引用本文： 楊艷, 曹偉, 吳歡, 馬愛琳, 劉亭, 張慧, 劉環. 基于常規超聲和超聲彈性成像檢查診斷乳腺良惡性腫塊準確性研究的系統評價和meta分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(4): 481-489. doi: 10.7507/1007-9424.202106090 復制
乳腺腫塊是女性人群中比較常見的一種疾病[1]。隨著現代社會的飛速發展，人們的工作和生活方式發生了巨大變化，乳腺腫塊在年輕人群中的發生率逐年上升[2]。乳腺腫塊中危害較大的當屬乳腺癌，其中乳腺癌最常出現的癥狀即為乳腺包塊，但乳腺癌的包塊特點與其他良性腫塊特點具有較多相似之處，目前難以鑒別；同時，部分包塊無明顯的乳頭溢液、疼痛等惡性表現，即使結合實驗室檢查和臨床表現也難以鑒別[3]。乳腺癌治療指南中明確提及早期診斷和早期治療是關鍵 [4]，故對于乳腺包塊的及早發現和治療就顯得尤為重要，特別是對于惡性包塊患者[5]。在結合患者臨床癥狀和常規實驗室檢查均無法鑒別腫塊性質的時候，影像學檢查就顯得尤為重要，特別是對于包塊良惡性的鑒別。鉬靶X射線攝像、MRI檢查、超聲、超聲造影等均是目前比較常見的檢查手段，常規超聲檢查（conventional ultrasound，CEUS）是目前臨床篩查及診斷乳腺腫塊最常用的方法，簡便、無創、不受乳腺致密程度及檢查體位影響且重復性好，也是乳腺腫塊患者的首選方法[6]。超聲彈性成像（ultrasound elastography，UE）是近年來影像學研究的熱點，相比于CEUS，UE可以顯示出乳腺腫塊的彈性特征，對腫塊組織的軟硬程度進行評價，為腫塊的良惡性鑒別提供了一個新的途徑[7]，目前在臨床上已得到了廣泛的應用[8-9]。 目前已有不少關于CEUS對比UE鑒別診斷乳腺良惡性腫塊的研究發表，但CEUS的診斷準確性是否高于UE以及二者聯合診斷的準確性是否更高尚無確切結論。 一方面各研究報道的研究結局并不完全一致；另一方面尚缺乏循證醫學方面的證據。本研究采用meta分析的方法對CEUS、UE以及二者聯合診斷乳腺腫塊良惡性的文獻進行系統和客觀評價，以評估CEUS和UE以及二者聯合在乳腺腫塊良惡性診斷中的價值，為臨床提供參考和借鑒。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMBASE、the CochraneLibrary、Web of Science、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、重慶維普數據庫、萬方數據庫及其他（中國碩士、博士論文數據庫等）。檢索出有關CEUS對比UE鑒別乳腺良惡性病變的診斷性研究論文。英文檢索詞包括“routine ultrasonography”“Conventional ultrasound”“elastography”“Breast tumor”等；中文檢索詞包括“超聲”“常規超聲”“超聲彈性成像”“乳腺結節”等。檢索時間均為各數據庫建庫起至2021年4月20日。語種限制為中、英文。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框1。
圖1
1.2 納入及排除標準
本研究的納入和排除標準根據診斷性研究報告規范（STAndards for Reporting Diagnostic accuracy studies，STARD） [10]和Cochrane協作網對診斷性研究的報告規范[11]制定，具體標準如下。
1.2.1 納入標準
① 在中英文數據庫中發表的有關CEUS對比UE診斷乳腺腫塊文獻；② 研究對象為乳腺腫塊或結節患者，由CEUS和UE共同診斷同一組織的良惡性，在診斷前不明確腫塊的良惡性；③ 病理學診斷結果為診斷的金標準；④ 能獲得診斷性研究的四格表資料，即真陽性、假陽性、假陰性、真陰性等具體指標的數據；⑤ 每篇文獻的研究對象必須大于30例。
1.2.2 排除標準
① 納入病例涉及腫塊數<30個；②“金標準”不是病理學診斷結果；③ 僅僅是單獨的CEUS或UE診斷乳腺腫塊，不是二者共同對比診斷同一病灶的研究；④ 研究涉及不合理甚至研究方法明顯錯誤的文獻；⑤ 同一研究結果以不同形式發表的重復性文獻；⑥ 無法提取有效結局指標進行數據合并的文獻。
1.3 文獻篩選及資料提取
