引用本文： 王鑫, 王珺瑋, 吳德全. 外周血 NLR 和 PLR 在肝癌治療中的應用進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(4): 551-555. doi: 10.7507/1007-9424.202105056 復制
原發性肝癌簡稱肝癌，是我國最常見的惡性腫瘤之一，其主要由肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內膽管癌和肝細胞膽管細胞混合癌組成，其中以 HCC 最為常見，占肝癌的 85%～90%[1]。由于肝癌早期缺乏典型臨床表現，一旦出現癥狀和體征，病情往往已經進入中、晚期。近幾十年來，肝癌的發病率和死亡率在全球范圍內呈不斷上升的趨勢。據 2018 年的一項研究[2]表明，肝癌是全球第六大常見惡性腫瘤，也是全球惡性腫瘤死亡的第四大原因。雖然外科手術、放射治療、化學治療等多種治療方式有所改善，但肝癌患者的預后仍不容樂觀。因此，充分了解影響肝癌患者預后的因素對提高治療效果和延長患者的生存期具有重要價值。以往臨床上對患者預后的評估主要是根據其生理狀態（如年齡、性別等）、病理特征（包括病理亞型、腫瘤大小及數量、微血管侵犯、遠處轉移等）及腫瘤微環境（有無合并病毒感染、肝纖維化或肝硬化等），近幾年隨著對炎癥與腫瘤關系的研究，發現炎癥與腫瘤的發生發展過程有著密切聯系，并已成為該領域的研究熱點。有研究[3-5]表明，外周血炎性指標與肺癌、宮頸癌以及甲狀腺癌預后的關系密切。與其他腫瘤一樣，炎癥與肝癌發生和發展的聯系緊密。目前所涉獵的炎性指標已經有多種，筆者現就其中的中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）和血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）兩項指標在肝癌中的應用進展作一綜述。
1 炎癥與惡性腫瘤的關系
21 世紀初，Balkwill 等[6]回顧性研究了腫瘤與炎癥之間的聯系，發現腫瘤中的炎性細胞和細胞因子可能導致腫瘤的生長、進展和免疫抑制，提出了炎癥與腫瘤有關的觀點。隨著腫瘤生物學研究的進展，人們發現炎性細胞通過各種途徑與腫瘤細胞相互作用，建立一個有利于腫瘤生長的微環境，進而增強腫瘤的增殖和侵襲能力。
1.1 中性粒細胞與腫瘤的關系
中性粒細胞由骨髓造血干細胞分化而來，是人體血液循環中最豐富的白細胞成分。研究[7]發現，中性粒細胞可沿腫瘤分泌細胞因子的趨化梯度主動進入腫瘤微環境，在微環境中各種細胞因子的作用下轉化為腫瘤相關中性粒細胞（tumor-associated neutrophils，TAN）。TAN 對于腫瘤具有雙向作用，分為兩種亞型，即抑制腫瘤的 N1 型和促進腫瘤的 N2 型。有研究[8]指出，N1 型 TAN 可通過直接殺死腫瘤細胞或間接激活其他免疫細胞來抑制腫瘤的進展；N2 型 TAN 可通過釋放腫瘤抑制素 M、肝細胞生長因子、中性粒細胞彈性蛋白酶、基質金屬蛋白等來促進腫瘤的侵襲、轉移及血管生成。還有研究者[9]發現，外周血中中性粒細胞計數高且腫瘤部位中性粒細胞浸潤度高的患者預后較差，其 NLR 值較高，這種中性粒細胞狀態主要見于晚期腫瘤患者中。
1.2 淋巴細胞與腫瘤的關系
淋巴細胞是機體免疫應答功能的重要細胞成分，其中腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）在腫瘤特異性免疫應答中起著十分重要的作用，TIL 是存在于腫瘤組織中的一群具有異質性且具有抗腫瘤作用的淋巴細胞群[10]。Rosenberg 等[11]于 1986 年首次在小鼠腫瘤組織中發現并將 TIL 分離。TIL 在腫瘤微環境中受到不同的細胞因子和細胞活化機制的影響，可產生不同的免疫應答[12]。TIL 以 T 細胞為主，表型上主要是 CD4+、CD8+ T 淋巴細胞。CD4+ TIL 主要通過識別腫瘤細胞分泌的可溶性抗原發現腫瘤細胞并參與多種免疫細胞的激活，這些細胞共同發揮抗腫瘤作用，而 CD8+ TIL 可通過識別特異性的腫瘤抗原，產生直接的細胞毒性作用，發揮抗腫瘤效應[10]。目前有多項研究[13-15]發現，TIL 與乳腺癌、黑色素瘤、腎癌等惡性腫瘤的發生與發展有關。
