引用本文： 吳英珂, 王衛星. 肝硬化肌肉減少癥的發病機制和診療的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(4): 545-550. doi: 10.7507/1007-9424.202105079 復制
肝硬化患者因能量代謝障礙極易發生營養不良[1]，而肌肉減少癥（簡稱“肌少癥”）是營養不良的重要表現形式之一。近年來有研究[2]證明，肌少癥與肝硬化患者的不良預后和臨床結局相關。因而早期識別肝硬化患者肌少癥的發生并給予適當的干預將有助于患者的預后。因此，筆者就肝硬化肌少癥的發病機制及診療進展作一綜述。
1 肌少癥與肝硬化的關系
肌少癥是指進行性、廣泛性的骨骼肌質量及力量下降并由此導致患者的機體行動功能障礙、生活質量降低甚至死亡等嚴重后果的綜合征。肝硬化患者常處于分解代謝狀態，當肌肉蛋白質的分解超過合成時容易導致肌少癥的發生[3]。肝硬化患者中肌少癥的患病率為30%～70%，這個患病率取決于所使用的診斷工具和患者肝臟疾病的嚴重程度[4]。
肌少癥與肝硬化患者更高的并發癥發生率、更長的住院時間和更低的生存率有關，且與肝移植患者術后較差的臨床結局（如排斥反應、住院時間和死亡率）有關，還與患者生活質量下降和自主活動能力的降低相關[5]。肝臟疾病的病因在肌少癥中很重要，因為不同病因肝臟疾病的始動因素會促進肌少癥的發展，如乙醇可促進骨骼肌蛋白分解，膽汁淤積可促進脂肪和維生素D在原發性膽管疾病中的吸收不良，而肌少癥和非酒精性脂肪肝具有類似的病情加重因素，如慢性炎癥、胰島素抵抗和運動能力降低[6-7]。有研究[7]表明，與其他肝臟疾病病因相比，酒精性肝硬化患者的肌肉丟失率更高，而且肌肉丟失率與病死率獨立相關，因此，動態測量其肌肉丟失對預防或治療肌少癥具有重要的臨床意義。鑒于肌肉質量與肝臟功能之間的相關性較差，肌少癥已被認為是終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分的補充，與單純MELD評分相比，這有效提高了其病死率的預測價值，但主要是針對MELD評分較低的患者[8-9]。考慮到肌少癥在預測肝硬化患者預后中的臨床意義，探究其發生的具體機制是臨床試驗探尋潛在治療靶點的先決條件。
2 肝硬化肌少癥的發生機制
2.1 代謝異常和營養不良
代謝異常和蛋白質周轉的變化是肝硬化患者肌少癥中肌肉消耗的主要因素。由于肝硬化患者的肝細胞合成、儲存和分解糖原的能力下降，碳水化合物被較少地用于供能，導致生胴增多和氨基酸的消耗[10]。氨基酸動員增加被用于糖異生和供能，這促進了從碳水化合物代謝向生酮的更快速轉變，因此，在一夜之間這種快速的時間跨度內會有骨骼肌丟失和脂肪儲存減少的風險。肝硬化患者的肝糖原存儲的減少促進了脂肪和蛋白質在糖異生中的使用，還導致循環支鏈氨基酸水平的降低。肝硬化患者由于營養攝入、吸收和利用的變化容易發生營養不良。腹水作為肝硬化的主要并發癥之一，會引起患者惡心、腹痛、食欲下降等，而且升高的炎癥標志物如腫瘤壞死因子-α也可能加重惡心和厭食癥[11]，不利營養攝入。胰腺功能不全或部分患者膽汁量減少可能會導致脂肪吸收不良增加及脂溶性維生素吸收減少。營養不良也可能導致更多的靜息能力消耗、增加總能量和蛋白質需求，并進一步加劇肝硬化患者的代謝和蛋白質周轉的異常[12]。
2.2 肌肉生長抑制素（myostatin，MSN）
MSN是轉化生長因子β超家族成員，是骨骼肌生長和質量的關鍵自分泌或旁分泌抑制劑[13]。實驗研究[14]表明，無MSN或被給予MSN抑制劑的小鼠其骨骼肌質量增加。有研究[15-16]顯示，肝硬化患者血清中MSN水平升高且與患者的生存率降低相關。有研究[17]報道，增加MSN的表達后，其會通過損害哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）復合物1（mTOR complex 1，mTORC1）的靶點及經典的Akt/mTORC1通路中的下游信號反應減少肌肉的生長。此外，MSN的增加是通過減少衛星細胞的增殖和分化來抑制肌肉生長的[3]。最近的一項研究[18]提出了酒精性肝臟疾病中肌少癥發生的新機制，即發現乙醇是通過激活骨骼肌中的蛋白磷酸酶2A而非經典的Akt途徑使mTOR去磷酸化，從而導致蛋白質穩態受損以及自噬增加。因此，進一步研究這些分子的具體調控機制將有助于為酒精性肝臟疾病患者找到新的靶向治療方法。
