胸腺神經內分泌腫瘤是一種罕見疾病，具有生物學侵襲性，預后較差；其臨床表現不典型，部分腫瘤可異位分泌促腎上腺皮質激素，引起內分泌癥狀。由于發病率低、異質性強，臨床診療難度大，新型治療方案難以突破。早期完整手術切除是有效治療手段。對于晚期腫瘤，期待新藥物的臨床試驗，提高患者生存預后。
引用本文： 張家齊, 陳野野, 周夢馨, 黃誠, 張曄, 郭超, 李單青. 胸腺神經內分泌腫瘤的診療進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(4): 488-496. doi: 10.7507/1007-4848.202011013 復制
神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumors，NETs）是一組異質性、上皮增生性腫瘤，具有神經、內分泌分化特征，包括分泌顆粒、突觸樣囊泡及分泌胺和/或肽激素；最早由 Siegfried Oberndorfer 在 1907 年首次提出，用來描述一系列小腸上皮腫瘤，其表現出較小腸腺癌更扁平的形態和更良性/惰性的生物學行為，并將其命名為“類癌”[1-2]。此后，此類病變的神經內分泌特性被 Masson 教授所發現，傳統意義的“類癌”逐漸被更為廣泛的 NETs 替代[3]。NETs 最常見的起源部位包括胃腸道、肺、支氣管、胸腺以及胰腺，罕見部位包括甲狀旁腺、甲狀腺、腎上腺及垂體等。
胸腺神經內分泌腫瘤（thymic neuroendocrine tumors，TNETs）最早由 Rosai 和 Higa[4]在 1972 年提出，是一種罕見疾病，侵襲性強，預后較其它 NETs 相對差[5-6]，而且常與異位促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）綜合征相關。TNETs 發病率低，異質性強，預后相對不良，本文旨在綜述目前 TNETs 的診療進展，供臨床實踐參考。
1 流行病學
TNETs 的發病機制不詳，通常散發，約占所有 NETs 的 0.4%，占胸腺腫瘤的 2%～5%[5,7-9]。根據美國監測、流行病學和最終結果（surveillance，epidemiology，and end results，SEER）數據庫資料的分析結果顯示[7,9]，TNETs 每年發病率約 0.02/100 000 人，中位診斷年齡 57 歲（較其他 NETs 患者年輕），男女比例約 3∶1。分泌 ACTH 的 TNETs（多為類癌）患者相對更年輕，中位年齡 21 歲[10-11]。約 3%～6% 的 1 型多發內分泌腫瘤（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1）患者存在胸腺類癌[12]，而 25% 左右的胸腺類癌可見于 MEN1[13]，胸腺類癌相關的 MEN1 更多見于女性和非吸煙患者[12]。約 8.3% 的 TNETs 患者存在同時性或異時性第二原發癌，常見部位包括前列腺癌和皮膚癌[14]。
2 臨床表現及影像學特點
2.1 臨床表現
TNETs 通常表現為前縱隔腫物，具有侵襲性，多數患者在確診時即存在局部浸潤。早期、體積較小的腫瘤，臨床表現不典型，常因體檢或其它原因行胸部影像學檢查時被檢出。TNETs 的癥狀體征根據腫瘤及轉移灶的占位效應和內分泌功能可以分為胸內表現和胸外表現。
TNETs 可因腫瘤局部占位效應引起咳嗽、胸痛、呼吸困難等臨床癥狀；若腫瘤侵犯上腔靜脈，可引起上腔靜脈綜合征；若腫瘤累及膈神經、喉返神經，可出現膈肌麻痹、聲音嘶啞等癥狀。
TNETs 可出現副腫瘤綜合征。胸腺瘤患者常合并重癥肌無力癥狀，但 TNETs 合并重癥肌無力僅見于散在病案報道或小規模的病例總結[15-16]。有單個病例報道胸腺小細胞癌引起邊緣性腦炎[17]。相比于胃腸道 NETs，胸部 NETs 是異位 ACTH 分泌的主要來源[18-19]，此類患者通常表現為 Cushing 綜合征。
相比于胸腺癌，TNETs 淋巴結轉移更為多見；TNETs 常見轉移部位包括胸腔內淋巴結，全身轉移多見于骨轉移、腹腔淋巴結轉移、肺轉移及肝轉移等[20-21]。胸外轉移可因轉移灶引起相應臟器的異常體征。
2.2 影像學特點
目前 TNETs 的發現與定位仍依賴各種影像學輔助檢查。
