引用本文： 鄧建, 聶賢麗, 胡鶯菡, 高旭東, 陳進, 權毅. 局部晚期乳腺癌新輔助化療劑量密集方案對比常規方案療效與安全性的meta分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(4): 490-497. doi: 10.7507/1007-9424.202106097 復制
新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）作為局部晚期乳腺癌（locally advanced breast cancer，LABC）的優選治療方案，有諸多優點：通過NACT使不可手術乳腺癌變為可手術、NACT后病理完全緩解（pathological complete response，pCR）帶來潛在的實施保乳手術的機會等。 有研究[1]指出，NACT后達pCR的患者較非-pCR的患者在無病生存率（disease free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）結果上有顯著優勢。因此，pCR已被廣泛接受作為一種較好的療效及預后評價指標[2]。但其能否作為乳腺癌所有亞型中的通用預后評估指標，相關研究提出了質疑，但也確定了在接受劑量密集NACT（dose-dense NACT，ddNACT）的患者隊列中，pCR與臨床結局（DFS、OS）之間的相關性[3-4]。
自20世紀80年代以來，有研究[5-6]指出，人類腫瘤的體內生長過程符合 Gompertzian 增長曲線，最初腫瘤體積較小生長迅速，然后達到一個平臺期。化學治療（以下簡稱化療）后腫瘤體積縮小，但未被完全殺滅的腫瘤在化療間期再生更快，通過縮短化療間歇期，在腫瘤倍增前予以更頻繁的毒性細胞殺傷可能比增加劑量更有效，這是ddNACT的理論基礎。CALGB 9741研究[7]是第1個有關ddNACT的大型隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），表明給予以蒽環類或紫杉類藥物為基礎的ddNACT可以改善預后。ddNACT似乎已成為某些高危亞組患者的優選方案，尤其是激素受體（hormone receptor，HR）陰性（HR–）的患者[8]。
EBCTCG協作組的分析表明，ddNACT可以改善乳腺癌的預后[9]，但遺憾的是該研究結合了一組來自不同臨床試驗的數據，并未單獨分析新輔助及輔助化療。然而關于這種療法的絕對益處，特別是在新輔助治療中仍有不同的聲音，其不一致性可能是基于對照組選擇的問題。因此，本研究嚴格納入了比較LABC患者實施ddNACT方案與常規NACT（conventional NACT，cNACT）方案的RCT，以期通過此研究為臨床治療提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。
1.1.2 研究對象
經病理組織學活檢證實為浸潤性乳腺癌并接受NACT的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用ddNACT方案；對照組采用cNACT方案。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：pCR；次要結局指標：① 客觀緩解率（objective response rate，ORR）；② DFS及OS；③ 保乳率；④ 不良事件：3～4級口腔黏膜炎、3～4級神經毒性、3～4級粒細胞減少、3～4級血小板減少、3～4級貧血；⑤ pCR的影響因素：HR狀態。
1.1.5 排除標準
① 復發或轉移性乳腺癌；② 系統綜述或個案報告；③ 重復發表的研究；④ 對比輔助化療的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集對比乳腺癌行ddNACT方案與cNACT方案的RCT，檢索時限均為建庫至2021年3月1日。同時檢索納入研究的參考文獻以盡可能充分搜集。