2.3 高氨血癥
高氨血癥是通過肝-肌軸導致肌少癥。骨骼肌中氨的積累阻止了三羧酸循環的主要底物α-酮戊二酸的產生，導致了三羧酸循環受到抑制、線粒體功能受損、三磷酸腺苷合成減少。由于蛋白質合成，特別是翻譯起始是一個能量消耗過程，低三磷酸腺苷濃度會導致蛋白質合成減少[19]。此外，高氨血癥介導核因子-κB p65的激活，這與MSN的轉錄上調和表達增加有關[20]。肝臟作為氨解毒的關鍵部位，而肝硬化導致肝臟解毒能力下降，使得骨骼肌在氨代謝和清除中起著代償作用[21]。肌肉中含有除氨酶谷氨酰胺合成酶，補償慢性肝臟疾病的氨代謝。因此，肌少癥的發生也促進了肝性腦病的發展，形成一種惡性循環[10, 22]。
2.4 激素調節肌肉穩態
代謝激素水平的改變也在肝硬化的肌少癥中起著重要作用。MSN通常被睪酮和胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）抑制。在肝硬化中，睪酮和IGF-1水平的降低導致MSN表達增加、蛋白質合成受損。IGF-1的分泌受人生長激素的刺激，在許多旁分泌、自分泌和內分泌功能中起著至關重要的作用，且能夠激活Akt/mTORC1通路刺激蛋白質合成。肝硬化是生長激素抵抗的一種狀態，與此相一致的是，低水平的IGF-1降低了促進肌肉蛋白質合成的mTOR激活，從而導致肌少癥的發生[11]。一項對101例肝硬化患者進行為期12個月的雙盲安慰劑對照試驗[23]的結果表明，肌內十一酸睪酮治療增加了肌肉質量、骨量和血紅蛋白，減少了脂肪質量和糖化血紅蛋白。有研究[24]表明，睪酮對肌肉的合成代謝影響可能與抑制肌肉細胞凋亡和MSN的產生有關。
2.5 泛素-蛋白酶體系統和自噬
慢性疾病和循環促炎細胞因子中的炎癥常導致不適當的肌肉自噬。由于肌肉在生理條件下產生的細胞因子（肌因子）在調節炎癥方面有一系列作用，因此，肌少癥會加劇肝硬化的促炎狀態，從而進一步減少肌肉質量。在肌少癥中，主要降解的骨骼肌蛋白是肌原纖維蛋白如肌球蛋白重鏈，這是肌肉收縮過程中的關鍵成分[25]。在衰老和慢性肝臟疾病中，肌少癥伴隨著肌肉自噬的增加。肌肉自噬通過泛素-蛋白酶體途徑介導，而腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等促炎細胞因子水平的增加以及活性氧的增加能夠激活泛素-蛋白酶體途徑，從而增加肌肉蛋白分解[25]。泛素-蛋白酶體系統涉及多種成分及它們的過度激活，其特征是E3型泛素連接酶、Atrogin-1和MuRF-1的肌肉特異性增加，構成主要的分解代謝機制，最終導致肌少癥[26]。在肝硬化中，高氨血癥也與肌肉自噬增加有關，這可能解釋了為什么肝性腦病在有肌少癥的肝硬化患者中更常見[27]。
2.6 體力活動
體力活動是肌肉合成代謝的重要決定因素，大多數肝硬化患者特別是那些在移植等待名單上的患者大多久坐或臥床。在肝硬化患者中，有規律的體力活動被認為是預防、改善或逆轉肌少癥及其并發癥的重要措施。具體來說，肝硬化中肌少癥患者的抵抗訓練通過其在上調IGF-1中的作用來防止肌肉減少并維持身體功能[28]，這種IGF-1的上調可能導致MSN的減少，然而仍需更多的證據來支持這種看法。最近的隨機對照試驗[29]表明，肝硬化患者在有監督的體育鍛煉后，運動耐受性良好，肌肉質量改善。然而運動鍛煉對肝硬化患者肌肉質量改善的具體機制仍未完全闡明。
2.7 腸道菌群失調
營養狀況的改變與肝硬化中明顯的腸道菌群失調有關，營養不良患者生產短鏈脂肪酸的菌屬減少以及條件致病菌屬增多[30]。短鏈脂肪酸在骨骼肌的營養和代謝調節中發揮重要作用[31]，其中丁酸可通過抗炎和激活相關調節途徑，導致三磷酸腺苷增加和抑制肌肉蛋白分解代謝，從而防止骨骼肌質量損失[32]；而乙酸具有降低腸道pH、抑制產氨細菌生長和腸道氨吸收的作用[33]。這些現象表明，腸道菌群失調可能是肝硬化肌少癥發生的潛在機制。此外，腸道菌群失調還可導致腸上皮細胞緊密連接的破壞和腸道通透性增加、抗氧化功能障礙、細菌移位等，這些可能與合成代謝抵抗、慢性炎癥、線粒體功能障礙、氧化應激和胰島素抵抗有關，從而導致肝硬化患者的病情加重和肌少癥的進展[34]。目前尚不明確腸道菌群失調是肝硬化患者肌少癥發生的機制還是結果，未來需要更多的前瞻性研究來探討能否通過改善腸道菌群失調來治療肝硬化患者的肌少癥。