采用EndnoteX8文獻管理軟件對文獻進行初篩，剔除重復文獻后，由兩位研究者對剩余文獻進行獨立篩選，詳細閱讀文獻的標題、摘要，剔除不符合納入標準的文獻；對于無法剔除的文獻，則通過閱讀全文進一步排除，最終確定符合納入標準的文獻后，同樣由以上兩位研究者對納入的文獻進行信息采集和數據提取。研究的主要結局指標為真陽性、假陽性、假陰性、真陰性、敏感度和特異度。
1.4 文獻質量評價
采用診斷性試驗QUADAS質量評價工具[12]，由兩位研究者獨立地對文獻質量進行評價，對納入研究進行方法學的質量評估。
1.5 統計學方法
數據的合并分析在Meta-DiSc1.4統計學軟件中進行，通過診斷比值比Cochrane-Q檢驗評估納入研究的異質性，根據I2評估異質性的大小，相應地選擇隨機或固定效應模型進行數據的合并分析。同時計算Spearman相關系數判斷納入研究是否存在閾值效應，若Spearman相關系數呈現相關性且P<0.05，則存在閾值效應，存在閾值效應的情況下，擬合受試者工作特征曲線（summary receiver operating characteristic，SROC）為數據合并的最佳方式；若Spearman相關系數較小且P>0.05，則不存在閾值效應，則分別計算CEUS 和UE 的合并敏感度、特異度、陰性似然比、陽性似然比和診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）以及驗前和驗后概率。最后繪制SROC并獲取其曲線下面積（area under the SROC curve，AUC）和Q*指數（Q指數代表診斷的準確性，Q指數越大，代表準確性越好），通過比較CEUS和UE的AUC大小即可比較二者診斷的準確性。同時采用StataSE14.0軟件繪制Deek’s漏斗圖評估發表偏倚，使用Fagan’s列線圖評價各檢測方法的臨床效用。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
檢索中英文數據庫，初步獲得1 567篇文獻，剔除重復文獻后剩余1 141篇，通過閱讀題目和摘要后排除不相關文獻剩余82篇，進一步閱讀全文后排除明顯不符合納入標準和診斷標準的文獻，最終納入相關文獻42篇，其中包括8篇英文和34篇中文文獻，發表于2007–2021年之間，文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
2.2 納入文獻質量評價結果
共入選42項研究（表1），涉及5 118例患者共6 009個病灶。42項研究中，有5項為回顧性研究，37項為前瞻性研究；37項來自中國，5項來自國外（分別為埃及、巴西、美國、肯尼亞和法國）。納入的42項研究中，42項均報道了CEUS和UE對同一病灶的診斷情況，13項研究報道了CEUS和UE以及二者聯合對同一病灶的診斷情況；所有研究均把術后病理診斷作為診斷的金標準。納入文獻質量均為B級，無A級文獻，主要表現在選擇目標病例或標本時未采取正確的隨機抽樣的方法，或即使采用了隨機抽樣的方法，但文獻中其隨機選擇的具體信息描述不清楚，導致其風險級別不明晰；此外，所有納入的研究在進行病理診斷的金標準檢測時均未交代是否使用盲法，存在一定不足。
表1
納入研究的基本信息
2.3 meta分析結果
2.3.1 閾值效應和異質性檢驗
① CEUS的Spearman相關系數檢測結果為0.259，P=0.089，同時SROC曲線不呈“肩臂”狀分布，說明閾值效應引起異質性并不明顯，森林圖中合并的敏感度、特異度、DOR和各研究的DOR均不在同一直線上，其中合并敏感度P<0.000 1，I2= 86.6%；合并特異度P<0.000 1，I2=92.2%；合并DOR值P<0.000 1，I2=73.0%；均提示存在明顯異質性。② UE的Spearman相關系數檢測結果為–0.248，P=0.105，SROC曲線不呈“肩臂”狀，說明閾值效應引起異質性并不明顯，森林圖中合并的敏感度、特異度、DOR和各研究的DOR均不在同一直線上，其中合并敏感度P<0.000 1，I2=75.0%；合并特異度P<0.000 1，I2=88.8%；合并DOR值P<0.000 1，I2=78.5%；均提示存在明顯異質性。③ CEUS+UE的Spearman相關系數檢測結果為0.049，P=0.880，SROC曲線不呈“肩臂”狀，說明閾值效應引起異質性并不明顯，森林圖中合并的敏感度、特異度、DOR和各研究的DOR均不在同一直線上，其中合并敏感度P<0.000 1，I2=76.4%；合并特異度P<0.000 1，I2=68.7%；合并DOR值P<0.000 1，I2=75.2%；均提示存在明顯異質性。