英文檢索詞包括：breast cancer、breast neoplasm、 breast carcinoma、dose-dense、dose intense、every two weeks、every 14 days、neoadjuvant chemotherapy等；中文檢索詞包括：乳腺癌、乳腺腫瘤、新輔助化療、術前化療、密集、加強、每周、每兩周等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由兩名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀題名，在排除明顯不相關的文獻后進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件或電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表年份等；② 研究對象的基線特征、干預措施等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據，包括pCR例數、客觀緩解例數、DFS及OS的HR和95%置信區間（95% confidence interval，95%CI）、不良事件發生例數、完成化療例數等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由兩名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane 手冊推薦的RCT偏倚風險評估工具。
1.5 統計學方法
選用Stata 15.0軟件進行統計分析。計數資料采用優勢比（odds ratio，OR）為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，各效應值均給出其點估計值和95%CI。采用固定效應或隨機效應模型進行meta分析。Cochran’s Q檢驗和Higgins I2分析用于評估研究的異質性。P<0.10或I2>50%表明存在明顯的異質性則進一步分析異質性來源并排除明顯臨床異質性影響后采用隨機效應模型，否則采用固定效應模型。通過創建具有95%CI的漏斗圖[10]來評估發表偏倚。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻1 497篇，經逐層篩選后，最終納入13個RCT[11-23]，共3 258例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
圖2
納入研究的偏倚風險評價結果
+： 低風險；–： 高風險；？： 未知偏倚風險
2.3 meta分析結果
2.3.1 pCR
共納入13個RCT[11-23]，包含3 258例患者。 固定效應模型 meta分析結果顯示： ddNACT 方案可提高pCR ［OR=1.53，95%CI為（1.25，1.88），P<0.001］，見圖3。
圖3
ddNACT方案與cNACT方案pCR比較的meta分析結果
2.3.2 ORR
共納入11個RCT[11-13,16-23]，包含2 232例患者。隨機效應模型meta分析結果顯示：ddNACT方案可提高ORR ［OR=1.85，95%CI 為（1.34，2.55），P<0.001］，見表2。
表2
meta分析結果匯總
2.3.3 DFS及OS
共納入6個RCT[11,13-17]，包含2 553例患者。固定效應模型meta分析結果顯示：ddNACT方案可提高DFS ［HR=0.86，95%CI 為（0.75，0.97），P=0.037］；但2組間的OS差異無統計學意義 ［HR=0.89，95%CI為（0.78，1.00），P=0.098］，見表2。
2.3.4 保乳率
共納入5個RCT[11-12, 14, 17, 20]，包含1 681例患者。固定效應模型meta分析結果顯示：2組間保乳率的差異無統計學意義 ［OR=1.15，95%CI為（0.94，1.41），P=0.186］，見表2。
2.3.5 不良事件
2.3.5.1 3～4級口腔黏膜炎
共納入8個RCT[11-17, 23]，包含2 638例患者。隨機效應模型meta分析結果顯示：ddNACT組3～4級口腔黏膜炎發生率高于cNACT組 ［OR=4.38，95%CI 為（1.57，12.27），P=0.005］，見表2。
2.3.5.2 3～4級神經毒性
共納入5個RCT[14-15, 17, 22-23]，包含1 888例患者。固定效應模型meta分析結果顯示：ddNACT組3～4級神經毒性發生率高于cNACT組 ［OR=3.46，95%CI 為（2.13，5.62），P<0.001］，見表2。
2.3.5.3 3～4級粒細胞減少
共納入12個RCT[11-21, 23]，包含3 174例患者。隨機效應模型meta分析結果顯示：ddNACT組3～4級粒細胞缺乏發生率低于cNACT組 ［OR=0.67，95%CI 為（0.48，0.95），P=0.025］，見表2。
2.3.5.4 3～4級血小板減少
共納入9個RCT[11-17, 20, 23]，包含2 728例患者。隨機效應模型meta分析結果顯示：2組間3～4級血小板減少發生率的差異無統計學意義 ［OR=2.63，95%CI 為（0.70，9.82），P=0.152］，見表2。