3 診斷方法
目前國際上對于肌少癥的評估方法有很多種，然而尚缺乏統一的診斷金標準。此外，目前關于亞洲人群的肌肉評估方法的數據及相關研究仍較少。根據2010歐洲老年人肌少癥工作組（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）[35]以及最新的2019 EWGSOP共識[36]中提出，將肌肉質量和肌肉力量作為標準來定義肌少癥并以機體功能作為嚴重程度的指標。以下將肌少癥評估方法的研究進展作一綜述。
3.1 肌肉質量
CT是目前評估肌肉質量最常用和有效的方法，目前國際上普遍采用L3骨骼肌指數作為診斷肌少癥的標準，這是唯一一種經過驗證且區分了性別截斷值的評估方法，即男性<50 cm2/m2，女性<39 cm2/m2 [37]。對于肌少癥患者通常需要動態監測其肌肉質量的變化，而CT的成本過高和重復輻射暴露限制了其在臨床上作為肌少癥評估方法的使用。
雙能X射線吸收測定法和生物電阻抗分析法都是衡量肌肉質量的指標，但價格昂貴，有輻射暴露，且在有液體滯留的情況下準確性大大降低[10]。
人體測量法作為一種方便的、非侵入性的方法適用于臨床，其中小腿圍作為一種簡單評估方法被推薦使用，在修訂后的亞洲肌少癥工作組（Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS）共識[38]中，肌少癥的小腿圍截斷值為男性<34 cm、女性<33 cm。此外，最近日本的研究[39-40]也表明，盡管截斷值稍有差異，但小腿圍與肝臟疾病患者的肌肉質量顯著相關，可作為肌少癥的一種簡單替代評估方法。而國內的一項研究[41]同樣肯定了小腿圍對中國老年人肌少癥的預測價值，在>60歲的人群中，男性和女性的截斷值分別為35.4 cm和33 cm。然而小腿圍這種方法不適用于評估肝硬化伴有下肢水腫的患者，使其在臨床上應用具有局限性。上臂肌圍是通過測量患者臂中圍和三頭肌皮脂厚度計算出的，這種方法便宜、快速、可重復，可安全地用于臨床實踐，且不受限于肝硬化患者液體潴留等并發癥的影響，并已被證明可以預測死亡率[42]。然而目前國內乃至亞洲尚缺乏上臂肌圍定義肌少癥的具體截斷值，仍需要大樣本的研究以確定亞洲人的身體參數。
3.2 肌肉力量
評估肌肉力量最常用的方法是手握力，這種方法簡單可重復，也被歐洲指南推薦用于肝硬化患者的肌肉評估。與肌肉質量的CT檢測和MELD評分相比，手握力已被證明是一個更好的預測不良臨床結果的指標，手握力僅改善1 kg也能顯著降低死亡率[43]。EWGSOP[35]用手握力評估老年人肌少癥的發生，認為女性<20 kg、男性<30 kg即提示肌少癥。而最新的2019年AWGS[38]在肌少癥的共識中指出，男性手握力<28 kg、女性手握力<18 kg為肌肉力量降低。
3.3 機體功能
評價機體功能的測量方法主要包括簡易機體功能評估、日常步速評估法、6 min步行測試、爬樓測試、計時起立行走測試以及5次椅子坐立測試[44]，在這些方法中，2019年AWGS[38]推薦基于簡易機體功能評估、6 m步行測試及5次椅子坐立測試的截斷值來定義機體功能降低。簡易機體功能評估包括平衡測試、2.44 m步行測試及椅子坐立測試，每項評定記分0～4分，各項分數之和即為簡易機體功能評估得分，≤9分為體能降低的截斷值[45]；步行測試即計患者步行6 m所用時間，測出步速<1 m/s則為體能下降；椅子坐立試驗指讓患者不借助雙臂情況下完成坐立動作，記錄完成5次動作所需時間，≥12 s提示體能降低[38]。
此外，肝臟虛弱指數是近來專門為終末期肝臟疾病患者開發的一種評估方法，它基于握力、椅子坐立試驗、平衡試驗三方面對患者進行測量，并最終計算得出一個連續變量，能夠有效反映患者的機體狀況[46]。最新研究[47]顯示了肝臟虛弱指數評分動態變化與肝硬化患者死亡率的關系，評分變差與患者的死亡率顯著相關，而肝臟虛弱指數評分改善患者的死亡率顯著降低。然而需要更進一步的研究來比較肝臟虛弱指數與客觀的影像學數據的診斷價值以及肝臟虛弱指數與肝臟疾病病因之間的聯系[44]。
4 治療進展
4.1 臨床營養