胸部增強計算機體層成像（computed tomography，CT）是診斷 TNETs 的最佳影像學檢查手段，也是目前評估手術可行性的最常用檢查方法。CT 不僅能精確定位病變，評估病變形態學特征，而且能分辨病變與周圍組織臟器的毗鄰關系，并評估縱隔淋巴結腫大情況。少數 TNETs，如早期典型類癌（typical carcinoid，TC）表現為邊界清楚的均質、類圓形病變，可均勻強化。而大多數 TNETs 在 CT 上表現為前上縱隔包塊、分葉，常見外侵，增強時可見不均勻強化；內部密度不均提示可能存在出血或壞死；有時還可合并點狀鈣化。
生長抑素受體顯像（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）對于 TNETs 的診斷具有重要提示意義。TNETs 常有高表達的生長抑素受體，應用放射性核素標記的奧曲肽進行核顯像可定位相關病變，尤其對于異位 ACTH 綜合征患者的定位定性診斷至關重要。SRS 陽性的腫瘤亦為靶向治療提供了一定的依據。但并不是所有的 NETs 均表達生長抑素受體，而且 SRS 也無法清晰顯示腫瘤邊界及外侵程度，因此 SRS 在 TNETs 中的應用受到一定限制。
核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可以評估 TNETs 性質及與周圍血管毗鄰關系。以往因為肺部氣體的干擾，MRI 較少應用于胸部；由于 MRI 對軟組織分辨的優勢，近年來越來越多地應用于縱隔，尤其是胸腺病變的檢查。MRI 不僅可以鑒別正常胸腺組織與胸腺增生、胸腺囊性病變與實性病變等，還可以評估病變外侵程度，尤其是對心包、心臟以及大血管的侵犯，以初步評估手術可行性以及判斷是否需要行大血管置換等。近年來，有研究[22]利用 MRI 中的表觀擴散系數和擴散加權成像參數來鑒別早期和進展期的胸腺上皮腫瘤，雖然研究中納入了 TNETs，但此研究并未區分 TNETs 和其它類型胸腺癌。
正電子發射斷層顯像/計算機體層成像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）可以用來評估 TNETs 患者有無其它部位轉移，鑒別腫瘤臨床分期。目前尚缺乏針對 TNETs 的 PET/CT 研究，臨床上常用于術前評估是否有淋巴結或遠處轉移，如淋巴結、骨、肺及肝臟等。
3 診斷標準及病理分型
組織病理學檢查是診斷 TNETs 的金標準。除了小細胞癌，免疫組織化學（組化）對于大多 TNETs 的準確診斷分型至關重要。穿刺活檢標本少，免疫組化技術實施困難，可能無法獲取準確的病理診斷[23]，但目前尚無研究評估穿刺活檢對于 TNETs 的診斷價值。根據 2015 版世界衛生組織（World Health Organization，WHO）胸腺腫瘤組織分類[24]，TNETs 主要分為四類：TC（低級別）、不典型類癌（atypical carcinoid， AC）（中級別）、大細胞神經內分泌癌（large-cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）（高級別）和小細胞癌（small-cell carcinoma，SCC）（高級別）；同時擯棄“分化良好”、“分化差”NETs 之說。類癌和 LCNEC 的組織學“神經內分泌分化”的診斷依據要求至少 50% 的細胞強表達或彌漫表達至少 1 種神經內分泌標志物（噬鉻蛋白 A、突觸素、CD56 和神經元特異性烯醇化酶）；SCC 主要依據顯微鏡下組織學診斷，神經內分泌標志物的表達不是必需診斷標準。2021年，WHO發布第5版胸部腫瘤病理分型，繼續沿用2015年第4版的TNETs分型標準及命名編碼；新版再次強調，對于SCC和LCNEC混合型，要求LCNEC成分≥10%；若LCNEC成分＜10%，則僅記為SCC[25]。 WHO TNETs 病理分類分級見表 1。
表1
2021 年 WHO TNETs 病理分類分級
目前的 WHO 組織分型中，Ki-67 指數是胃腸道 NETs 的重要分級指標，不常規作為 TNETs 的分類標準，尤其對于TC及類癌的區分意義不大[25]；但 Ki-67 可能是 TNETs 的預后指標之一[26]。
4 腫瘤分期系統
由于胸腺腫瘤相對少見，目前尚缺乏正式、統一的分期策略。目前最常采用的胸腺腫瘤分期策略是 Masaoka-Koga 分期系統。此分期系統是國際胸腺惡性腫瘤興趣小組（International Thymic Malignancy Interest group，ITMIG）整合 1981 年 Masaoka 分期系統[27]和 1994 年 Koga[28]提出的改良版本。于 2011 年提出的 Masaoka-Koga 分期系統[29]，其主要評估原發胸腺腫瘤的局部浸潤情況，淋巴結轉移并非主要指標。ITMIG 胸腺腫瘤 Masaoka-Koga 分期系統描述見表 2。