2.3.5.5 3～4級貧血
共納入8個RCT[11-15, 17, 19, 21]，包含2 731例患者。隨機效應模型meta分析結果顯示：2組間3～4級貧血發生率的差異無統計學意義 ［OR=2.08，95%CI 為（0.80，5.27），P=0.123］，見表2。
2.3.6 化療完成率
共納入9個RCT[11,13-18, 20, 22]，包含2 836例患者。隨機效應模型meta分析結果顯示：2組間化療完成率的差異無統計學意義 ［OR=0.71，95%CI 為（0.44，1.15），P=0.161］，見表2。
2.3.7 pCR的獨立預測因素（HR狀態）
共納入3個RCT[15-17]，包含1 290例患者。固定效應模型meta分析結果（表2）顯示：HR–較HR+患者NACT更易獲pCR ［OR=4.23，95%CI 為（2.95，6.09），P<0.001］。
2.4 發表偏倚檢驗
針對pCR這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗（圖4），結果顯示各研究點左右分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖4
針對pCR的漏斗圖
3 討論
本meta 分析對LABC患者行NACT的ddNACT方案與cNACT方案的療效與安全性進行了比較，結果顯示：使用蒽環類和（或）紫杉類藥物為基礎的ddNACT方案能提高pCR率、ORR和DFS。NASABP B-27研究[1, 24]發現，AC-T方案（表阿霉素+環磷酰胺序貫紫杉烷）較單用AC方案（表阿霉素+環磷酰胺）紫杉類的加入提高了cNACT方案的pCR率，同時指出NACT后pCR的患者較非-pCR的患者在DFS和OS結果方面有顯著優勢。以紫杉類和蒽環類藥物為基礎的cNACT方案提高了pCR率。 本meta 分析證實ddNACT較cNACT方案能進一步提高pCR率，使得ddNACT治療患者隊列中觀察到的獲益效應更大，進而最終達到臨床結局DFS的獲益。 遺憾的是，并不是所有納入的研究都提供了HR狀態，根據HR狀態進行全面的分析似乎缺乏可行性，但正如預期的那樣，在提供這些數據的幾項研究中，在HR–亞組中觀察到了更高的pCR率，這與NSABP B-27研究[24-25]的初步隨訪結果一致。本meta 分析納入的研究中多數未提及人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）狀態。 研究[26]指出，NACT中曲妥珠單抗的加入極大地提高了HER-2+患者的pCR率、DFS及OS，HER-2+患者從“靶向+常規方案” 的NACT中已獲得較高的pCR率，再增加化療強度可能帶來的副反應大于其獲益，故納入研究中均未提及在密集化療同時聯合密集抗HER-2治療。
本meta 分析發現，ddNACT方案組與cNACT方案組的OS 差異無統計學意義，雖然死亡風險降低約10%，但是ddNACT方案組提高的pCR率未能轉化為臨床結局OS的獲益，這與Berruti等[4]的meta分析結果一致，在接受ddNACT治療的患者隊列中提高的pCR率與臨床結局之間有一定相關性，但pCR并不能作為所有亞型生存結局的替代指標。 分析原因如下：① meta分析中納入的個別研究NACT療程相對較短。研究[27]指出與僅持續3個療程的化療相比，適當延長化療療程可改善生存結局，尤其是對攜帶高危因素（如HR–）的患者而言。且多數研究關于術后輔助治療的詳細方案未具體說明，在一些接受標準化手術和延長術后輔助治療的患者中，ddNACT方案帶來的生存獲益可能會被稀釋或掩蓋。② 芳香化酶抑制劑的出現進一步提高了他莫昔芬時代絕經后HR+患者從內分泌治療中的獲益[28]；以及隨著曲妥珠單抗、帕妥珠單抗的問世，HER-2+患者從抗HER-2治療中的獲益，從一系列綜合治療中的獲益稀釋了這些患者從ddNACT方案中的獲益。而無法從傳統的內分泌治療和靶向治療中獲益的HR–/HER-2–患者在ddNACT方案組中觀察到的獲益效應更大也就不足為奇了。③ 納入研究中所使用的化療方案雖然均以蒽環類或紫杉類藥物為基礎，但藥物數量及劑量不完全相同，且不同的腫瘤亞型導致了對所用治療的不同反應[29]，進而對所有腫瘤亞型人群的整體分析可能掩蓋了某些亞型人群（如HR–/HER-2–）從ddNACT中獲得的生存獲益[30]。④ pCR的定義不完全相同，2項研究[13, 17]的定義為：原發腫瘤及區域淋巴結均無癌殘留（ypT0，ypN0）；7項研究[11-12, 14-16, 22-23]的定義為：原發腫瘤及區域淋巴結均無浸潤性癌殘留(ypT0/Tis，ypN0)；2項研究[18,21]未評估腋窩淋巴結狀態（ypT0/Tis，ypNx）；以及2項研究[19-20]未報告pCR的定義。研究[2]指出pCR定義為ypT0，ypN0最能鑒別預后有利和不利的患者，因此pCR的不同定義也可能是導致本meta分析中明顯提高的pCR率最終未能直接轉化為明顯的OS獲益的原因。⑤ 多數納入的研究中位隨訪時間約5年左右，這可能會影響最終結果，特別是在HR+患者中，由于從術后內分泌治療的獲益稀釋了ddNACT組pCR率提高帶來的獲益，則更需要長時間的隨訪以了解ddNACT是否能帶來長期生存獲益。