由于肝硬化患者存在代謝異常，易發生營養不良，同時還存在蛋白質周轉異常和血漿必需脂肪酸水平降低，因此，通過臨床營養干預來補充足夠的能量和蛋白質顯得尤為重要。歐洲臨床營養和代謝學會（European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）指南[48]建議，可通過縮短肝硬化患者的饑餓期，每天吃3～5餐以及夜間小食來改善蛋白質周轉異常。研究[49-50]顯示，夜間小吃可以改善氮平衡和減少脂質氧化，從而改善肝硬化患者的營養狀況、臨床結局以及生存率。此外，ESPEN指南[48]推薦肝硬化肌少癥患者的最佳能量攝入量為30～35 kcal/（kg·d），目標蛋白攝入量為1.2～1.5 g/（kg·d）。長期補充支鏈氨基酸能夠增加肌肉蛋白的合成，從而改善肝硬化患者的肌肉質量，且對肝性腦病也顯示出有益的效應[51]，然而需要更多的臨床對照試驗來確定支鏈氨基酸補充劑的劑量、組成及持續時間。一項臨床前瞻性研究[52]顯示，經過48周的支鏈氨基酸補充可以減少肝硬化患者的肌肉脂肪沉積，改善肌肉質量及糖耐量受損，同時提高患者血清白蛋白的水平，這些積極效應有益于肝硬化患者的預后。由于肝硬化患者需要制定個體化的營養干預，因此為了達到營養目標應在患者的代謝管理中實施多學科的營養方案。
4.2 運動鍛煉
由于肌少癥涉及患者肌肉質量、肌肉力量以及機體運動能力的降低，運動鍛煉成為肌少癥的治療方案中必不可少的一環。抗阻力訓練和耐力訓練或兩者聯合的訓練模式均有研究顯示出對肝硬化肌少癥患者有積極的影響。在一項隨機對照試驗[29]中，試驗組肝硬化患者在12周的監督下行抗阻力訓練后，其肌肉力量大小較對照組增加，且機體功能也有一定增益。而在最近一項meta分析[53]中認為，耐力訓練和聯合訓練可以增加肝臟疾病患者的機體運動能力，但不能提高肌肉質量。未來需要更多、更大樣本的隨機對照研究來闡明運動鍛煉對肝硬化肌少癥患者的實際獲益以及確定針對肌少癥的最佳訓練類型。
4.3 激素治療
一項隨機對照研究[23]報道，睪酮治療可以改善肝硬化患者肌肉質量，同時增加患者血紅蛋白。睪酮可以增加雄激素受體的表達，促進肌肉細胞生長和肌肉蛋白合成，同時通過Akt途徑促進IGF-1的上調以促進肌肉生長，還通過另一種途徑下調MSN，進一步抑制骨骼肌凋亡[24]。然而睪酮相關的心血管疾病、液體潴留、睡眠呼吸暫停綜合征、前列腺疾病等不良事件限制了其在肝硬化患者中的應用[54]。生長激素替代治療可以通過增加血清IGF-1水平和IGF結合蛋白3以及激活mTORC1信號通路來改善肌肉質量[55]。然而補充生長激素可能加重肝硬化患者的腹水、水腫且成本較高，適用性有限。因此，需要更多的臨床研究來探討生長激素替代治療在臨床上的應用。
4.4 降氨治療
高氨血癥是導致肝硬化患者肌少癥加重的原因之一，因此，降氨治療似乎是臨床上有前景的一種干預方法。一項臨床前研究[56]表明，降氨治療顯著增加瘦體質量，提高抓握力和骨骼肌生長，且隨著MSN表達和自噬標志物的減少而高氨血癥引起的分子作用紊亂也得到了改善。然而目前尚缺乏相關的臨床研究，因此，未來需要更多的臨床證據來驗證長期降氨對肝硬化患者肌肉質量的實質獲益。
4.5 左旋肉堿
左旋肉堿可以通過抗炎和抗氧化作用來防止肌肉損失。在肝硬化中，它還可通過降低循環氨水平對骨骼肌有額外的保護作用[40]。肝硬化患者由于肝臟合成的減少和肉堿飲食攝入量的減少處于繼發性肉堿缺乏的狀態[57]。因此，補充左旋肉堿治療被認為對肝硬化患者的肌少癥有益。最近的回顧性研究[58-59]顯示長期服用左旋肉堿可以預防肝硬化患者的肌肉質量丟失以及改善患者的預后。未來需要更大樣本、多中心的前瞻性研究來進一步闡明左旋肉堿在預防肝硬化患者肌肉丟失中的作用。
5 小結與展望
肌少癥是肝硬化常見并發癥之一，與患者更差的臨床結局及預后相關。目前的研究對肝硬化肌少癥的發病機制有了一定的認識，但仍需要更深入的探究。由于肝硬化患者的特殊性，對其肌少癥的診斷方法較多，但仍缺乏一個金標準，且很多診斷方法針對不同人種的截斷值仍處于探索階段，尤其在國內，仍缺乏對于我國患者肌肉質量和力量評估的一個權威標準，需要更多的臨床研究去探討這一問題。由于肝硬化患者的肌少癥進程涉及多種復雜的因素共同參與，因此，針對其肌少癥的治療是基于營養治療、行為干預、藥物治療等多方位的綜合干預，而這些潛在的治療方案需要更進一步的研究來確定其對肝硬化患者肌少癥的預防和逆轉作用。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王衛星參與文章評閱及定稿；吳英珂參與文章撰寫和資料收集。
