診斷為轉移性乳腺癌。轉移性乳腺癌的發生與乳腺癌的分子分型密切相關[7-8]。 乳腺癌主要通過人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）和Ki-67表達狀態被分為4種分子亞型，即luminal A型、luminal B型、HER-2過表達型和三陰性[9]。同時不同分子亞型的乳腺癌具有不同的遠處轉移傾向。通常而言，luminal型乳腺癌傾向于骨轉移，而三陰性乳腺癌傾向于轉移至肺部及大腦[6, 10]。
免疫療法已被證實能延長多種實體腫瘤患者的存活時間[11-13]，是轉移性乳腺癌的一種有前景的治療方案[14]。目前，免疫療法中最為成功的治療方法為免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）療法，這是通過阻斷免疫抑制受體以提高腫瘤滲透淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）的細胞毒性和增殖能力[15]。在過去的10年中，幾種ICI被美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于腫瘤的治療，同時還有多種ICI正處于臨床試驗階段以評估適應證、副作用及療效[16]。作為ICI靶點的免疫檢查點主要為程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）以及細胞程序性死亡配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1） [15]。盡管就過去的證據而言，乳腺癌是一種與惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌等高免疫原性腫瘤不同的低免疫原性的惡性腫瘤[17]。 然而，近年來對TIL及腫瘤基因組序列的研究[18-20] 表明，相較于luminal型乳腺癌，HER2陽性型及三陰性乳腺癌具有更強的潛在免疫反應。筆者就目前圍繞ICI和其他新型免疫治療劑在轉移性乳腺癌的研究現狀作一綜述，以期為轉移性乳腺癌的免疫治療相關研究提供依據。
1 ICI單一療法
PD-1在活化的T細胞中上調，并通過與位于腫瘤細胞和免疫細胞表面的配體PD-L1相互作用，從而在免疫反應的效應階段抑制T細胞活化[14]。在幾項不同的臨床試驗[14,21-25]中，轉移性乳腺癌從靶向PD-L1和PD-1的人源化單克隆抗體治療中獲益，且沒有產生超出預期的副作用。幾項臨床試驗數據[21-25]表明，帕博利珠單抗（抗PD-1抗體）單藥治療在不同亞型的乳腺癌患者中的客觀反應率（objective response rate，ORR）為5%～21%（表1）。KEYNOTE-012試驗數據[21]表明，在27例PD-L1陽性（指通過免疫組織化學染色評定PD-L1在免疫細胞及腫瘤細胞的表達超過1%）的三陰性轉移性乳腺癌患者中，帕博利珠單抗單藥治療的ORR為19%。同時，在KEYNOTE-086試驗[24]中評估帕博利珠單抗作為PD-L1陽性三陰性轉移性乳腺癌的一線治療方案，結果顯示84例患者的ORR為21%。然而在KEYNOTE-086試驗[22]中，在170例既往接受過其他治療的未評估PD-L1表達的三陰性轉移性乳腺癌患者中，ORR僅達到5%，中位無進展生存時間（progression free survival，PFS）為2個月。在KEYNOTE-028 試驗[23]中，測試了帕博利珠單抗在PD-L1 及激素受體陽性的轉移性乳腺癌患者中的作用，在25例患者中有3例患者（12%）出現了部分緩解。在Ⅲ期臨床KEYNOTE-119試驗[26]中，將 622 例三陰性轉移性乳腺癌患者隨機分配接受帕博利珠單抗單藥治療或常規化學治療（以下簡稱化療）單藥治療，結果顯示接受帕博利珠單抗單藥治療患者的生存期與接受常規化療單藥治療的患者相比，差異無統計學意義：帕博利珠單抗單藥治療組的中位總生存期（overall survival，OS）為9.9個月，常規化療單藥治療組為10.8個月。鑒于以上研究結果，不建議將帕博利珠單抗單藥治療作為轉移性乳腺癌的二線或三線治療。
表1
轉移性乳腺癌的免疫檢查點抑制劑單藥治療臨床試驗