2.3.2 meta分析結果
根據閾值效應和異質性檢驗結果，均采用隨機效應模型進行數據合并分析。結果顯示：CEUS、UE和CEUS+UE診斷的合并敏感度、合并特異度、陽性似然比、陰性似然比和DOR差異均有統計學意義（P<0.01），其中CEUS+UE診斷的合并敏感度、合并特異度、陽性似然比及DOR最高，陰性似然比最低，其AUC最大，診斷效果最好，其次為UE，CEUS的診斷效果相對較差。具體見表2和圖2a～2c。
表2
3種檢查方法的合并效應結果
圖2
示3 種檢查方法鑒別診斷乳腺良惡性病變的SROC曲線、Deek漏斗圖及Fagan’s列線圖
a～c：CEUS（a）、UE（b）和CEUS+UE（c）鑒別診斷乳腺良惡性病變的SROC曲線；d～f： CEUS（d）、UE（e）和CEUS+UE（f）鑒別診斷乳腺良惡性病變的Deek’s漏斗圖；g～i: CEUS（g）、UE（h）和CEUS+UE（i）鑒別診斷乳腺良惡性病變的Fagan’s列線圖
2.3.3 發表偏倚分析結果
使用Deek’s 模型繪制的漏斗圖見圖2d～2f。 由圖2d～2f可見各研究散點基本對稱分布，均P>0.05，提示存在發表偏倚的可能性較小。
2.3.4 臨床價值分析
通過繪制Fagan’s列線圖分析UE用于提高乳腺腫塊惡性診斷的有效性。設定驗前概率均為20%，CEUS、UE和CEUS+UE的驗后概率分別為49%、66%和82%，其中CEUS與UE診斷乳腺惡性腫塊的合并陰性似然比均>0.1，合并陽性似然比均<10，說明單獨使用兩種方法對乳腺良惡性病灶的臨床確診和排除診斷的價值有限，尚需要結合臨床其他資料和檢查綜合分析；CEUS+UE診斷乳腺腫塊的合并陰性似然比<0.1，合并陽性似然比>10，說明二者聯合對乳腺癌良惡性病灶的臨床確診和排除診斷有較高的診斷價值，值得在臨床上推廣運用。具體見圖2g～2i。
2.3.5 亞組分析
由于納入研究中前瞻性研究和回顧性研究均占有一定比例，因此對研究類型的不同進行了亞組分析。其結果顯示：前瞻性研究的meta分析合并結果與回顧性研究的meta分析合并結果差別不大，提示研究類型可能不是研究結果異質性的來源。詳細情況見表3。
表3
不同研究類型的meta分析結果
3 討論
乳腺疾病特別是乳腺腫塊的發生率不斷增高，對于較明顯的乳腺腫塊，用傳統的經手觸診法即可診出，但對于腫塊的良惡性卻難以作出判斷，尤其是對于乳腺腫塊較小、位置較深的腫塊則更難以檢出，容易漏診和誤診。良性腫塊尚且不能耽擱，乳腺癌如不及時診斷和治療，則患者的生命將受到嚴重威脅[55-56]。在生物醫學技術迅猛發展的今天，醫學影像學檢查已經逐漸替代了傳統的觸診方法，使得疾病的檢出率得到明顯的提高。CEUS一直是乳腺專科檢查乳腺腫塊最常用的影像學檢查方法，具有操作簡單、價格低廉的優點，能快速得到檢查結果，目前在臨床上已廣泛運用。然而CEUS的局限性也較為明顯，其只能對乳腺腫塊進行初步的判斷，不能進一步結合腫塊的硬度對病變的良惡性進行鑒別[57-59]。與CEUS相比，UE是近年來應用較多和研究較熱的乳腺腫塊檢測技術，彈性成像技術可以利用組織軟硬度的信息對組織的良惡性進行判斷，利用患者腫塊部位與正常組織超聲信號變化造成的力學特點差異來鑒別腫塊是良性還是惡性，近年來在乳腺腫塊疾病的鑒別診斷方面得到了廣泛運用，是目前早期診斷乳腺癌必不可少的重要手段[58-60]。但彈性成像技術本身也因為診斷的主觀性，具有一定的局限性，彈性成像技術涉及到的彈性圖像多樣而復雜，醫生根據彈性圖像的結果，同時參照相關彈性評分標準，對腫塊的良惡性進行判斷，也因為技術操作具有一定的復雜性，經驗豐富的醫生診斷更加準確，但對經驗不足的醫生則存在誤診漏診的風險[61-62]。目前也有不少學者采用二者聯合的診斷模式，研究[13, 41]表明較單獨的CEUS或UE有更高的診斷價值。因此，在診斷乳腺腫塊良惡性病變方面，對CEUS、UE以及二者聯合診斷的準確性的評價具有重要的臨床意義。本研究利用循證醫學的方法，對前期已發表的針對同一病灶的CEUS對比UE以及二者聯合對乳腺良惡性病變進行鑒別診斷的研究進行了系統的檢索分析和總結。