肝硬化患者因能量代謝障礙極易發生營養不良[1]，而肌肉減少癥（簡稱“肌少癥”）是營養不良的重要表現形式之一。近年來有研究[2]證明，肌少癥與肝硬化患者的不良預后和臨床結局相關。因而早期識別肝硬化患者肌少癥的發生并給予適當的干預將有助于患者的預后。因此，筆者就肝硬化肌少癥的發病機制及診療進展作一綜述。
1 肌少癥與肝硬化的關系
肌少癥是指進行性、廣泛性的骨骼肌質量及力量下降并由此導致患者的機體行動功能障礙、生活質量降低甚至死亡等嚴重后果的綜合征。肝硬化患者常處于分解代謝狀態，當肌肉蛋白質的分解超過合成時容易導致肌少癥的發生[3]。肝硬化患者中肌少癥的患病率為30%～70%，這個患病率取決于所使用的診斷工具和患者肝臟疾病的嚴重程度[4]。
肌少癥與肝硬化患者更高的并發癥發生率、更長的住院時間和更低的生存率有關，且與肝移植患者術后較差的臨床結局（如排斥反應、住院時間和死亡率）有關，還與患者生活質量下降和自主活動能力的降低相關[5]。肝臟疾病的病因在肌少癥中很重要，因為不同病因肝臟疾病的始動因素會促進肌少癥的發展，如乙醇可促進骨骼肌蛋白分解，膽汁淤積可促進脂肪和維生素D在原發性膽管疾病中的吸收不良，而肌少癥和非酒精性脂肪肝具有類似的病情加重因素，如慢性炎癥、胰島素抵抗和運動能力降低[6-7]。有研究[7]表明，與其他肝臟疾病病因相比，酒精性肝硬化患者的肌肉丟失率更高，而且肌肉丟失率與病死率獨立相關，因此，動態測量其肌肉丟失對預防或治療肌少癥具有重要的臨床意義。鑒于肌肉質量與肝臟功能之間的相關性較差，肌少癥已被認為是終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分的補充，與單純MELD評分相比，這有效提高了其病死率的預測價值，但主要是針對MELD評分較低的患者[8-9]。考慮到肌少癥在預測肝硬化患者預后中的臨床意義，探究其發生的具體機制是臨床試驗探尋潛在治療靶點的先決條件。
2 肝硬化肌少癥的發生機制
2.1 代謝異常和營養不良
代謝異常和蛋白質周轉的變化是肝硬化患者肌少癥中肌肉消耗的主要因素。由于肝硬化患者的肝細胞合成、儲存和分解糖原的能力下降，碳水化合物被較少地用于供能，導致生胴增多和氨基酸的消耗[10]。氨基酸動員增加被用于糖異生和供能，這促進了從碳水化合物代謝向生酮的更快速轉變，因此，在一夜之間這種快速的時間跨度內會有骨骼肌丟失和脂肪儲存減少的風險。肝硬化患者的肝糖原存儲的減少促進了脂肪和蛋白質在糖異生中的使用，還導致循環支鏈氨基酸水平的降低。肝硬化患者由于營養攝入、吸收和利用的變化容易發生營養不良。腹水作為肝硬化的主要并發癥之一，會引起患者惡心、腹痛、食欲下降等，而且升高的炎癥標志物如腫瘤壞死因子-α也可能加重惡心和厭食癥[11]，不利營養攝入。胰腺功能不全或部分患者膽汁量減少可能會導致脂肪吸收不良增加及脂溶性維生素吸收減少。營養不良也可能導致更多的靜息能力消耗、增加總能量和蛋白質需求，并進一步加劇肝硬化患者的代謝和蛋白質周轉的異常[12]。
2.2 肌肉生長抑制素（myostatin，MSN）
MSN是轉化生長因子β超家族成員，是骨骼肌生長和質量的關鍵自分泌或旁分泌抑制劑[13]。實驗研究[14]表明，無MSN或被給予MSN抑制劑的小鼠其骨骼肌質量增加。有研究[15-16]顯示，肝硬化患者血清中MSN水平升高且與患者的生存率降低相關。有研究[17]報道，增加MSN的表達后，其會通過損害哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）復合物1（mTOR complex 1，mTORC1）的靶點及經典的Akt/mTORC1通路中的下游信號反應減少肌肉的生長。此外，MSN的增加是通過減少衛星細胞的增殖和分化來抑制肌肉生長的[3]。最近的一項研究[18]提出了酒精性肝臟疾病中肌少癥發生的新機制，即發現乙醇是通過激活骨骼肌中的蛋白磷酸酶2A而非經典的Akt途徑使mTOR去磷酸化，從而導致蛋白質穩態受損以及自噬增加。因此，進一步研究這些分子的具體調控機制將有助于為酒精性肝臟疾病患者找到新的靶向治療方法。
2.3 高氨血癥