PD-L1抗體阿特珠單抗及阿維單抗單藥治療轉移性乳腺癌的效果也在幾項臨床試驗中進行了測試。Emens等[27]在116例患者中測試了阿特珠單抗單藥對三陰性轉移性乳腺癌患者的療效與安全性，其中115例可評估的患者以實體瘤評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST） [28]與免疫相關應答標準（immune-related response criteria，irRC） [29]評估的ORR分別為10%及13%，且療效與患者先前是否接受過化療顯著相關；21例接受阿特珠單抗作為一線治療的患者中ORR為24%，而將阿特珠單抗作為二線或進一步治療的94例患者的ORR僅達到6%。同時，這項研究的結果還顯示，患者的PD-L1表達情況也與阿特珠單抗單藥治療效果顯著相關，PD-L1陽性患者（n=91，中位OS為10個月）比PD-L1陰性患者（n=21，中位OS為6個月）的反應更好，生存時間更長。JAVELIN試驗[30]在168例不同亞型的轉移性乳腺癌患者中測試了阿維單抗單藥的療效，結果顯示，患者總體的ORR為3.0%，而在三陰性轉移性乳腺癌患者中ORR為5.2%；一致的是，PD-L1陽性患者也具有更好的反應，PD-L1陽性患者與陰性患者的ORR分別為16.7%和1.6%。
以上結果表明，盡管轉移性乳腺癌患者可以從ICI單藥治療中獲益，但療效一般；同時ICI治療療效在以ICI作為一線治療、PD-L1陽性以及分子分型為三陰性的轉移性乳腺癌患者中更好。這些數據為ICI聯合其他治療方法提供了基礎。
2 免疫治療結合化療
根據ICI治療的作用機制及轉移性乳腺癌患者在ICI單藥治療有限的臨床獲益，因此需要將ICI與其他能刺激腫瘤免疫反應的治療方案相結合。基于在化療后，腫瘤細胞釋放出高水平的抗原同時伴有抑制性腫瘤細胞耗竭及PD-L1表達上調，因此化療常能與ICI治療產生協同作用[31]。在ENHANCE-1/KEYNOTE-150 Ⅰ b/Ⅱ期臨床試驗[32]中，106例三陰性轉移性乳腺癌患者的中位PFS在接受帕博利珠單抗聯合艾日布林治療后的ORR為26%，其中在參與試驗前未接受治療的65例患者的ORR為29%，而已接受過其他治療的患者的ORR為22%；同時觀察到相較于PD-L1陰性患者（n=49，ORR=22%），PD-L1陽性患者（n=49，ORR=31%）在接受治療后有更好的反應。在KEYNOTE-355 Ⅲ期臨床試驗[33]中，共847例三陰性轉移性乳腺癌患者被隨機分配到帕博利珠單抗結合化療（紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇或吉西他濱聯合卡波）組（n=566），以及化療加安慰劑組（n=281），結果顯示：對于PD-L1陰性患者，帕博利珠單抗結合化療組的PFS 為6.3個月，與化療加安慰劑組患者（中位PFS為6.2個月）比較沒有顯著差異；而對于PD-L1陽性或強陽性患者，帕博利珠單抗結合化療（PD-L1陽性患者的中位PFS為7.6個月，PD-L1強陽性患者的中位PFS為9.7個月）的療效要顯著高于化療加安慰劑（PD-L1陽性患者的中位PFS為5.6個月，PD-L1強陽性患者的中位PFS為5.6個月）患者，見表2。值得注意的是，根據以上結果，FDA批準了將帕博利珠單抗結合化療作為治療PD-L1陽性三陰性轉移性乳腺癌的治療方案。
表2
轉移性乳腺癌的免疫檢查點抑制劑結合化療治療的臨床試驗
阿特珠單抗結合化療也已在臨床試驗中被測試。Adams等[34]進行了一項Ⅰ期臨床試驗，評估阿特珠單抗結合白蛋白紫杉醇在三陰性轉移性乳腺癌患者（n=33）的臨床療效，結果顯示患者的ORR為39%。在IMpassion 130 Ⅲ期試驗[35]中，902例三陰性轉移性乳腺癌患者被隨機均分至阿特珠單抗結合白蛋白紫杉醇組或安慰劑加白蛋白紫杉醇組，結果顯示：在PD-L1陽性患者中，阿特珠單抗結合白蛋白紫杉醇組患者具有更好的預后，其中位PFS和OS分別為7.5個月及25個月；而安慰劑加白蛋白紫杉醇組的中位PFS和OS分別為5.0個月及15.5個月。 然而，在IMpassion 131 Ⅲ期試驗[36]中，651例三陰性轉移性乳腺癌患者以2∶1被隨機分配至阿特珠單抗結合紫杉醇組或安慰劑加紫杉醇組，結果顯示不論PD-L1表達陽性與否，2組患者的預后并沒有顯著差異。因此，目前的證據在一定程度上表明，相較于紫杉醇，白蛋白紫杉醇更可能在與阿特珠單抗聯用中獲益。此外，評估阿特珠單抗結合吉西他濱/卡鉑或卡培他濱在完成標準蒽環類或紫杉類化療后12個月內復發的三陰性轉移性乳腺癌患者的療效的IMpassion 132 Ⅲ期臨床試驗目前仍在進行。總之，就目前的結果而言，化療與ICI相結合顯示出了一定的臨床益處，為轉移性乳腺癌患者尤其是三陰性及PD-L1陽性轉移性乳腺癌患者的治療提供了一個新的方案。
3 免疫治療結合靶向治療