表2
ITMIG胸腺腫瘤 Masaoka-Koga 分期系統
Masaoka-Koga 分期系統是目前應用最為廣泛的胸腺腫瘤分期系統，但是其中很多細節并未得到明確、規范的定義和區分；而且，Masaoka-Koga 分期系統的建立更多的是基于胸腺瘤和少部分胸腺癌的數據，因此也存在選擇偏倚的缺陷。2009 年以來，ITMIG 和國際肺癌研究協會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）為了促進胸腺惡性腫瘤分期系統的規范化，更好地為醫生、患者提供疾病指導，集齊全球 105 個單位、共 10 808 例患者的胸腺腫瘤資料，于 2014 年共同提出新的胸腺腫瘤 TNM 分期策略，但僅納入了極少數的 TNETs[30]。此分期策略已于 2017 年在美國癌癥聯合委員會/國際抗癌聯盟（American Joint Council on Cancer/Union for International Cancer Control，AJCC/UICC） 的第八版腫瘤 TNM 分期中正式公布，具體分期描述及分期分組見表 3 和表 4。
表3
IASLC/ITMIG 胸腺惡性腫瘤 TNM 分期系統-T/N/M 分期描述
表4
IASLC/ITMIG 胸腺惡性腫瘤 TNM 分期系統-分期分組
Meurgey 等[31]于 2017 年通過回顧性分析單中心 181 例胸腺腫瘤患者的資料，驗證了 TNM 分期系統的可行性及診斷價值，但其中并不包含 TNETs。而 Zhao 等[32]曾針對試行 TNM 分期系統對分化良好的胸腺神經內分泌癌（類癌）進行分期評估驗證，結果顯示無論 Masaoka-Koga 分期或擬推行的 TNM 分期系統均不能直觀地顯示胸腺類癌患者生存曲線上的有序性。近年，Dinter 等[33]利用全基因測序技術，將 TNETs 分為不同的分子簇亞型，結合核分裂數、Ki-67 指數和染色體不穩定評分等指標，提出了一種新的分子形態學分類方法，但仍需更多的數據加以驗證。
5 治療策略
由于 TNETs 相對罕見，制定規范化的治療策略存在很大難度。不同于胸腺瘤和胸腺癌，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN） 指南將 TNETs 的診療歸為“Neuroendocrine and Adrenal Tumors”系列。根據 2021 年第 2 版的 NCCN 指南[34]，完整手術切除是可切除病灶的首選治療方案；不可切除病灶或轉移病灶可嘗試放射治療（放療）、化學治療（化療）、靶向治療等；對于高級別 NETs 可考慮免疫治療，但仍需大量的規范化臨床試驗提供更有力的臨床證據。我們根據 NCCN 指南的推薦，將 TNETs 的治療決策繪制成流程圖，見圖 1、圖 2。
圖1
胸腺類癌治療決策流程圖
化療：化學治療；放療：放射治療
圖2
胸腺大細胞神經內分泌癌和小細胞癌治療決策流程圖
化療：化學治療；放療：放射治療
完整手術切除對于早期患者的生存至關重要；目前尚無充足的數據說明微創技術與傳統開放手術對于 TNETs 患者的生存差異，但手術切除的完整性應該作為第一原則。雖然目前胸腺腫瘤的手術入路由傳統的開胸手術逐步發展到胸腔鏡下、經劍突下以及機器人輔助的微創手術入路，但目前尚無研究對比不同手術入路對 TNETs 治療效果的差異。近期，美國《胸外科年鑒》[35]和《歐洲心胸外科雜志》[36]先后發表了關于胸腺上皮腫瘤累及鄰近大血管的患者手術治療結局，兩者結論均認為大血管的切除與重建不影響患者的長期生存。對于結果的解讀，一方面手術治療的患者預后存在非劣性，這或許能夠給胸外科醫生面對復雜手術時帶來一些信心；另一方面是患者治療模式的最優化探索。這兩組報道均未納入TNETs患者，但從手術治療角度而言，切除腫瘤鄰近受累組織也屬于完整切除腫瘤的一方面。我們期待針對TNETs人群的臨床分析。有研究[37-39]發現，相比于胸腺癌，TNETs 具有更高的淋巴結轉移率，此類患者往往預后不良，手術切除淋巴結進行病理檢查可以明確腫瘤分期，但淋巴結切除是否可以改善此類患者的生存預后，尚無有力的研究結果加以說明，仍需大量的高級別、深層次的臨床研究加以證實。
由于發病率低，目前 TNETs 以鉑類為基礎的輔助化療方案更多地來源于傳統胸腺癌/胸腺瘤的化療經驗。有研究[40-41]認為，新輔助或輔助化療患者的預后較差，但不除外與患者較晚的腫瘤分期相關。