高氨血癥是通過肝-肌軸導致肌少癥。骨骼肌中氨的積累阻止了三羧酸循環的主要底物α-酮戊二酸的產生，導致了三羧酸循環受到抑制、線粒體功能受損、三磷酸腺苷合成減少。由于蛋白質合成，特別是翻譯起始是一個能量消耗過程，低三磷酸腺苷濃度會導致蛋白質合成減少[19]。此外，高氨血癥介導核因子-κB p65的激活，這與MSN的轉錄上調和表達增加有關[20]。肝臟作為氨解毒的關鍵部位，而肝硬化導致肝臟解毒能力下降，使得骨骼肌在氨代謝和清除中起著代償作用[21]。肌肉中含有除氨酶谷氨酰胺合成酶，補償慢性肝臟疾病的氨代謝。因此，肌少癥的發生也促進了肝性腦病的發展，形成一種惡性循環[10, 22]。
2.4 激素調節肌肉穩態
代謝激素水平的改變也在肝硬化的肌少癥中起著重要作用。MSN通常被睪酮和胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）抑制。在肝硬化中，睪酮和IGF-1水平的降低導致MSN表達增加、蛋白質合成受損。IGF-1的分泌受人生長激素的刺激，在許多旁分泌、自分泌和內分泌功能中起著至關重要的作用，且能夠激活Akt/mTORC1通路刺激蛋白質合成。肝硬化是生長激素抵抗的一種狀態，與此相一致的是，低水平的IGF-1降低了促進肌肉蛋白質合成的mTOR激活，從而導致肌少癥的發生[11]。一項對101例肝硬化患者進行為期12個月的雙盲安慰劑對照試驗[23]的結果表明，肌內十一酸睪酮治療增加了肌肉質量、骨量和血紅蛋白，減少了脂肪質量和糖化血紅蛋白。有研究[24]表明，睪酮對肌肉的合成代謝影響可能與抑制肌肉細胞凋亡和MSN的產生有關。
2.5 泛素-蛋白酶體系統和自噬
慢性疾病和循環促炎細胞因子中的炎癥常導致不適當的肌肉自噬。由于肌肉在生理條件下產生的細胞因子（肌因子）在調節炎癥方面有一系列作用，因此，肌少癥會加劇肝硬化的促炎狀態，從而進一步減少肌肉質量。在肌少癥中，主要降解的骨骼肌蛋白是肌原纖維蛋白如肌球蛋白重鏈，這是肌肉收縮過程中的關鍵成分[25]。在衰老和慢性肝臟疾病中，肌少癥伴隨著肌肉自噬的增加。肌肉自噬通過泛素-蛋白酶體途徑介導，而腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等促炎細胞因子水平的增加以及活性氧的增加能夠激活泛素-蛋白酶體途徑，從而增加肌肉蛋白分解[25]。泛素-蛋白酶體系統涉及多種成分及它們的過度激活，其特征是E3型泛素連接酶、Atrogin-1和MuRF-1的肌肉特異性增加，構成主要的分解代謝機制，最終導致肌少癥[26]。在肝硬化中，高氨血癥也與肌肉自噬增加有關，這可能解釋了為什么肝性腦病在有肌少癥的肝硬化患者中更常見[27]。
2.6 體力活動
體力活動是肌肉合成代謝的重要決定因素，大多數肝硬化患者特別是那些在移植等待名單上的患者大多久坐或臥床。在肝硬化患者中，有規律的體力活動被認為是預防、改善或逆轉肌少癥及其并發癥的重要措施。具體來說，肝硬化中肌少癥患者的抵抗訓練通過其在上調IGF-1中的作用來防止肌肉減少并維持身體功能[28]，這種IGF-1的上調可能導致MSN的減少，然而仍需更多的證據來支持這種看法。最近的隨機對照試驗[29]表明，肝硬化患者在有監督的體育鍛煉后，運動耐受性良好，肌肉質量改善。然而運動鍛煉對肝硬化患者肌肉質量改善的具體機制仍未完全闡明。
2.7 腸道菌群失調
營養狀況的改變與肝硬化中明顯的腸道菌群失調有關，營養不良患者生產短鏈脂肪酸的菌屬減少以及條件致病菌屬增多[30]。短鏈脂肪酸在骨骼肌的營養和代謝調節中發揮重要作用[31]，其中丁酸可通過抗炎和激活相關調節途徑，導致三磷酸腺苷增加和抑制肌肉蛋白分解代謝，從而防止骨骼肌質量損失[32]；而乙酸具有降低腸道pH、抑制產氨細菌生長和腸道氨吸收的作用[33]。這些現象表明，腸道菌群失調可能是肝硬化肌少癥發生的潛在機制。此外，腸道菌群失調還可導致腸上皮細胞緊密連接的破壞和腸道通透性增加、抗氧化功能障礙、細菌移位等，這些可能與合成代謝抵抗、慢性炎癥、線粒體功能障礙、氧化應激和胰島素抵抗有關，從而導致肝硬化患者的病情加重和肌少癥的進展[34]。目前尚不明確腸道菌群失調是肝硬化患者肌少癥發生的機制還是結果，未來需要更多的前瞻性研究來探討能否通過改善腸道菌群失調來治療肝硬化患者的肌少癥。
3 診斷方法