1.3 血小板與腫瘤的關系
血小板與腫瘤的生長和轉移有密切關系，有研究[16]發現，肝癌患者機體中的血小板數量較高，外周血血小板計數增高是患者發生肝外轉移的獨立危險因素，提示血小板可能與肝癌遠處轉移有關。血小板可直接與腫瘤微環境中多種成分相互作用，促進腫瘤的生長與侵襲，同時腫瘤細胞反向作用于血小板，調控血小板的表達量。血小板還可通過其衍生物促進腫瘤細胞的生長繁衍過程，血小板衍生生長因子C能刺激肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）細胞膜上高表達血小板衍生生長因子C受體，加速 HSC 活化，誘導肝細胞癌變與增殖。此外，還有其衍生物5-羥色胺，在生理情況下，血小板可通過釋放大量的5-羥色胺誘導新血管生成及肝細胞有絲分裂，促進肝細胞再生，而當5-羥色胺激活 HSC 細胞膜表面的5-羥色胺2A、2B 受體時會誘導 HSC大量增殖，加速肝硬化進程，誘發 HCC[17]。
2 NLR、PLR 在肝癌手術治療中的應用
2.1 NLR、PLR 與肝切除
根治性肝切除是可切除性肝癌患者的首選治療方式，其優點主要是能夠將腫瘤直接徹底切除，達到有效根治的目的，但其缺點是術后復發率較高，術后 5 年生存率不足 50%，仍不能達到理想效果[18]。近年來有研究[19]表明，術前外周血 NLR 值可預測患者預后情況，如 Ji 等[20]對 321 例接受肝切除術的 HCC 患者的臨床資料進行回顧性分析，用 Kaplan-Meier 法分析患者的生存率，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線確定 NLR 的最佳截取值，將患者分為低 NLR 組（NLR≤2）及高 NLR 組（NLR>2），發現低 NLR 組的 1、3 和 5 年無病生存率明顯高于高 NLR 組（分別為 53.6% 比 36.9%、39.2% 比 23.2%、34.6% 比 20.6%），低 NLR 組的 1、3 和 5 年總生存率也顯著高于高 NLR 組（分別為 79.7% 比 63.1%、58.8% 比 35.1%、49.6% 比 29.7%），經多因素分析表明，NLR 可作為預測 HCC 患者手術預后的獨立影響因素。Wang 等[21]除了研究 NLR 與患者預后的關系外，將 PLR 也納入進來，對 2012–2017 年期間在中南大學湘雅醫院行肝癌根治性切除術的 239 例肝癌患者進行臨床研究，結果顯示，高 NLR（≥2.92）和高 PLR（≥128.1）是預測肝癌患者預后較差的獨立危險因素；該研究還分析了 NLR、PLR 與腫瘤大小以及巴塞羅那分期的關系，發現腫瘤直徑較大和巴塞羅那分期較好的患者中 NLR 和 PLR 較高。Zheng 等[22]對來自不同地區的 6 318 例肝癌患者進行回顧性研究，同樣證實了 NLR 和 PLR 是預測肝癌患者術后生存的獨立指標，同時該研究還表明 NLR 和 PLR 與 HCC 復發有顯著關系。另外還有研究者對外周血炎性指標與肝癌術后轉移之間的關系進行研究，如 Chen 等[23]對 1 366 例行肝癌根治性切除術的患者進行回顧性分析，術后每 3 個月對患者隨訪 1 次，其中 180 例出現術后轉移，根據 PLR 的高低將患者分組，低 PLR 組的 1、3、5 年累積轉移率分別為 4.80%、7.87% 和 8.98%，高 PLR 組分別為 13.38%、16.64% 和 18.44%，結果顯示 PLR 是肝癌根治性切除術后肝外轉移的獨立危險因素，高 PLR 提示肝外轉移率高。以上研究表明，術前外周血 NLR 和 PLR 的高低對于評估肝癌患者根治性切除的預后有一定的作用。