近年來的研究[37]表明，ICI治療不僅能與化療產生協同作用，而且可能增強靶向治療的療效。目前一些臨床觀察結果表明，曲妥珠單抗（HER2靶向療法）是聯合免疫治療有效的藥物。 Ⅰ b/Ⅱ期KEYNOTE-014/PANACEA試驗[38]評估帕博利珠單抗與曲妥珠單抗聯合用于經歷過HER2靶向治療后仍出現腫瘤進展的HER2陽性轉移性乳腺癌患者，在該試驗中46例PD-L1陽性患者的ORR為15%，而PD-L1陰性患者的ORR為0%（n=12）的。CCTG IND.229 Ⅰ期臨床試驗[39]在15例PD-L1陰性轉移性HER2陽性乳腺癌患者中測試了德瓦魯單抗（抗PD-L1抗體）聯合曲妥珠單抗的療效，在這項研究中沒有觀察到劑量限制毒性及客觀反應。在KATE2 Ⅱ期臨床試驗[40]中，共202例HER2陽性晚期乳腺癌患者以2∶1隨機分配至阿特珠單抗加曲妥珠單抗組或曲妥珠單抗加安慰劑組，然而在該試驗中，同樣沒有觀察到阿特珠單抗加曲妥珠單抗帶來PFS的改善。
聚ADP核糖聚合酶 ［Poly（ADP-ribose） polymerase， PARP］ 抑制劑是第一類獲批的靶向DNA損傷修復基因的療法，可以通過增加T細胞的細胞毒性活性來刺激抗原表達，因此是誘導免疫治療反應的潛在靶點。有研究[41]表明，PARP抑制劑能夠在體內外上調乳腺癌的PD-L1表達，同時能夠有效增加PD-L1抑制劑的療效。KEYNOTE-162/TOPACIOⅡ期試驗[42]測試PARP抑制劑尼拉帕利與帕博利珠單抗聯合施用在三陰性轉移性乳腺癌中的療效，在54例可評估的患者中ORR為29%；同時帶有種系乳腺癌易感基因 （breast cancer 45 susceptibility genes，BRCA）突變患者（ORR為67%）及PD-L1陽性乳腺癌患者（ORR為33%）具有很好的反應。在MEDIOLAⅠ/Ⅱ期臨床試驗[43]中，測試了奧拉帕尼結合德瓦魯單抗在攜帶種系BRCA1/2突變的轉移性乳腺癌患者中的作用，30例患者的ORR達到了63%。具體見表3。
表3
轉移性乳腺癌的免疫檢查點抑制劑結合靶向治療的臨床試驗
4 總結
就目前的臨床試驗結果而言，在轉移性乳腺癌患者中應用ICI治療已取得了一定的進展，表明利用免疫系統治療轉移性乳腺癌的潛力。然而，僅部分患者通過ICI治療獲益，超過一半的患者在接受ICI治療后病情沒有得到改善。因此ICI治療為何無法恢復這部分患者的抗腫瘤免疫活性仍是當下的免疫腫瘤學研究的關鍵[44]。同時，通過建立可靠的療效生物學標志物等方案鑒別免疫治療敏感患者也是為ICI治療方案提供優化的重要研究方向。腫瘤免疫微環境對于預測腫瘤對免疫治療的反應非常重要，在免疫原性較強的“熱”腫瘤中，免疫治療的反應率較高。 相對的，在免疫原性較弱的“冷”腫瘤對免疫治療的反應較差。然而，大部分乳腺癌都屬于“冷”腫瘤，而三陰性乳腺癌則相對較“熱”，表現為PD-L1表達水平較高，基因組不穩定性增加，腫瘤突變負荷增加，TIL水平更高[16]。 同時，目前的研究[34-35]表明，這些腫瘤炎性特征可以在一定程度上評估患者對于免疫治療的反應。
鑒于目前臨床數據顯示的ICI單藥治療的有限的腫瘤控制效果，通過結合兩種或兩種以上的免疫調節策略以轉化為抗癌免疫反應的協同增強也會增強轉移性乳腺癌患者的免疫治療效果。諸多證據[45]表明，腫瘤和腫瘤微環境的代謝在調節腫瘤免疫反應中起著重要的作用。例如腫瘤可以通過二氧化二惡英酶 （indoleamine 2，3 dioxygenase，IDO）降解色氨酸誘導免疫抑制[46]， 或通過CD39及CD73將促炎介質ATP轉化為抑炎介質腺苷以結合腺苷受體，從而誘導腫瘤免疫逃逸[45]。目前在其他實體瘤中已有相關臨床試驗[45, 47-48]將IDO抑制劑或腺苷受體與ICI相結合，并已取得一定的進展。此外，新近TIL相關研究[49]表明，轉移性乳腺癌在免疫學上比相應的原發性腫瘤更惰性，但致瘤Toll樣受體通路基因、巨噬細胞標記和血管生成特征呈保留性的高表達。因此，根據轉移性乳腺癌的腫瘤微環境特點進一步開發靶點與ICI治療相結合也可能是有前景的方向。
總而言之，免疫治療顯示出治療轉移性乳腺癌的能力，其中，PD-L1陽性和三陰性轉移性乳腺癌患者最有可能從免疫治療中獲益。 進一步開發生物學標志物以判斷轉移性乳腺癌患者是否能從免疫治療中獲益和開發免疫治療相關靶點以將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤來提高治療效果，是進一步研究的重點。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：俞鑫參與文獻檢索和撰寫文稿；孫圣榮和王衛星負責文稿審閱及指導。