目前國際上對于肌少癥的評估方法有很多種，然而尚缺乏統一的診斷金標準。此外，目前關于亞洲人群的肌肉評估方法的數據及相關研究仍較少。根據2010歐洲老年人肌少癥工作組（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）[35]以及最新的2019 EWGSOP共識[36]中提出，將肌肉質量和肌肉力量作為標準來定義肌少癥并以機體功能作為嚴重程度的指標。以下將肌少癥評估方法的研究進展作一綜述。
3.1 肌肉質量
CT是目前評估肌肉質量最常用和有效的方法，目前國際上普遍采用L3骨骼肌指數作為診斷肌少癥的標準，這是唯一一種經過驗證且區分了性別截斷值的評估方法，即男性<50 cm2/m2，女性<39 cm2/m2 [37]。對于肌少癥患者通常需要動態監測其肌肉質量的變化，而CT的成本過高和重復輻射暴露限制了其在臨床上作為肌少癥評估方法的使用。
雙能X射線吸收測定法和生物電阻抗分析法都是衡量肌肉質量的指標，但價格昂貴，有輻射暴露，且在有液體滯留的情況下準確性大大降低[10]。
人體測量法作為一種方便的、非侵入性的方法適用于臨床，其中小腿圍作為一種簡單評估方法被推薦使用，在修訂后的亞洲肌少癥工作組（Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS）共識[38]中，肌少癥的小腿圍截斷值為男性<34 cm、女性<33 cm。此外，最近日本的研究[39-40]也表明，盡管截斷值稍有差異，但小腿圍與肝臟疾病患者的肌肉質量顯著相關，可作為肌少癥的一種簡單替代評估方法。而國內的一項研究[41]同樣肯定了小腿圍對中國老年人肌少癥的預測價值，在>60歲的人群中，男性和女性的截斷值分別為35.4 cm和33 cm。然而小腿圍這種方法不適用于評估肝硬化伴有下肢水腫的患者，使其在臨床上應用具有局限性。上臂肌圍是通過測量患者臂中圍和三頭肌皮脂厚度計算出的，這種方法便宜、快速、可重復，可安全地用于臨床實踐，且不受限于肝硬化患者液體潴留等并發癥的影響，并已被證明可以預測死亡率[42]。然而目前國內乃至亞洲尚缺乏上臂肌圍定義肌少癥的具體截斷值，仍需要大樣本的研究以確定亞洲人的身體參數。
3.2 肌肉力量
評估肌肉力量最常用的方法是手握力，這種方法簡單可重復，也被歐洲指南推薦用于肝硬化患者的肌肉評估。與肌肉質量的CT檢測和MELD評分相比，手握力已被證明是一個更好的預測不良臨床結果的指標，手握力僅改善1 kg也能顯著降低死亡率[43]。EWGSOP[35]用手握力評估老年人肌少癥的發生，認為女性<20 kg、男性<30 kg即提示肌少癥。而最新的2019年AWGS[38]在肌少癥的共識中指出，男性手握力<28 kg、女性手握力<18 kg為肌肉力量降低。
3.3 機體功能
評價機體功能的測量方法主要包括簡易機體功能評估、日常步速評估法、6 min步行測試、爬樓測試、計時起立行走測試以及5次椅子坐立測試[44]，在這些方法中，2019年AWGS[38]推薦基于簡易機體功能評估、6 m步行測試及5次椅子坐立測試的截斷值來定義機體功能降低。簡易機體功能評估包括平衡測試、2.44 m步行測試及椅子坐立測試，每項評定記分0～4分，各項分數之和即為簡易機體功能評估得分，≤9分為體能降低的截斷值[45]；步行測試即計患者步行6 m所用時間，測出步速<1 m/s則為體能下降；椅子坐立試驗指讓患者不借助雙臂情況下完成坐立動作，記錄完成5次動作所需時間，≥12 s提示體能降低[38]。
此外，肝臟虛弱指數是近來專門為終末期肝臟疾病患者開發的一種評估方法，它基于握力、椅子坐立試驗、平衡試驗三方面對患者進行測量，并最終計算得出一個連續變量，能夠有效反映患者的機體狀況[46]。最新研究[47]顯示了肝臟虛弱指數評分動態變化與肝硬化患者死亡率的關系，評分變差與患者的死亡率顯著相關，而肝臟虛弱指數評分改善患者的死亡率顯著降低。然而需要更進一步的研究來比較肝臟虛弱指數與客觀的影像學數據的診斷價值以及肝臟虛弱指數與肝臟疾病病因之間的聯系[44]。
4 治療進展
4.1 臨床營養