基于 SEER 數據庫的回顧性研究[42]結果顯示，TNETs 術后輔助放療能夠改善 Masaoka-Koga Ⅲ～Ⅳ期患者的總體生存（overall survival，OS）；Wang 等[43]通過 18 例 TNETs 回顧性研究亦提出術后輔助放療可以提高局部控制率。但另外一項基于 SEER 的研究[40]認為，放療可以降低局限期 TNETs 的 OS 率，但能夠提高進展期 TNETs 的 OS 率。目前對于術后輔助放療的適應證及生存獲益尚缺乏多中心、前瞻性的研究證據。
對于術后復發病灶，手術切除可作為治療方案之一。但有研究[1,44]認為，相比于手術，化療可能更為適用。最佳化療方案的制定仍需針對 TNETs 人群的規范化臨床研究。
對于異位分泌 ACTH 的 TNETs，原發腫瘤病灶的切除可以改善此類患者生存預后，以及提高患者內分泌癥狀的控制率[10,45]。但是異位 ACTH 綜合征的患者管理，仍需內分泌科專科醫生的共同參與。同樣，若合并其它 MEN1 腫瘤，也需要其他專科醫生協助處理。
NCCN 指南中推薦奧曲肽/蘭瑞肽、依維莫司、替莫唑胺等靶向、免疫抑制及抗腫瘤藥物作為不可切除患者的可選方案之一。但是，此類藥物的臨床應用經驗均基于其它 NETs 或者胸腺瘤/癌的臨床試驗，僅偶見散在 TNETs 病例應用報道，目前尚無針對 TNETs 人群的獨立研究。
目前僅有少量的臨床試驗[46-47]評估免疫治療在胸腺惡性腫瘤中的臨床應用，常用的藥物是 Pembrolizumab；但此類研究并不常規納入 TNETs，也缺乏對 TNETs 的個體化分析。2018 年 Lancet Oncology 雜志公布了一項 Pembrolizumab 在一線治療失敗的復發性胸腺癌的單臂、單中心的 2 期臨床研究結果[47]，其中納入 6 例（總共 40 例）TNETs，結果提示所有患者總體反應率達 22.5%，高表達程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的胸腺腫瘤患者能夠獲得更長的生存時間；但此試驗中患者出現了較其它腫瘤更嚴重的自身免疫副反應。已經有多項研究結果證實，PD-L1 在胸腺瘤和胸腺癌中存在高表達，但是并沒有研究闡述 PD-L1 在 TNETs 的表達情況以及相關藥物的臨床應用經驗[48]。對于晚期 TNETs 患者，新藥物的臨床試驗或許是一個不錯的思路。
6 預后
由于病例數偏少，且異質性較強，對于 TNETs 的生存預后尚無共識。目前認為胸腺類癌患者預后可能與胸腺癌患者類似[21,49-50]；完整手術能夠改善可切除 TNETs 患者的生存預后[40-41,51-52]。我們根據近 10 年不同文獻報道的相關研究結果，將患者臨床特點和生存情況及預后影響因素歸納總結，按時間順序列出；見表 5。部分學者基于 SEER 數據庫資料分析[42, 51]，發現總體 TNETs 患者的生存時間長于胸腺癌患者，相同的結論也可見于歐洲胸外科醫師協會和 ITMIG 的多中心研究[49]，可能與胸腺癌患者具有更高的病理分期相關；我國單中心數據[21]顯示 TNETs 患者的生存與胸腺癌患者無明顯差異；Weksler[37]研究亦表明，TNETs 雖然具有更高的淋巴結轉移率，但是 OS 與胸腺癌患者差異無統計學意義。值得關注的是，2021年，上海胸科醫院方文濤教授等公布一項國際多中心TNETs的臨床病理結果及治療結局；病例納入時間1989—2016年，共146例TNETs患者，其中完整手術切除的TNETs患者的5年生存率為77.2%，未手術或不完整切除的患者5年生存率為51.2%；多因素分析結果顯示，低分化、高分期、未手術或不完整切除是患者不良預后的獨立危險因素[57]。總體而言，早期 TNETs 患者，完整手術切除是有效治療手段。腫瘤分期、分級是影響患者生存預后的重要指標。
表5
近 10 年文獻報道 TNETs 的臨床特點及生存情況（例）
對于異位 ACTH 分泌的 TNETs，ACTH 水平是否影響患者 OS，尚無證據說明[10]。一項針對胃腸道和胸部 NETs 的異位 ACTH 綜合征患者的生存分析[18]顯示，異位 ACTH 綜合征的患者 5 年生存率低于非異位 ACTH 綜合征的 NETs 患者[18]。
7 總結
TNETs 是一種罕見疾病，異質性強，具有侵襲性，淋巴結轉移率高，晚期病例預后差。早期完整手術切除是 TNETs 的有效治療手段。合并異位 ACTH 分泌和 MEN1 相關的 NETs 需要多學科團隊協同診療。術后輔助治療策略缺乏高級別的臨床試驗證據。免疫治療作為晚期實體腫瘤的有效手段之一，可以嘗試針對 TNETs 人群開展更加規范的臨床試驗。正如Marx等[25]所呼吁的一樣，我們需要更多的全球性合作，擴大TNETs的研究樣本量，促進TNETs的分析以及臨床標志物的研究。