本研究共納入42篇CEUS與UE及二者聯合診斷同一組乳腺腫塊的文獻，通過meta分析對3種檢查方法的診斷指標進行計算并定量匯總分析，比較3種檢查方法在乳腺腫塊良惡性診斷中的價值。本研究納入的42項研究無閾值效應，但異質性較顯著，故采用隨機效應模型進行數據的合并分析，其結果顯示：CEUS與UE及二者聯合診斷乳腺腫塊的SROC的AUC分別為0.86、0.94和0.98，差異均有統計學意義（P<0.01），提示三者的診斷效能均較高，其中CEUS+UE的AUC最大，診斷準確率最高，UE次之，CEUS稍差。同時，本研究通過繪制Fagan’s列線圖分析CEUS+UE用于提高乳腺腫塊良惡性診斷的有效性，設定驗前概率為20%，CEUS、UE和CEUS+UE的驗后概率分別為49%、66%和82%，其中單獨使用CEUS與UE診斷乳腺良惡性腫塊的合并陰性似然比均>0.1，合并陽性似然比均<10，提示單獨使用兩種方法對乳腺良惡性包塊的臨床確診和排除診斷的價值有限，尚需要結合臨床其他資料和檢查綜合分析，但CEUS+UE診斷乳腺良惡性包塊的合并陰性似然比<0.1，合并陽性似然比>10，提示二者聯合檢查對乳腺良惡性包塊的診斷與鑒別診斷有較高的價值。
本研究異質性來源的分析：閾值效應常常是診斷性研究中異質性來源的主要部分，對于不同的研究人員，在實施同一診斷試驗研究時，如果采用的診斷界值不同，則可對結果的判讀標準產生影響，最終同樣的病灶因為診斷標準界值的差異導致診斷結果的差異，在進行meta分析時，產生較大的異質性，導致閾值效應的發生。通過計算Spearman相關系數，可以了解合并研究是否存在閾值效應引起的異質性。本研究結果顯示：CEUS的Spearman相關系數檢測結果為0.259，P=0.089，UE的Spearman相關系數檢測結果為–0.248，P=0.105，二者聯合診斷的Spearman相關系數檢測結果為0.049，P=0.880，提示均不存在閾值效應，但meta分析合并時提示存在中高度的異質性（I2均>50%，P<0.05），考慮可能系閾值效應以外的因素所致，如乳腺腫塊大小、質地的軟硬度、腫塊病理類型、腫塊內良惡性構成比不同、超聲的儀器和型號以及診斷者的經驗不同、圖像分析軟件以及參數條件設置不同等。因此，今后仍需要一系列規范的CEUS和UE診斷標準或指南來規范檢查條件，使乳腺腫塊良惡性診斷的研究能客觀標準化地進行，保證各研究本身的質量，使得異質性得到良好的控制，提高meta分析的可靠程度。
本研究的局限性分析：① 本研究納入的42項研究中多數為中文文獻，僅有8項英文文獻，無其他語種的文獻納入，納入研究質量不太高，可能存在語種偏倚。② 納入的文獻所涉及到的納入患者的年齡、性別組成、結節大小、數目以及良惡性占比可能不同，部分文獻樣本量較小，可能研究本身存在潛在的臨床異質性。③ 納入文獻質量均為B級，無A級文獻，主要表現在選擇目標病例或標本時未采取正確的隨機抽樣的方法，或即使采用了隨機抽樣的方法，但文獻中其隨機選擇的具體信息描述不清楚，導致其風險級別不明晰；此外，所有納入的研究在進行病理診斷的金標準檢測時均未交代是否使用盲法，存在一定不足。④ 本研究的異質性較大，盡管采用了隨機效應模型進行合并，但因納入文獻部分資料不完整，未進一步對異質性進行分析，未進行影響因素的meta回歸分析或亞組分析，因此，異質性的來源仍不清楚，存在一定的不足。⑤ CEUS和UE為兩種不同的診斷措施，但診斷方法均較為主觀，且各研究涉及到的診斷標準有所不同，對結果的判讀可能會造成一定影響。⑥ 納入研究的超聲儀器類別的型號和操作者水準可能不同，不排除測量偏倚的可能。⑦ 納入的研究中，回顧性設計類型占有一定的比例，降低了研究的質量。
綜上所述，對于患有乳腺腫塊的患者，無論是CEUS或是UE均具有較高的診斷價值，UE的診斷價值高于CEUS，二者聯合診斷則更能提高診斷的準確性。臨床上可根據患者的具體情況，以CEUS為基礎，必要時行UE診斷，兩者結合對乳腺腫塊性質進行準確判斷，減少誤診漏診的發生，避免不必要的治療，更要避免漏診對患者生命財產造成的巨大損失和危害。本研究結果僅是基于納入的研究，由于上述原始研究方法學和實施質量的原因，對乳腺結節良惡性的診斷能力和價值的評價局限于當前檢測技術水平，未來仍需高質量的研究進來一步驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：楊艷是本研究的主要設計者，承擔了本研究的主要研究工作；曹偉、吳歡、馬愛琳、劉亭和張慧參與本研究部分工作；劉環參與本研究的部分指導工作。