2.2 NLR、PLR 與肝移植
肝移植是能夠達到徹底治愈肝癌的有效方法之一，為使肝源得到有效利用，尋找能夠有效預測肝移植預后的指標尤為重要。Kwon 等[24]對 1 960 例接受活體肝移植的患者進行回顧性研究，發現術前 NLR≥2.85 是術后出現早期同種異體移植功能障礙以及術后 1 年移植物發生衰竭的獨立影響因素，該研究中還將 NLR 的預測價值同 C 反應蛋白、降鈣素原、PLR、格拉斯哥預后評分等炎性指標相比較，發現 NLR 的預測價值要優于其他指標，提示術前 NLR 是預測活體肝移植術后移植物功能的實用指標。Harimoto 等[25]對 213 例接受活供體肝移植的肝癌患者進行回顧性研究，分析甲胎蛋白、C 反應蛋白、血小板計數、PLR、脫 γ-羧基凝血酶原（des-gamma-carboxy prothrombin，DCP）、腫瘤大小和數量與肝移植術后無病生存期的關系，發現只有 NLR≥2.66 和 DCP≥300 mAU/mL 是肝移植后無病生存期不良的獨立影響因素；該研究還對可能預測移植后肝癌復發的臨床病理指標進行分析，發現術前 NLR 是預測肝癌患者接受活供體肝移植術后肝癌復發的有用的炎性指標。另外還有研究[26]也指出，患者移植前高 PLR 值與移植后 HCC 復發具有很強的相關性。Ismael 等[27]還強調，PLR 是預測肝移植后肝癌患者死亡率和無復發生存率的良好替代指標。Ren 等[28]對 189 例接受肝移植治療的乙型肝炎病毒相關性肝癌患者進行回顧性分析，結果顯示移植前全身免疫炎癥指標、NLR 和 PLR 升高預示著術后患者的總生存期和無復發生存期較短。NLR 與 PLR 是日常臨床診療工作中容易獲得的常規的檢查指標，對于患者來說無需額外增加費用及創傷，如能在今后的研究中對上述結果進行進一步的驗證和確認，對于等待肝移植的患者來說將具有十分重要的意義。
3 NLR、PLR 在肝癌非手術治療中的應用
3.1 NLR、PLR 與經動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）
TACE 是一種廣泛應用于無法切除的肝癌患者的治療方法。Fan 等[29]回顧性分析了 132 例接受 TACE 治療的 HCC 患者的臨床和實驗室檢查資料，根據患者術前 NLR、PLR 值的高低將患者分為兩組，并對接受治療的患者進行隨訪，發現低 NLR 組患者的中位生存期要優于高 NLR 組患者，分別為 17 個月和 11 個月；低 PLR 組患者的中位生存期同樣優于高 PLR 患者，分別為 17 個月和 12 個月；多因素分析結果表明，NLR 和 PLR 均是影響接受 TACE 治療的肝癌患者預后的獨立因素。Li 等[30]同樣對影響 TACE 預后的因素進行研究，其結果表明，肝癌患者術前 NLR 和 PLR 升高與患者術后總生存期縮短有關。He 等[31]將術前 NLR 與 PLR 相結合，研究 NLR-PLR 與 TACE 術后患者預后的關系，該研究包括 216 例行 TACE 治療的患者，利用 ROC 曲線獲得 NLR 及 PLR 的最佳截取值，將 NLR 和 PLR 均高于截取值評為 3 分、均低于截取值評為 1 分、其余為 2 分，根據不同評分將患者分組，結果 1、2、3 評分組患者的 3 年生存率分別為 64.3%、27.3%、17.2%，其研究結果表明，NLR-PLR 聯合評分是影響患者術后總生存期的獨立因素，隨著評分的增高，患者生存率逐漸下降，且 NLR-PLR 聯合評分對于預測患者預后的價值優于單獨應用 NLR 或 PLR。但臨床研究中也有與其不完全相同的報道，如 Guo 等[32]對 407 例接受肝動脈介入治療的肝癌患者進行回顧性分析，其目的是研究炎癥因素在 HCC 肝動脈介入治療中的預后價值，雖然結果也顯示患者術前的 NLR、PLR 及單核細胞與淋巴細胞的比值與患者術后總生存期呈負相關，但只有 NLR 是影響總生存期的獨立預后因素。由此可見，NLR 及 PLR 與肝癌患者行 TACE 后預后的關系尚需進一步深入研究。