雖然本meta分析的OS獲益在總體人群中并未達到統計學意義。但與cNACT方案相比，ddNACT方案仍有其優勢：首先，對于腫瘤負荷大或局部晚期不可手術乳腺癌患者，ddNACT可縮短化療時間，患者可在腫瘤降期后盡早接受手術。其次，更高的pCR率可能會減少患者對腫瘤的恐懼感，增加患者的治療依從性及信心，進而增加患者對乳腺癌綜合治療的完成率，提高長期的生存獲益。且本meta分析系統地評估ddNACT治療的安全性后發現，大多數患者對治療是耐受的，2組間化療完成率無明顯差異（P=0.161）。CALGB 9741研究[7]指出，與cNACT組相比，ddNACT組增加了4級粒細胞減少的發生率。而本meta分析ddNACT組的3～4級粒細胞減少發生率低于cNACT組（P=0.025），原因是納入meta分析的大部分研究都在ddNACT組給予預防性粒細胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）治療；2組間3～4級血小板減少和貧血均無明顯差異（P=0.152，P=0.123）。可見預防性G-CSF是很有必要的，可明顯降低血液學不良事件發生率，以保證足劑量化療完成度，此觀點在AGO1及PREPARE研究[14, 17, 31]中均得到了證實。然而ddNACT組非血液學毒性不良事件發生率明顯高于cNACT組，如3～4級口腔黏膜炎和神經毒性（P=0.005，P<0.001），與Untch等[14, 31]的研究結果一致。本meta分析發現，ddNACT組更高的pCR率并未直接轉化為更高的保乳率，與Criscitiello等[32]的meta分析結果一致。分析原因如下：① 患者出于對癌復發的恐懼而拒絕接受保乳手術；② 早年的研究缺乏術前精準的影像學評估；③ 手術方式決策過程中潛在的外科醫生偏見，故而采取更為保守的乳房切除術；④ 納入分析提供了具體手術方式的研究數量相對較少。
本meta分析的局限性：① 納入研究治療方案雖然均以蒽環類/紫杉類藥物為基礎，但各研究治療周期不完全相同；② 納入研究多數未報道隨機化方法、分配隱藏和盲法，可能存在選擇、實施、測量等偏倚風險，影響結果準確性；③ 部分次要結局指標納入的研究數量較少，可能影響分析結果的準確性；④ 多數研究未提供患者特征的詳細信息（如淋巴結狀態、組織學分級等），我們不能對具有某些高危因素的患者行進一步的亞組分析。
綜上所述，在LABC患者中使用以蒽環類/紫杉類藥物為基礎的ddNACT 的NACT方案較cNACT方案能提高pCR率、ORR和DFS，HR–較HR+亞組NACT后pCR率更高，且大多數患者對ddNACT治療是耐受的。2020乳腺癌NCCN指南[33]亦推薦乳腺癌新輔助/輔助化療使用以蒽環類或紫杉烷類藥物為基礎的ddNACT方案。提高的pCR率能否最終轉換為臨床結局OS的獲益尚需更多大型前瞻性RCT的驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：鄧建和聶賢麗負責論文選題、數據分析及論文撰寫；胡鶯菡、高旭東和陳進負責文獻收集和資料與數據的提取；權毅對文章的設計、撰寫和修改給予指導。
新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）作為局部晚期乳腺癌（locally advanced breast cancer，LABC）的優選治療方案，有諸多優點：通過NACT使不可手術乳腺癌變為可手術、NACT后病理完全緩解（pathological complete response，pCR）帶來潛在的實施保乳手術的機會等。 有研究[1]指出，NACT后達pCR的患者較非-pCR的患者在無病生存率（disease free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）結果上有顯著優勢。因此，pCR已被廣泛接受作為一種較好的療效及預后評價指標[2]。但其能否作為乳腺癌所有亞型中的通用預后評估指標，相關研究提出了質疑，但也確定了在接受劑量密集NACT（dose-dense NACT，ddNACT）的患者隊列中，pCR與臨床結局（DFS、OS）之間的相關性[3-4]。