乳腺腫塊是女性人群中比較常見的一種疾病[1]。隨著現代社會的飛速發展，人們的工作和生活方式發生了巨大變化，乳腺腫塊在年輕人群中的發生率逐年上升[2]。乳腺腫塊中危害較大的當屬乳腺癌，其中乳腺癌最常出現的癥狀即為乳腺包塊，但乳腺癌的包塊特點與其他良性腫塊特點具有較多相似之處，目前難以鑒別；同時，部分包塊無明顯的乳頭溢液、疼痛等惡性表現，即使結合實驗室檢查和臨床表現也難以鑒別[3]。乳腺癌治療指南中明確提及早期診斷和早期治療是關鍵 [4]，故對于乳腺包塊的及早發現和治療就顯得尤為重要，特別是對于惡性包塊患者[5]。在結合患者臨床癥狀和常規實驗室檢查均無法鑒別腫塊性質的時候，影像學檢查就顯得尤為重要，特別是對于包塊良惡性的鑒別。鉬靶X射線攝像、MRI檢查、超聲、超聲造影等均是目前比較常見的檢查手段，常規超聲檢查（conventional ultrasound，CEUS）是目前臨床篩查及診斷乳腺腫塊最常用的方法，簡便、無創、不受乳腺致密程度及檢查體位影響且重復性好，也是乳腺腫塊患者的首選方法[6]。超聲彈性成像（ultrasound elastography，UE）是近年來影像學研究的熱點，相比于CEUS，UE可以顯示出乳腺腫塊的彈性特征，對腫塊組織的軟硬程度進行評價，為腫塊的良惡性鑒別提供了一個新的途徑[7]，目前在臨床上已得到了廣泛的應用[8-9]。 目前已有不少關于CEUS對比UE鑒別診斷乳腺良惡性腫塊的研究發表，但CEUS的診斷準確性是否高于UE以及二者聯合診斷的準確性是否更高尚無確切結論。 一方面各研究報道的研究結局并不完全一致；另一方面尚缺乏循證醫學方面的證據。本研究采用meta分析的方法對CEUS、UE以及二者聯合診斷乳腺腫塊良惡性的文獻進行系統和客觀評價，以評估CEUS和UE以及二者聯合在乳腺腫塊良惡性診斷中的價值，為臨床提供參考和借鑒。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMBASE、the CochraneLibrary、Web of Science、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、重慶維普數據庫、萬方數據庫及其他（中國碩士、博士論文數據庫等）。檢索出有關CEUS對比UE鑒別乳腺良惡性病變的診斷性研究論文。英文檢索詞包括“routine ultrasonography”“Conventional ultrasound”“elastography”“Breast tumor”等；中文檢索詞包括“超聲”“常規超聲”“超聲彈性成像”“乳腺結節”等。檢索時間均為各數據庫建庫起至2021年4月20日。語種限制為中、英文。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框1。
圖1
1.2 納入及排除標準
本研究的納入和排除標準根據診斷性研究報告規范（STAndards for Reporting Diagnostic accuracy studies，STARD） [10]和Cochrane協作網對診斷性研究的報告規范[11]制定，具體標準如下。
1.2.1 納入標準
① 在中英文數據庫中發表的有關CEUS對比UE診斷乳腺腫塊文獻；② 研究對象為乳腺腫塊或結節患者，由CEUS和UE共同診斷同一組織的良惡性，在診斷前不明確腫塊的良惡性；③ 病理學診斷結果為診斷的金標準；④ 能獲得診斷性研究的四格表資料，即真陽性、假陽性、假陰性、真陰性等具體指標的數據；⑤ 每篇文獻的研究對象必須大于30例。
1.2.2 排除標準
① 納入病例涉及腫塊數<30個；②“金標準”不是病理學診斷結果；③ 僅僅是單獨的CEUS或UE診斷乳腺腫塊，不是二者共同對比診斷同一病灶的研究；④ 研究涉及不合理甚至研究方法明顯錯誤的文獻；⑤ 同一研究結果以不同形式發表的重復性文獻；⑥ 無法提取有效結局指標進行數據合并的文獻。
1.3 文獻篩選及資料提取