利益沖突：無。
作者貢獻：張家齊負責論文設計及論文初稿撰寫；周夢馨、張曄、郭超負責文獻搜集與篩查（數據整理與分析）；陳野野、黃誠、李單青負責論文審閱與修改。
神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumors，NETs）是一組異質性、上皮增生性腫瘤，具有神經、內分泌分化特征，包括分泌顆粒、突觸樣囊泡及分泌胺和/或肽激素；最早由 Siegfried Oberndorfer 在 1907 年首次提出，用來描述一系列小腸上皮腫瘤，其表現出較小腸腺癌更扁平的形態和更良性/惰性的生物學行為，并將其命名為“類癌”[1-2]。此后，此類病變的神經內分泌特性被 Masson 教授所發現，傳統意義的“類癌”逐漸被更為廣泛的 NETs 替代[3]。NETs 最常見的起源部位包括胃腸道、肺、支氣管、胸腺以及胰腺，罕見部位包括甲狀旁腺、甲狀腺、腎上腺及垂體等。
胸腺神經內分泌腫瘤（thymic neuroendocrine tumors，TNETs）最早由 Rosai 和 Higa[4]在 1972 年提出，是一種罕見疾病，侵襲性強，預后較其它 NETs 相對差[5-6]，而且常與異位促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）綜合征相關。TNETs 發病率低，異質性強，預后相對不良，本文旨在綜述目前 TNETs 的診療進展，供臨床實踐參考。
1 流行病學
TNETs 的發病機制不詳，通常散發，約占所有 NETs 的 0.4%，占胸腺腫瘤的 2%～5%[5,7-9]。根據美國監測、流行病學和最終結果（surveillance，epidemiology，and end results，SEER）數據庫資料的分析結果顯示[7,9]，TNETs 每年發病率約 0.02/100 000 人，中位診斷年齡 57 歲（較其他 NETs 患者年輕），男女比例約 3∶1。分泌 ACTH 的 TNETs（多為類癌）患者相對更年輕，中位年齡 21 歲[10-11]。約 3%～6% 的 1 型多發內分泌腫瘤（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1）患者存在胸腺類癌[12]，而 25% 左右的胸腺類癌可見于 MEN1[13]，胸腺類癌相關的 MEN1 更多見于女性和非吸煙患者[12]。約 8.3% 的 TNETs 患者存在同時性或異時性第二原發癌，常見部位包括前列腺癌和皮膚癌[14]。
2 臨床表現及影像學特點
2.1 臨床表現
TNETs 通常表現為前縱隔腫物，具有侵襲性，多數患者在確診時即存在局部浸潤。早期、體積較小的腫瘤，臨床表現不典型，常因體檢或其它原因行胸部影像學檢查時被檢出。TNETs 的癥狀體征根據腫瘤及轉移灶的占位效應和內分泌功能可以分為胸內表現和胸外表現。
TNETs 可因腫瘤局部占位效應引起咳嗽、胸痛、呼吸困難等臨床癥狀；若腫瘤侵犯上腔靜脈，可引起上腔靜脈綜合征；若腫瘤累及膈神經、喉返神經，可出現膈肌麻痹、聲音嘶啞等癥狀。
TNETs 可出現副腫瘤綜合征。胸腺瘤患者常合并重癥肌無力癥狀，但 TNETs 合并重癥肌無力僅見于散在病案報道或小規模的病例總結[15-16]。有單個病例報道胸腺小細胞癌引起邊緣性腦炎[17]。相比于胃腸道 NETs，胸部 NETs 是異位 ACTH 分泌的主要來源[18-19]，此類患者通常表現為 Cushing 綜合征。
相比于胸腺癌，TNETs 淋巴結轉移更為多見；TNETs 常見轉移部位包括胸腔內淋巴結，全身轉移多見于骨轉移、腹腔淋巴結轉移、肺轉移及肝轉移等[20-21]。胸外轉移可因轉移灶引起相應臟器的異常體征。
2.2 影像學特點
目前 TNETs 的發現與定位仍依賴各種影像學輔助檢查。
胸部增強計算機體層成像（computed tomography，CT）是診斷 TNETs 的最佳影像學檢查手段，也是目前評估手術可行性的最常用檢查方法。CT 不僅能精確定位病變，評估病變形態學特征，而且能分辨病變與周圍組織臟器的毗鄰關系，并評估縱隔淋巴結腫大情況。少數 TNETs，如早期典型類癌（typical carcinoid，TC）表現為邊界清楚的均質、類圓形病變，可均勻強化。而大多數 TNETs 在 CT 上表現為前上縱隔包塊、分葉，常見外侵，增強時可見不均勻強化；內部密度不均提示可能存在出血或壞死；有時還可合并點狀鈣化。