3.2 NLR、PLR 與射頻消融
射頻消融是早期 HCC 患者的一種一線非手術治療手段，同樣也是肝癌非手術姑息性治療的途徑之一，因為其操作簡單、安全性好、可重復性等優點，射頻消融成為目前國際上應用最廣和研究最多的局部治療方法，相應地對于影響射頻消融后預后因素的研究也逐漸增多。Chu 等[33]對 118 例接受射頻消融治療的 HCC 患者進行隨訪，中位隨訪時間為 27.5 個月，患者的 1、3、5 年總生存率分別為 90%、67%、52%，基于 ROC 曲線，確定 NLR、PLR 和預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）的截斷值分別為 2.5、100 和 40，根據截斷值將患者分為高低兩組，研究顯示，低 NLR 組及高 NLR 組患者的中位總生存期分別為 38.1 個月和 33 個月，低 PNI 組及高 PNI 組患者的中位總生存期分別為 33.2 個月和 38.2 個月，而 PLR 與患者的總生存期無關；之后該研究將 NLR 與 PNI 二者聯合進行分析發現，患者的中位總生存期在低 NLR-高 PNI 組、低 NLR-低 PNI 或高 NLR-高 PNI 組以及高 NLR-低 PNI 組中依次遞減，3 組的5 年生存率分別為 83%、36%、24%，其結果表明術前高 NLR 和低 PNI 是導致患者預后不良的獨立危險因素。此外，也有研究[34]指出，NLR 與 PLR 聯合應用是影響接受射頻消融患者術后總生存期的獨立危險因素，且在對患者術后總生存期的預測中聯合應用的價值高于單一因素 NLR 或 PLR。
3.3 NLR、PLR 與索拉非尼治療
有研究[35]表明，應用索拉非尼治療可有效延長晚期肝癌患者的生存期，其作用原理是抑制腫瘤細胞增殖及腫瘤血管生成。Liu 等[36]對 2 745 例接受索拉非尼治療的肝癌患者進行回顧性分析，發現 NLR、PLR 有助于篩選適合索拉非尼治療的肝癌患者群，索拉非尼對于基線 NLR 和 PLR 較低的肝癌患者的療效要優于那些基線較高的患者。Hong 等[37]為了研究全身炎癥標志物在接受索拉非尼治療的肝癌患者預后中的應用，對 82 例接受治療的晚期肝癌患者進行隨訪，收集相關數據發現，在 NLR 下降組與 NLR 非下降組中，患者的中位無進展生存期分別為 7.1 個月和 3.0 個月，患者的中位總生存期分別為 7.3 個月和 3.2 個月，兩組患者總生存期的差異顯著，結果顯示索拉非尼治療后 NLR 下降與晚期肝癌患者更好的預后有關。另有研究[38]同樣證明了 NLR 是預測接受索拉非尼治療的肝癌患者長期生存的有用因素，該研究顯示，NLR≤3 和 NLR>3 的患者的中位總生存期分別為 18.1 和 8.8 個月，NLR≤3 和 NLR>3 的患者的中位無進展生存期分別為 5.4 和 3.3 個月。以上研究提示，對于接受索拉非尼治療患者，NLR 和 PLR 可以在一定程度上預測其治療后的生存情況。
4 小結
NLR 與 PLR 在肝癌各種治療方式中均具有一定的作用，在判斷腫瘤預后、復發轉移等方面具有一定的價值。NLR 與 PLR 是患者臨床檢驗中常用的指標，可以很好地衡量機體炎癥狀態，高 NLR 和 PLR 往往提示腫瘤患者的預后不良。但目前 NLR 和 PLR 在肝癌研究中的結果尚不完全一致，主要是不同研究納入研究對象的標準的差異以及病例數量不同導致應用 NLR 和 PLR 對肝癌預后的評估在不同研究中結論不一；其次目前有關 NLR 和 PLR 對腫瘤預后評估的前瞻性研究少之又少。因此，在未來臨床實踐中需要更多樣本及前瞻性研究為臨床提供更為充足的理論依據。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王鑫查閱文獻、撰寫文章；王珺瑋協助查閱文獻；吳德全對文章進行校對并修正。