由于肝硬化患者存在代謝異常，易發生營養不良，同時還存在蛋白質周轉異常和血漿必需脂肪酸水平降低，因此，通過臨床營養干預來補充足夠的能量和蛋白質顯得尤為重要。歐洲臨床營養和代謝學會（European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）指南[48]建議，可通過縮短肝硬化患者的饑餓期，每天吃3～5餐以及夜間小食來改善蛋白質周轉異常。研究[49-50]顯示，夜間小吃可以改善氮平衡和減少脂質氧化，從而改善肝硬化患者的營養狀況、臨床結局以及生存率。此外，ESPEN指南[48]推薦肝硬化肌少癥患者的最佳能量攝入量為30～35 kcal/（kg·d），目標蛋白攝入量為1.2～1.5 g/（kg·d）。長期補充支鏈氨基酸能夠增加肌肉蛋白的合成，從而改善肝硬化患者的肌肉質量，且對肝性腦病也顯示出有益的效應[51]，然而需要更多的臨床對照試驗來確定支鏈氨基酸補充劑的劑量、組成及持續時間。一項臨床前瞻性研究[52]顯示，經過48周的支鏈氨基酸補充可以減少肝硬化患者的肌肉脂肪沉積，改善肌肉質量及糖耐量受損，同時提高患者血清白蛋白的水平，這些積極效應有益于肝硬化患者的預后。由于肝硬化患者需要制定個體化的營養干預，因此為了達到營養目標應在患者的代謝管理中實施多學科的營養方案。
4.2 運動鍛煉
由于肌少癥涉及患者肌肉質量、肌肉力量以及機體運動能力的降低，運動鍛煉成為肌少癥的治療方案中必不可少的一環。抗阻力訓練和耐力訓練或兩者聯合的訓練模式均有研究顯示出對肝硬化肌少癥患者有積極的影響。在一項隨機對照試驗[29]中，試驗組肝硬化患者在12周的監督下行抗阻力訓練后，其肌肉力量大小較對照組增加，且機體功能也有一定增益。而在最近一項meta分析[53]中認為，耐力訓練和聯合訓練可以增加肝臟疾病患者的機體運動能力，但不能提高肌肉質量。未來需要更多、更大樣本的隨機對照研究來闡明運動鍛煉對肝硬化肌少癥患者的實際獲益以及確定針對肌少癥的最佳訓練類型。
4.3 激素治療
一項隨機對照研究[23]報道，睪酮治療可以改善肝硬化患者肌肉質量，同時增加患者血紅蛋白。睪酮可以增加雄激素受體的表達，促進肌肉細胞生長和肌肉蛋白合成，同時通過Akt途徑促進IGF-1的上調以促進肌肉生長，還通過另一種途徑下調MSN，進一步抑制骨骼肌凋亡[24]。然而睪酮相關的心血管疾病、液體潴留、睡眠呼吸暫停綜合征、前列腺疾病等不良事件限制了其在肝硬化患者中的應用[54]。生長激素替代治療可以通過增加血清IGF-1水平和IGF結合蛋白3以及激活mTORC1信號通路來改善肌肉質量[55]。然而補充生長激素可能加重肝硬化患者的腹水、水腫且成本較高，適用性有限。因此，需要更多的臨床研究來探討生長激素替代治療在臨床上的應用。
4.4 降氨治療
高氨血癥是導致肝硬化患者肌少癥加重的原因之一，因此，降氨治療似乎是臨床上有前景的一種干預方法。一項臨床前研究[56]表明，降氨治療顯著增加瘦體質量，提高抓握力和骨骼肌生長，且隨著MSN表達和自噬標志物的減少而高氨血癥引起的分子作用紊亂也得到了改善。然而目前尚缺乏相關的臨床研究，因此，未來需要更多的臨床證據來驗證長期降氨對肝硬化患者肌肉質量的實質獲益。
4.5 左旋肉堿
左旋肉堿可以通過抗炎和抗氧化作用來防止肌肉損失。在肝硬化中，它還可通過降低循環氨水平對骨骼肌有額外的保護作用[40]。肝硬化患者由于肝臟合成的減少和肉堿飲食攝入量的減少處于繼發性肉堿缺乏的狀態[57]。因此，補充左旋肉堿治療被認為對肝硬化患者的肌少癥有益。最近的回顧性研究[58-59]顯示長期服用左旋肉堿可以預防肝硬化患者的肌肉質量丟失以及改善患者的預后。未來需要更大樣本、多中心的前瞻性研究來進一步闡明左旋肉堿在預防肝硬化患者肌肉丟失中的作用。
5 小結與展望
肌少癥是肝硬化常見并發癥之一，與患者更差的臨床結局及預后相關。目前的研究對肝硬化肌少癥的發病機制有了一定的認識，但仍需要更深入的探究。由于肝硬化患者的特殊性，對其肌少癥的診斷方法較多，但仍缺乏一個金標準，且很多診斷方法針對不同人種的截斷值仍處于探索階段，尤其在國內，仍缺乏對于我國患者肌肉質量和力量評估的一個權威標準，需要更多的臨床研究去探討這一問題。由于肝硬化患者的肌少癥進程涉及多種復雜的因素共同參與，因此，針對其肌少癥的治療是基于營養治療、行為干預、藥物治療等多方位的綜合干預，而這些潛在的治療方案需要更進一步的研究來確定其對肝硬化患者肌少癥的預防和逆轉作用。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王衛星參與文章評閱及定稿；吳英珂參與文章撰寫和資料收集。