生長抑素受體顯像（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）對于 TNETs 的診斷具有重要提示意義。TNETs 常有高表達的生長抑素受體，應用放射性核素標記的奧曲肽進行核顯像可定位相關病變，尤其對于異位 ACTH 綜合征患者的定位定性診斷至關重要。SRS 陽性的腫瘤亦為靶向治療提供了一定的依據。但并不是所有的 NETs 均表達生長抑素受體，而且 SRS 也無法清晰顯示腫瘤邊界及外侵程度，因此 SRS 在 TNETs 中的應用受到一定限制。
核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可以評估 TNETs 性質及與周圍血管毗鄰關系。以往因為肺部氣體的干擾，MRI 較少應用于胸部；由于 MRI 對軟組織分辨的優勢，近年來越來越多地應用于縱隔，尤其是胸腺病變的檢查。MRI 不僅可以鑒別正常胸腺組織與胸腺增生、胸腺囊性病變與實性病變等，還可以評估病變外侵程度，尤其是對心包、心臟以及大血管的侵犯，以初步評估手術可行性以及判斷是否需要行大血管置換等。近年來，有研究[22]利用 MRI 中的表觀擴散系數和擴散加權成像參數來鑒別早期和進展期的胸腺上皮腫瘤，雖然研究中納入了 TNETs，但此研究并未區分 TNETs 和其它類型胸腺癌。
正電子發射斷層顯像/計算機體層成像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）可以用來評估 TNETs 患者有無其它部位轉移，鑒別腫瘤臨床分期。目前尚缺乏針對 TNETs 的 PET/CT 研究，臨床上常用于術前評估是否有淋巴結或遠處轉移，如淋巴結、骨、肺及肝臟等。
3 診斷標準及病理分型
組織病理學檢查是診斷 TNETs 的金標準。除了小細胞癌，免疫組織化學（組化）對于大多 TNETs 的準確診斷分型至關重要。穿刺活檢標本少，免疫組化技術實施困難，可能無法獲取準確的病理診斷[23]，但目前尚無研究評估穿刺活檢對于 TNETs 的診斷價值。根據 2015 版世界衛生組織（World Health Organization，WHO）胸腺腫瘤組織分類[24]，TNETs 主要分為四類：TC（低級別）、不典型類癌（atypical carcinoid， AC）（中級別）、大細胞神經內分泌癌（large-cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）（高級別）和小細胞癌（small-cell carcinoma，SCC）（高級別）；同時擯棄“分化良好”、“分化差”NETs 之說。類癌和 LCNEC 的組織學“神經內分泌分化”的診斷依據要求至少 50% 的細胞強表達或彌漫表達至少 1 種神經內分泌標志物（噬鉻蛋白 A、突觸素、CD56 和神經元特異性烯醇化酶）；SCC 主要依據顯微鏡下組織學診斷，神經內分泌標志物的表達不是必需診斷標準。2021年，WHO發布第5版胸部腫瘤病理分型，繼續沿用2015年第4版的TNETs分型標準及命名編碼；新版再次強調，對于SCC和LCNEC混合型，要求LCNEC成分≥10%；若LCNEC成分＜10%，則僅記為SCC[25]。 WHO TNETs 病理分類分級見表 1。
表1
2021 年 WHO TNETs 病理分類分級
目前的 WHO 組織分型中，Ki-67 指數是胃腸道 NETs 的重要分級指標，不常規作為 TNETs 的分類標準，尤其對于TC及類癌的區分意義不大[25]；但 Ki-67 可能是 TNETs 的預后指標之一[26]。
4 腫瘤分期系統
由于胸腺腫瘤相對少見，目前尚缺乏正式、統一的分期策略。目前最常采用的胸腺腫瘤分期策略是 Masaoka-Koga 分期系統。此分期系統是國際胸腺惡性腫瘤興趣小組（International Thymic Malignancy Interest group，ITMIG）整合 1981 年 Masaoka 分期系統[27]和 1994 年 Koga[28]提出的改良版本。于 2011 年提出的 Masaoka-Koga 分期系統[29]，其主要評估原發胸腺腫瘤的局部浸潤情況，淋巴結轉移并非主要指標。ITMIG 胸腺腫瘤 Masaoka-Koga 分期系統描述見表 2。
表2
ITMIG胸腺腫瘤 Masaoka-Koga 分期系統