原發性肝癌簡稱肝癌，是我國最常見的惡性腫瘤之一，其主要由肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內膽管癌和肝細胞膽管細胞混合癌組成，其中以 HCC 最為常見，占肝癌的 85%～90%[1]。由于肝癌早期缺乏典型臨床表現，一旦出現癥狀和體征，病情往往已經進入中、晚期。近幾十年來，肝癌的發病率和死亡率在全球范圍內呈不斷上升的趨勢。據 2018 年的一項研究[2]表明，肝癌是全球第六大常見惡性腫瘤，也是全球惡性腫瘤死亡的第四大原因。雖然外科手術、放射治療、化學治療等多種治療方式有所改善，但肝癌患者的預后仍不容樂觀。因此，充分了解影響肝癌患者預后的因素對提高治療效果和延長患者的生存期具有重要價值。以往臨床上對患者預后的評估主要是根據其生理狀態（如年齡、性別等）、病理特征（包括病理亞型、腫瘤大小及數量、微血管侵犯、遠處轉移等）及腫瘤微環境（有無合并病毒感染、肝纖維化或肝硬化等），近幾年隨著對炎癥與腫瘤關系的研究，發現炎癥與腫瘤的發生發展過程有著密切聯系，并已成為該領域的研究熱點。有研究[3-5]表明，外周血炎性指標與肺癌、宮頸癌以及甲狀腺癌預后的關系密切。與其他腫瘤一樣，炎癥與肝癌發生和發展的聯系緊密。目前所涉獵的炎性指標已經有多種，筆者現就其中的中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）和血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）兩項指標在肝癌中的應用進展作一綜述。
1 炎癥與惡性腫瘤的關系
21 世紀初，Balkwill 等[6]回顧性研究了腫瘤與炎癥之間的聯系，發現腫瘤中的炎性細胞和細胞因子可能導致腫瘤的生長、進展和免疫抑制，提出了炎癥與腫瘤有關的觀點。隨著腫瘤生物學研究的進展，人們發現炎性細胞通過各種途徑與腫瘤細胞相互作用，建立一個有利于腫瘤生長的微環境，進而增強腫瘤的增殖和侵襲能力。
1.1 中性粒細胞與腫瘤的關系
中性粒細胞由骨髓造血干細胞分化而來，是人體血液循環中最豐富的白細胞成分。研究[7]發現，中性粒細胞可沿腫瘤分泌細胞因子的趨化梯度主動進入腫瘤微環境，在微環境中各種細胞因子的作用下轉化為腫瘤相關中性粒細胞（tumor-associated neutrophils，TAN）。TAN 對于腫瘤具有雙向作用，分為兩種亞型，即抑制腫瘤的 N1 型和促進腫瘤的 N2 型。有研究[8]指出，N1 型 TAN 可通過直接殺死腫瘤細胞或間接激活其他免疫細胞來抑制腫瘤的進展；N2 型 TAN 可通過釋放腫瘤抑制素 M、肝細胞生長因子、中性粒細胞彈性蛋白酶、基質金屬蛋白等來促進腫瘤的侵襲、轉移及血管生成。還有研究者[9]發現，外周血中中性粒細胞計數高且腫瘤部位中性粒細胞浸潤度高的患者預后較差，其 NLR 值較高，這種中性粒細胞狀態主要見于晚期腫瘤患者中。
1.2 淋巴細胞與腫瘤的關系
淋巴細胞是機體免疫應答功能的重要細胞成分，其中腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）在腫瘤特異性免疫應答中起著十分重要的作用，TIL 是存在于腫瘤組織中的一群具有異質性且具有抗腫瘤作用的淋巴細胞群[10]。Rosenberg 等[11]于 1986 年首次在小鼠腫瘤組織中發現并將 TIL 分離。TIL 在腫瘤微環境中受到不同的細胞因子和細胞活化機制的影響，可產生不同的免疫應答[12]。TIL 以 T 細胞為主，表型上主要是 CD4+、CD8+ T 淋巴細胞。CD4+ TIL 主要通過識別腫瘤細胞分泌的可溶性抗原發現腫瘤細胞并參與多種免疫細胞的激活，這些細胞共同發揮抗腫瘤作用，而 CD8+ TIL 可通過識別特異性的腫瘤抗原，產生直接的細胞毒性作用，發揮抗腫瘤效應[10]。目前有多項研究[13-15]發現，TIL 與乳腺癌、黑色素瘤、腎癌等惡性腫瘤的發生與發展有關。