采用EndnoteX8文獻管理軟件對文獻進行初篩，剔除重復文獻后，由兩位研究者對剩余文獻進行獨立篩選，詳細閱讀文獻的標題、摘要，剔除不符合納入標準的文獻；對于無法剔除的文獻，則通過閱讀全文進一步排除，最終確定符合納入標準的文獻后，同樣由以上兩位研究者對納入的文獻進行信息采集和數據提取。研究的主要結局指標為真陽性、假陽性、假陰性、真陰性、敏感度和特異度。
1.4 文獻質量評價
采用診斷性試驗QUADAS質量評價工具[12]，由兩位研究者獨立地對文獻質量進行評價，對納入研究進行方法學的質量評估。
1.5 統計學方法
數據的合并分析在Meta-DiSc1.4統計學軟件中進行，通過診斷比值比Cochrane-Q檢驗評估納入研究的異質性，根據I2評估異質性的大小，相應地選擇隨機或固定效應模型進行數據的合并分析。同時計算Spearman相關系數判斷納入研究是否存在閾值效應，若Spearman相關系數呈現相關性且P<0.05，則存在閾值效應，存在閾值效應的情況下，擬合受試者工作特征曲線（summary receiver operating characteristic，SROC）為數據合并的最佳方式；若Spearman相關系數較小且P>0.05，則不存在閾值效應，則分別計算CEUS 和UE 的合并敏感度、特異度、陰性似然比、陽性似然比和診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）以及驗前和驗后概率。最后繪制SROC并獲取其曲線下面積（area under the SROC curve，AUC）和Q*指數（Q指數代表診斷的準確性，Q指數越大，代表準確性越好），通過比較CEUS和UE的AUC大小即可比較二者診斷的準確性。同時采用StataSE14.0軟件繪制Deek’s漏斗圖評估發表偏倚，使用Fagan’s列線圖評價各檢測方法的臨床效用。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
檢索中英文數據庫，初步獲得1 567篇文獻，剔除重復文獻后剩余1 141篇，通過閱讀題目和摘要后排除不相關文獻剩余82篇，進一步閱讀全文后排除明顯不符合納入標準和診斷標準的文獻，最終納入相關文獻42篇，其中包括8篇英文和34篇中文文獻，發表于2007–2021年之間，文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
2.2 納入文獻質量評價結果
共入選42項研究（表1），涉及5 118例患者共6 009個病灶。42項研究中，有5項為回顧性研究，37項為前瞻性研究；37項來自中國，5項來自國外（分別為埃及、巴西、美國、肯尼亞和法國）。納入的42項研究中，42項均報道了CEUS和UE對同一病灶的診斷情況，13項研究報道了CEUS和UE以及二者聯合對同一病灶的診斷情況；所有研究均把術后病理診斷作為診斷的金標準。納入文獻質量均為B級，無A級文獻，主要表現在選擇目標病例或標本時未采取正確的隨機抽樣的方法，或即使采用了隨機抽樣的方法，但文獻中其隨機選擇的具體信息描述不清楚，導致其風險級別不明晰；此外，所有納入的研究在進行病理診斷的金標準檢測時均未交代是否使用盲法，存在一定不足。
表1
納入研究的基本信息
2.3 meta分析結果
2.3.1 閾值效應和異質性檢驗
① CEUS的Spearman相關系數檢測結果為0.259，P=0.089，同時SROC曲線不呈“肩臂”狀分布，說明閾值效應引起異質性并不明顯，森林圖中合并的敏感度、特異度、DOR和各研究的DOR均不在同一直線上，其中合并敏感度P<0.000 1，I2= 86.6%；合并特異度P<0.000 1，I2=92.2%；合并DOR值P<0.000 1，I2=73.0%；均提示存在明顯異質性。② UE的Spearman相關系數檢測結果為–0.248，P=0.105，SROC曲線不呈“肩臂”狀，說明閾值效應引起異質性并不明顯，森林圖中合并的敏感度、特異度、DOR和各研究的DOR均不在同一直線上，其中合并敏感度P<0.000 1，I2=75.0%；合并特異度P<0.000 1，I2=88.8%；合并DOR值P<0.000 1，I2=78.5%；均提示存在明顯異質性。③ CEUS+UE的Spearman相關系數檢測結果為0.049，P=0.880，SROC曲線不呈“肩臂”狀，說明閾值效應引起異質性并不明顯，森林圖中合并的敏感度、特異度、DOR和各研究的DOR均不在同一直線上，其中合并敏感度P<0.000 1，I2=76.4%；合并特異度P<0.000 1，I2=68.7%；合并DOR值P<0.000 1，I2=75.2%；均提示存在明顯異質性。