Masaoka-Koga 分期系統是目前應用最為廣泛的胸腺腫瘤分期系統，但是其中很多細節并未得到明確、規范的定義和區分；而且，Masaoka-Koga 分期系統的建立更多的是基于胸腺瘤和少部分胸腺癌的數據，因此也存在選擇偏倚的缺陷。2009 年以來，ITMIG 和國際肺癌研究協會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）為了促進胸腺惡性腫瘤分期系統的規范化，更好地為醫生、患者提供疾病指導，集齊全球 105 個單位、共 10 808 例患者的胸腺腫瘤資料，于 2014 年共同提出新的胸腺腫瘤 TNM 分期策略，但僅納入了極少數的 TNETs[30]。此分期策略已于 2017 年在美國癌癥聯合委員會/國際抗癌聯盟（American Joint Council on Cancer/Union for International Cancer Control，AJCC/UICC） 的第八版腫瘤 TNM 分期中正式公布，具體分期描述及分期分組見表 3 和表 4。
表3
IASLC/ITMIG 胸腺惡性腫瘤 TNM 分期系統-T/N/M 分期描述
表4
IASLC/ITMIG 胸腺惡性腫瘤 TNM 分期系統-分期分組
Meurgey 等[31]于 2017 年通過回顧性分析單中心 181 例胸腺腫瘤患者的資料，驗證了 TNM 分期系統的可行性及診斷價值，但其中并不包含 TNETs。而 Zhao 等[32]曾針對試行 TNM 分期系統對分化良好的胸腺神經內分泌癌（類癌）進行分期評估驗證，結果顯示無論 Masaoka-Koga 分期或擬推行的 TNM 分期系統均不能直觀地顯示胸腺類癌患者生存曲線上的有序性。近年，Dinter 等[33]利用全基因測序技術，將 TNETs 分為不同的分子簇亞型，結合核分裂數、Ki-67 指數和染色體不穩定評分等指標，提出了一種新的分子形態學分類方法，但仍需更多的數據加以驗證。
5 治療策略
由于 TNETs 相對罕見，制定規范化的治療策略存在很大難度。不同于胸腺瘤和胸腺癌，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN） 指南將 TNETs 的診療歸為“Neuroendocrine and Adrenal Tumors”系列。根據 2021 年第 2 版的 NCCN 指南[34]，完整手術切除是可切除病灶的首選治療方案；不可切除病灶或轉移病灶可嘗試放射治療（放療）、化學治療（化療）、靶向治療等；對于高級別 NETs 可考慮免疫治療，但仍需大量的規范化臨床試驗提供更有力的臨床證據。我們根據 NCCN 指南的推薦，將 TNETs 的治療決策繪制成流程圖，見圖 1、圖 2。
圖1
胸腺類癌治療決策流程圖
化療：化學治療；放療：放射治療
圖2
胸腺大細胞神經內分泌癌和小細胞癌治療決策流程圖
化療：化學治療；放療：放射治療
完整手術切除對于早期患者的生存至關重要；目前尚無充足的數據說明微創技術與傳統開放手術對于 TNETs 患者的生存差異，但手術切除的完整性應該作為第一原則。雖然目前胸腺腫瘤的手術入路由傳統的開胸手術逐步發展到胸腔鏡下、經劍突下以及機器人輔助的微創手術入路，但目前尚無研究對比不同手術入路對 TNETs 治療效果的差異。近期，美國《胸外科年鑒》[35]和《歐洲心胸外科雜志》[36]先后發表了關于胸腺上皮腫瘤累及鄰近大血管的患者手術治療結局，兩者結論均認為大血管的切除與重建不影響患者的長期生存。對于結果的解讀，一方面手術治療的患者預后存在非劣性，這或許能夠給胸外科醫生面對復雜手術時帶來一些信心；另一方面是患者治療模式的最優化探索。這兩組報道均未納入TNETs患者，但從手術治療角度而言，切除腫瘤鄰近受累組織也屬于完整切除腫瘤的一方面。我們期待針對TNETs人群的臨床分析。有研究[37-39]發現，相比于胸腺癌，TNETs 具有更高的淋巴結轉移率，此類患者往往預后不良，手術切除淋巴結進行病理檢查可以明確腫瘤分期，但淋巴結切除是否可以改善此類患者的生存預后，尚無有力的研究結果加以說明，仍需大量的高級別、深層次的臨床研究加以證實。
由于發病率低，目前 TNETs 以鉑類為基礎的輔助化療方案更多地來源于傳統胸腺癌/胸腺瘤的化療經驗。有研究[40-41]認為，新輔助或輔助化療患者的預后較差，但不除外與患者較晚的腫瘤分期相關。
基于 SEER 數據庫的回顧性研究[42]結果顯示，TNETs 術后輔助放療能夠改善 Masaoka-Koga Ⅲ～Ⅳ期患者的總體生存（overall survival，OS）；Wang 等[43]通過 18 例 TNETs 回顧性研究亦提出術后輔助放療可以提高局部控制率。但另外一項基于 SEER 的研究[40]認為，放療可以降低局限期 TNETs 的 OS 率，但能夠提高進展期 TNETs 的 OS 率。目前對于術后輔助放療的適應證及生存獲益尚缺乏多中心、前瞻性的研究證據。