1.3 血小板與腫瘤的關系
血小板與腫瘤的生長和轉移有密切關系，有研究[16]發現，肝癌患者機體中的血小板數量較高，外周血血小板計數增高是患者發生肝外轉移的獨立危險因素，提示血小板可能與肝癌遠處轉移有關。血小板可直接與腫瘤微環境中多種成分相互作用，促進腫瘤的生長與侵襲，同時腫瘤細胞反向作用于血小板，調控血小板的表達量。血小板還可通過其衍生物促進腫瘤細胞的生長繁衍過程，血小板衍生生長因子C能刺激肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）細胞膜上高表達血小板衍生生長因子C受體，加速 HSC 活化，誘導肝細胞癌變與增殖。此外，還有其衍生物5-羥色胺，在生理情況下，血小板可通過釋放大量的5-羥色胺誘導新血管生成及肝細胞有絲分裂，促進肝細胞再生，而當5-羥色胺激活 HSC 細胞膜表面的5-羥色胺2A、2B 受體時會誘導 HSC大量增殖，加速肝硬化進程，誘發 HCC[17]。
2 NLR、PLR 在肝癌手術治療中的應用
2.1 NLR、PLR 與肝切除
根治性肝切除是可切除性肝癌患者的首選治療方式，其優點主要是能夠將腫瘤直接徹底切除，達到有效根治的目的，但其缺點是術后復發率較高，術后 5 年生存率不足 50%，仍不能達到理想效果[18]。近年來有研究[19]表明，術前外周血 NLR 值可預測患者預后情況，如 Ji 等[20]對 321 例接受肝切除術的 HCC 患者的臨床資料進行回顧性分析，用 Kaplan-Meier 法分析患者的生存率，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線確定 NLR 的最佳截取值，將患者分為低 NLR 組（NLR≤2）及高 NLR 組（NLR>2），發現低 NLR 組的 1、3 和 5 年無病生存率明顯高于高 NLR 組（分別為 53.6% 比 36.9%、39.2% 比 23.2%、34.6% 比 20.6%），低 NLR 組的 1、3 和 5 年總生存率也顯著高于高 NLR 組（分別為 79.7% 比 63.1%、58.8% 比 35.1%、49.6% 比 29.7%），經多因素分析表明，NLR 可作為預測 HCC 患者手術預后的獨立影響因素。Wang 等[21]除了研究 NLR 與患者預后的關系外，將 PLR 也納入進來，對 2012–2017 年期間在中南大學湘雅醫院行肝癌根治性切除術的 239 例肝癌患者進行臨床研究，結果顯示，高 NLR（≥2.92）和高 PLR（≥128.1）是預測肝癌患者預后較差的獨立危險因素；該研究還分析了 NLR、PLR 與腫瘤大小以及巴塞羅那分期的關系，發現腫瘤直徑較大和巴塞羅那分期較好的患者中 NLR 和 PLR 較高。Zheng 等[22]對來自不同地區的 6 318 例肝癌患者進行回顧性研究，同樣證實了 NLR 和 PLR 是預測肝癌患者術后生存的獨立指標，同時該研究還表明 NLR 和 PLR 與 HCC 復發有顯著關系。另外還有研究者對外周血炎性指標與肝癌術后轉移之間的關系進行研究，如 Chen 等[23]對 1 366 例行肝癌根治性切除術的患者進行回顧性分析，術后每 3 個月對患者隨訪 1 次，其中 180 例出現術后轉移，根據 PLR 的高低將患者分組，低 PLR 組的 1、3、5 年累積轉移率分別為 4.80%、7.87% 和 8.98%，高 PLR 組分別為 13.38%、16.64% 和 18.44%，結果顯示 PLR 是肝癌根治性切除術后肝外轉移的獨立危險因素，高 PLR 提示肝外轉移率高。以上研究表明，術前外周血 NLR 和 PLR 的高低對于評估肝癌患者根治性切除的預后有一定的作用。
2.2 NLR、PLR 與肝移植