2.3.2 meta分析結果
根據閾值效應和異質性檢驗結果，均采用隨機效應模型進行數據合并分析。結果顯示：CEUS、UE和CEUS+UE診斷的合并敏感度、合并特異度、陽性似然比、陰性似然比和DOR差異均有統計學意義（P<0.01），其中CEUS+UE診斷的合并敏感度、合并特異度、陽性似然比及DOR最高，陰性似然比最低，其AUC最大，診斷效果最好，其次為UE，CEUS的診斷效果相對較差。具體見表2和圖2a～2c。
表2
3種檢查方法的合并效應結果
圖2
示3 種檢查方法鑒別診斷乳腺良惡性病變的SROC曲線、Deek漏斗圖及Fagan’s列線圖
a～c：CEUS（a）、UE（b）和CEUS+UE（c）鑒別診斷乳腺良惡性病變的SROC曲線；d～f： CEUS（d）、UE（e）和CEUS+UE（f）鑒別診斷乳腺良惡性病變的Deek’s漏斗圖；g～i: CEUS（g）、UE（h）和CEUS+UE（i）鑒別診斷乳腺良惡性病變的Fagan’s列線圖
2.3.3 發表偏倚分析結果
使用Deek’s 模型繪制的漏斗圖見圖2d～2f。 由圖2d～2f可見各研究散點基本對稱分布，均P>0.05，提示存在發表偏倚的可能性較小。
2.3.4 臨床價值分析
通過繪制Fagan’s列線圖分析UE用于提高乳腺腫塊惡性診斷的有效性。設定驗前概率均為20%，CEUS、UE和CEUS+UE的驗后概率分別為49%、66%和82%，其中CEUS與UE診斷乳腺惡性腫塊的合并陰性似然比均>0.1，合并陽性似然比均<10，說明單獨使用兩種方法對乳腺良惡性病灶的臨床確診和排除診斷的價值有限，尚需要結合臨床其他資料和檢查綜合分析；CEUS+UE診斷乳腺腫塊的合并陰性似然比<0.1，合并陽性似然比>10，說明二者聯合對乳腺癌良惡性病灶的臨床確診和排除診斷有較高的診斷價值，值得在臨床上推廣運用。具體見圖2g～2i。
2.3.5 亞組分析
由于納入研究中前瞻性研究和回顧性研究均占有一定比例，因此對研究類型的不同進行了亞組分析。其結果顯示：前瞻性研究的meta分析合并結果與回顧性研究的meta分析合并結果差別不大，提示研究類型可能不是研究結果異質性的來源。詳細情況見表3。
表3
不同研究類型的meta分析結果
3 討論
乳腺疾病特別是乳腺腫塊的發生率不斷增高，對于較明顯的乳腺腫塊，用傳統的經手觸診法即可診出，但對于腫塊的良惡性卻難以作出判斷，尤其是對于乳腺腫塊較小、位置較深的腫塊則更難以檢出，容易漏診和誤診。良性腫塊尚且不能耽擱，乳腺癌如不及時診斷和治療，則患者的生命將受到嚴重威脅[55-56]。在生物醫學技術迅猛發展的今天，醫學影像學檢查已經逐漸替代了傳統的觸診方法，使得疾病的檢出率得到明顯的提高。CEUS一直是乳腺專科檢查乳腺腫塊最常用的影像學檢查方法，具有操作簡單、價格低廉的優點，能快速得到檢查結果，目前在臨床上已廣泛運用。然而CEUS的局限性也較為明顯，其只能對乳腺腫塊進行初步的判斷，不能進一步結合腫塊的硬度對病變的良惡性進行鑒別[57-59]。與CEUS相比，UE是近年來應用較多和研究較熱的乳腺腫塊檢測技術，彈性成像技術可以利用組織軟硬度的信息對組織的良惡性進行判斷，利用患者腫塊部位與正常組織超聲信號變化造成的力學特點差異來鑒別腫塊是良性還是惡性，近年來在乳腺腫塊疾病的鑒別診斷方面得到了廣泛運用，是目前早期診斷乳腺癌必不可少的重要手段[58-60]。但彈性成像技術本身也因為診斷的主觀性，具有一定的局限性，彈性成像技術涉及到的彈性圖像多樣而復雜，醫生根據彈性圖像的結果，同時參照相關彈性評分標準，對腫塊的良惡性進行判斷，也因為技術操作具有一定的復雜性，經驗豐富的醫生診斷更加準確，但對經驗不足的醫生則存在誤診漏診的風險[61-62]。目前也有不少學者采用二者聯合的診斷模式，研究[13, 41]表明較單獨的CEUS或UE有更高的診斷價值。因此，在診斷乳腺腫塊良惡性病變方面，對CEUS、UE以及二者聯合診斷的準確性的評價具有重要的臨床意義。本研究利用循證醫學的方法，對前期已發表的針對同一病灶的CEUS對比UE以及二者聯合對乳腺良惡性病變進行鑒別診斷的研究進行了系統的檢索分析和總結。