對于術后復發病灶，手術切除可作為治療方案之一。但有研究[1,44]認為，相比于手術，化療可能更為適用。最佳化療方案的制定仍需針對 TNETs 人群的規范化臨床研究。
對于異位分泌 ACTH 的 TNETs，原發腫瘤病灶的切除可以改善此類患者生存預后，以及提高患者內分泌癥狀的控制率[10,45]。但是異位 ACTH 綜合征的患者管理，仍需內分泌科專科醫生的共同參與。同樣，若合并其它 MEN1 腫瘤，也需要其他專科醫生協助處理。
NCCN 指南中推薦奧曲肽/蘭瑞肽、依維莫司、替莫唑胺等靶向、免疫抑制及抗腫瘤藥物作為不可切除患者的可選方案之一。但是，此類藥物的臨床應用經驗均基于其它 NETs 或者胸腺瘤/癌的臨床試驗，僅偶見散在 TNETs 病例應用報道，目前尚無針對 TNETs 人群的獨立研究。
目前僅有少量的臨床試驗[46-47]評估免疫治療在胸腺惡性腫瘤中的臨床應用，常用的藥物是 Pembrolizumab；但此類研究并不常規納入 TNETs，也缺乏對 TNETs 的個體化分析。2018 年 Lancet Oncology 雜志公布了一項 Pembrolizumab 在一線治療失敗的復發性胸腺癌的單臂、單中心的 2 期臨床研究結果[47]，其中納入 6 例（總共 40 例）TNETs，結果提示所有患者總體反應率達 22.5%，高表達程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的胸腺腫瘤患者能夠獲得更長的生存時間；但此試驗中患者出現了較其它腫瘤更嚴重的自身免疫副反應。已經有多項研究結果證實，PD-L1 在胸腺瘤和胸腺癌中存在高表達，但是并沒有研究闡述 PD-L1 在 TNETs 的表達情況以及相關藥物的臨床應用經驗[48]。對于晚期 TNETs 患者，新藥物的臨床試驗或許是一個不錯的思路。
6 預后
由于病例數偏少，且異質性較強，對于 TNETs 的生存預后尚無共識。目前認為胸腺類癌患者預后可能與胸腺癌患者類似[21,49-50]；完整手術能夠改善可切除 TNETs 患者的生存預后[40-41,51-52]。我們根據近 10 年不同文獻報道的相關研究結果，將患者臨床特點和生存情況及預后影響因素歸納總結，按時間順序列出；見表 5。部分學者基于 SEER 數據庫資料分析[42, 51]，發現總體 TNETs 患者的生存時間長于胸腺癌患者，相同的結論也可見于歐洲胸外科醫師協會和 ITMIG 的多中心研究[49]，可能與胸腺癌患者具有更高的病理分期相關；我國單中心數據[21]顯示 TNETs 患者的生存與胸腺癌患者無明顯差異；Weksler[37]研究亦表明，TNETs 雖然具有更高的淋巴結轉移率，但是 OS 與胸腺癌患者差異無統計學意義。值得關注的是，2021年，上海胸科醫院方文濤教授等公布一項國際多中心TNETs的臨床病理結果及治療結局；病例納入時間1989—2016年，共146例TNETs患者，其中完整手術切除的TNETs患者的5年生存率為77.2%，未手術或不完整切除的患者5年生存率為51.2%；多因素分析結果顯示，低分化、高分期、未手術或不完整切除是患者不良預后的獨立危險因素[57]。總體而言，早期 TNETs 患者，完整手術切除是有效治療手段。腫瘤分期、分級是影響患者生存預后的重要指標。
表5
近 10 年文獻報道 TNETs 的臨床特點及生存情況（例）
對于異位 ACTH 分泌的 TNETs，ACTH 水平是否影響患者 OS，尚無證據說明[10]。一項針對胃腸道和胸部 NETs 的異位 ACTH 綜合征患者的生存分析[18]顯示，異位 ACTH 綜合征的患者 5 年生存率低于非異位 ACTH 綜合征的 NETs 患者[18]。
7 總結
TNETs 是一種罕見疾病，異質性強，具有侵襲性，淋巴結轉移率高，晚期病例預后差。早期完整手術切除是 TNETs 的有效治療手段。合并異位 ACTH 分泌和 MEN1 相關的 NETs 需要多學科團隊協同診療。術后輔助治療策略缺乏高級別的臨床試驗證據。免疫治療作為晚期實體腫瘤的有效手段之一，可以嘗試針對 TNETs 人群開展更加規范的臨床試驗。正如Marx等[25]所呼吁的一樣，我們需要更多的全球性合作，擴大TNETs的研究樣本量，促進TNETs的分析以及臨床標志物的研究。
利益沖突：無。
作者貢獻：張家齊負責論文設計及論文初稿撰寫；周夢馨、張曄、郭超負責文獻搜集與篩查（數據整理與分析）；陳野野、黃誠、李單青負責論文審閱與修改。