肝移植是能夠達到徹底治愈肝癌的有效方法之一，為使肝源得到有效利用，尋找能夠有效預測肝移植預后的指標尤為重要。Kwon 等[24]對 1 960 例接受活體肝移植的患者進行回顧性研究，發現術前 NLR≥2.85 是術后出現早期同種異體移植功能障礙以及術后 1 年移植物發生衰竭的獨立影響因素，該研究中還將 NLR 的預測價值同 C 反應蛋白、降鈣素原、PLR、格拉斯哥預后評分等炎性指標相比較，發現 NLR 的預測價值要優于其他指標，提示術前 NLR 是預測活體肝移植術后移植物功能的實用指標。Harimoto 等[25]對 213 例接受活供體肝移植的肝癌患者進行回顧性研究，分析甲胎蛋白、C 反應蛋白、血小板計數、PLR、脫 γ-羧基凝血酶原（des-gamma-carboxy prothrombin，DCP）、腫瘤大小和數量與肝移植術后無病生存期的關系，發現只有 NLR≥2.66 和 DCP≥300 mAU/mL 是肝移植后無病生存期不良的獨立影響因素；該研究還對可能預測移植后肝癌復發的臨床病理指標進行分析，發現術前 NLR 是預測肝癌患者接受活供體肝移植術后肝癌復發的有用的炎性指標。另外還有研究[26]也指出，患者移植前高 PLR 值與移植后 HCC 復發具有很強的相關性。Ismael 等[27]還強調，PLR 是預測肝移植后肝癌患者死亡率和無復發生存率的良好替代指標。Ren 等[28]對 189 例接受肝移植治療的乙型肝炎病毒相關性肝癌患者進行回顧性分析，結果顯示移植前全身免疫炎癥指標、NLR 和 PLR 升高預示著術后患者的總生存期和無復發生存期較短。NLR 與 PLR 是日常臨床診療工作中容易獲得的常規的檢查指標，對于患者來說無需額外增加費用及創傷，如能在今后的研究中對上述結果進行進一步的驗證和確認，對于等待肝移植的患者來說將具有十分重要的意義。
3 NLR、PLR 在肝癌非手術治療中的應用
3.1 NLR、PLR 與經動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）
TACE 是一種廣泛應用于無法切除的肝癌患者的治療方法。Fan 等[29]回顧性分析了 132 例接受 TACE 治療的 HCC 患者的臨床和實驗室檢查資料，根據患者術前 NLR、PLR 值的高低將患者分為兩組，并對接受治療的患者進行隨訪，發現低 NLR 組患者的中位生存期要優于高 NLR 組患者，分別為 17 個月和 11 個月；低 PLR 組患者的中位生存期同樣優于高 PLR 患者，分別為 17 個月和 12 個月；多因素分析結果表明，NLR 和 PLR 均是影響接受 TACE 治療的肝癌患者預后的獨立因素。Li 等[30]同樣對影響 TACE 預后的因素進行研究，其結果表明，肝癌患者術前 NLR 和 PLR 升高與患者術后總生存期縮短有關。He 等[31]將術前 NLR 與 PLR 相結合，研究 NLR-PLR 與 TACE 術后患者預后的關系，該研究包括 216 例行 TACE 治療的患者，利用 ROC 曲線獲得 NLR 及 PLR 的最佳截取值，將 NLR 和 PLR 均高于截取值評為 3 分、均低于截取值評為 1 分、其余為 2 分，根據不同評分將患者分組，結果 1、2、3 評分組患者的 3 年生存率分別為 64.3%、27.3%、17.2%，其研究結果表明，NLR-PLR 聯合評分是影響患者術后總生存期的獨立因素，隨著評分的增高，患者生存率逐漸下降，且 NLR-PLR 聯合評分對于預測患者預后的價值優于單獨應用 NLR 或 PLR。但臨床研究中也有與其不完全相同的報道，如 Guo 等[32]對 407 例接受肝動脈介入治療的肝癌患者進行回顧性分析，其目的是研究炎癥因素在 HCC 肝動脈介入治療中的預后價值，雖然結果也顯示患者術前的 NLR、PLR 及單核細胞與淋巴細胞的比值與患者術后總生存期呈負相關，但只有 NLR 是影響總生存期的獨立預后因素。由此可見，NLR 及 PLR 與肝癌患者行 TACE 后預后的關系尚需進一步深入研究。