本研究共納入42篇CEUS與UE及二者聯合診斷同一組乳腺腫塊的文獻，通過meta分析對3種檢查方法的診斷指標進行計算并定量匯總分析，比較3種檢查方法在乳腺腫塊良惡性診斷中的價值。本研究納入的42項研究無閾值效應，但異質性較顯著，故采用隨機效應模型進行數據的合并分析，其結果顯示：CEUS與UE及二者聯合診斷乳腺腫塊的SROC的AUC分別為0.86、0.94和0.98，差異均有統計學意義（P<0.01），提示三者的診斷效能均較高，其中CEUS+UE的AUC最大，診斷準確率最高，UE次之，CEUS稍差。同時，本研究通過繪制Fagan’s列線圖分析CEUS+UE用于提高乳腺腫塊良惡性診斷的有效性，設定驗前概率為20%，CEUS、UE和CEUS+UE的驗后概率分別為49%、66%和82%，其中單獨使用CEUS與UE診斷乳腺良惡性腫塊的合并陰性似然比均>0.1，合并陽性似然比均<10，提示單獨使用兩種方法對乳腺良惡性包塊的臨床確診和排除診斷的價值有限，尚需要結合臨床其他資料和檢查綜合分析，但CEUS+UE診斷乳腺良惡性包塊的合并陰性似然比<0.1，合并陽性似然比>10，提示二者聯合檢查對乳腺良惡性包塊的診斷與鑒別診斷有較高的價值。
本研究異質性來源的分析：閾值效應常常是診斷性研究中異質性來源的主要部分，對于不同的研究人員，在實施同一診斷試驗研究時，如果采用的診斷界值不同，則可對結果的判讀標準產生影響，最終同樣的病灶因為診斷標準界值的差異導致診斷結果的差異，在進行meta分析時，產生較大的異質性，導致閾值效應的發生。通過計算Spearman相關系數，可以了解合并研究是否存在閾值效應引起的異質性。本研究結果顯示：CEUS的Spearman相關系數檢測結果為0.259，P=0.089，UE的Spearman相關系數檢測結果為–0.248，P=0.105，二者聯合診斷的Spearman相關系數檢測結果為0.049，P=0.880，提示均不存在閾值效應，但meta分析合并時提示存在中高度的異質性（I2均>50%，P<0.05），考慮可能系閾值效應以外的因素所致，如乳腺腫塊大小、質地的軟硬度、腫塊病理類型、腫塊內良惡性構成比不同、超聲的儀器和型號以及診斷者的經驗不同、圖像分析軟件以及參數條件設置不同等。因此，今后仍需要一系列規范的CEUS和UE診斷標準或指南來規范檢查條件，使乳腺腫塊良惡性診斷的研究能客觀標準化地進行，保證各研究本身的質量，使得異質性得到良好的控制，提高meta分析的可靠程度。
本研究的局限性分析：① 本研究納入的42項研究中多數為中文文獻，僅有8項英文文獻，無其他語種的文獻納入，納入研究質量不太高，可能存在語種偏倚。② 納入的文獻所涉及到的納入患者的年齡、性別組成、結節大小、數目以及良惡性占比可能不同，部分文獻樣本量較小，可能研究本身存在潛在的臨床異質性。③ 納入文獻質量均為B級，無A級文獻，主要表現在選擇目標病例或標本時未采取正確的隨機抽樣的方法，或即使采用了隨機抽樣的方法，但文獻中其隨機選擇的具體信息描述不清楚，導致其風險級別不明晰；此外，所有納入的研究在進行病理診斷的金標準檢測時均未交代是否使用盲法，存在一定不足。④ 本研究的異質性較大，盡管采用了隨機效應模型進行合并，但因納入文獻部分資料不完整，未進一步對異質性進行分析，未進行影響因素的meta回歸分析或亞組分析，因此，異質性的來源仍不清楚，存在一定的不足。⑤ CEUS和UE為兩種不同的診斷措施，但診斷方法均較為主觀，且各研究涉及到的診斷標準有所不同，對結果的判讀可能會造成一定影響。⑥ 納入研究的超聲儀器類別的型號和操作者水準可能不同，不排除測量偏倚的可能。⑦ 納入的研究中，回顧性設計類型占有一定的比例，降低了研究的質量。
綜上所述，對于患有乳腺腫塊的患者，無論是CEUS或是UE均具有較高的診斷價值，UE的診斷價值高于CEUS，二者聯合診斷則更能提高診斷的準確性。臨床上可根據患者的具體情況，以CEUS為基礎，必要時行UE診斷，兩者結合對乳腺腫塊性質進行準確判斷，減少誤診漏診的發生，避免不必要的治療，更要避免漏診對患者生命財產造成的巨大損失和危害。本研究結果僅是基于納入的研究，由于上述原始研究方法學和實施質量的原因，對乳腺結節良惡性的診斷能力和價值的評價局限于當前檢測技術水平，未來仍需高質量的研究進來一步驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：楊艷是本研究的主要設計者，承擔了本研究的主要研究工作；曹偉、吳歡、馬愛琳、劉亭和張慧參與本研究部分工作；劉環參與本研究的部分指導工作。