3.2 NLR、PLR 與射頻消融
射頻消融是早期 HCC 患者的一種一線非手術治療手段，同樣也是肝癌非手術姑息性治療的途徑之一，因為其操作簡單、安全性好、可重復性等優點，射頻消融成為目前國際上應用最廣和研究最多的局部治療方法，相應地對于影響射頻消融后預后因素的研究也逐漸增多。Chu 等[33]對 118 例接受射頻消融治療的 HCC 患者進行隨訪，中位隨訪時間為 27.5 個月，患者的 1、3、5 年總生存率分別為 90%、67%、52%，基于 ROC 曲線，確定 NLR、PLR 和預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）的截斷值分別為 2.5、100 和 40，根據截斷值將患者分為高低兩組，研究顯示，低 NLR 組及高 NLR 組患者的中位總生存期分別為 38.1 個月和 33 個月，低 PNI 組及高 PNI 組患者的中位總生存期分別為 33.2 個月和 38.2 個月，而 PLR 與患者的總生存期無關；之后該研究將 NLR 與 PNI 二者聯合進行分析發現，患者的中位總生存期在低 NLR-高 PNI 組、低 NLR-低 PNI 或高 NLR-高 PNI 組以及高 NLR-低 PNI 組中依次遞減，3 組的5 年生存率分別為 83%、36%、24%，其結果表明術前高 NLR 和低 PNI 是導致患者預后不良的獨立危險因素。此外，也有研究[34]指出，NLR 與 PLR 聯合應用是影響接受射頻消融患者術后總生存期的獨立危險因素，且在對患者術后總生存期的預測中聯合應用的價值高于單一因素 NLR 或 PLR。
3.3 NLR、PLR 與索拉非尼治療
有研究[35]表明，應用索拉非尼治療可有效延長晚期肝癌患者的生存期，其作用原理是抑制腫瘤細胞增殖及腫瘤血管生成。Liu 等[36]對 2 745 例接受索拉非尼治療的肝癌患者進行回顧性分析，發現 NLR、PLR 有助于篩選適合索拉非尼治療的肝癌患者群，索拉非尼對于基線 NLR 和 PLR 較低的肝癌患者的療效要優于那些基線較高的患者。Hong 等[37]為了研究全身炎癥標志物在接受索拉非尼治療的肝癌患者預后中的應用，對 82 例接受治療的晚期肝癌患者進行隨訪，收集相關數據發現，在 NLR 下降組與 NLR 非下降組中，患者的中位無進展生存期分別為 7.1 個月和 3.0 個月，患者的中位總生存期分別為 7.3 個月和 3.2 個月，兩組患者總生存期的差異顯著，結果顯示索拉非尼治療后 NLR 下降與晚期肝癌患者更好的預后有關。另有研究[38]同樣證明了 NLR 是預測接受索拉非尼治療的肝癌患者長期生存的有用因素，該研究顯示，NLR≤3 和 NLR>3 的患者的中位總生存期分別為 18.1 和 8.8 個月，NLR≤3 和 NLR>3 的患者的中位無進展生存期分別為 5.4 和 3.3 個月。以上研究提示，對于接受索拉非尼治療患者，NLR 和 PLR 可以在一定程度上預測其治療后的生存情況。
4 小結
NLR 與 PLR 在肝癌各種治療方式中均具有一定的作用，在判斷腫瘤預后、復發轉移等方面具有一定的價值。NLR 與 PLR 是患者臨床檢驗中常用的指標，可以很好地衡量機體炎癥狀態，高 NLR 和 PLR 往往提示腫瘤患者的預后不良。但目前 NLR 和 PLR 在肝癌研究中的結果尚不完全一致，主要是不同研究納入研究對象的標準的差異以及病例數量不同導致應用 NLR 和 PLR 對肝癌預后的評估在不同研究中結論不一；其次目前有關 NLR 和 PLR 對腫瘤預后評估的前瞻性研究少之又少。因此，在未來臨床實踐中需要更多樣本及前瞻性研究為臨床提供更為充足的理論依據。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王鑫查閱文獻、撰寫文章；王珺瑋協助查閱文獻；吳德全對文章進行校對并修正。