自20世紀80年代以來，有研究[5-6]指出，人類腫瘤的體內生長過程符合 Gompertzian 增長曲線，最初腫瘤體積較小生長迅速，然后達到一個平臺期。化學治療（以下簡稱化療）后腫瘤體積縮小，但未被完全殺滅的腫瘤在化療間期再生更快，通過縮短化療間歇期，在腫瘤倍增前予以更頻繁的毒性細胞殺傷可能比增加劑量更有效，這是ddNACT的理論基礎。CALGB 9741研究[7]是第1個有關ddNACT的大型隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），表明給予以蒽環類或紫杉類藥物為基礎的ddNACT可以改善預后。ddNACT似乎已成為某些高危亞組患者的優選方案，尤其是激素受體（hormone receptor，HR）陰性（HR–）的患者[8]。
EBCTCG協作組的分析表明，ddNACT可以改善乳腺癌的預后[9]，但遺憾的是該研究結合了一組來自不同臨床試驗的數據，并未單獨分析新輔助及輔助化療。然而關于這種療法的絕對益處，特別是在新輔助治療中仍有不同的聲音，其不一致性可能是基于對照組選擇的問題。因此，本研究嚴格納入了比較LABC患者實施ddNACT方案與常規NACT（conventional NACT，cNACT）方案的RCT，以期通過此研究為臨床治療提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。
1.1.2 研究對象
經病理組織學活檢證實為浸潤性乳腺癌并接受NACT的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用ddNACT方案；對照組采用cNACT方案。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：pCR；次要結局指標：① 客觀緩解率（objective response rate，ORR）；② DFS及OS；③ 保乳率；④ 不良事件：3～4級口腔黏膜炎、3～4級神經毒性、3～4級粒細胞減少、3～4級血小板減少、3～4級貧血；⑤ pCR的影響因素：HR狀態。
1.1.5 排除標準
① 復發或轉移性乳腺癌；② 系統綜述或個案報告；③ 重復發表的研究；④ 對比輔助化療的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集對比乳腺癌行ddNACT方案與cNACT方案的RCT，檢索時限均為建庫至2021年3月1日。同時檢索納入研究的參考文獻以盡可能充分搜集。英文檢索詞包括：breast cancer、breast neoplasm、 breast carcinoma、dose-dense、dose intense、every two weeks、every 14 days、neoadjuvant chemotherapy等；中文檢索詞包括：乳腺癌、乳腺腫瘤、新輔助化療、術前化療、密集、加強、每周、每兩周等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由兩名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀題名，在排除明顯不相關的文獻后進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件或電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表年份等；② 研究對象的基線特征、干預措施等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據，包括pCR例數、客觀緩解例數、DFS及OS的HR和95%置信區間（95% confidence interval，95%CI）、不良事件發生例數、完成化療例數等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由兩名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane 手冊推薦的RCT偏倚風險評估工具。
1.5 統計學方法
選用Stata 15.0軟件進行統計分析。計數資料采用優勢比（odds ratio，OR）為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，各效應值均給出其點估計值和95%CI。采用固定效應或隨機效應模型進行meta分析。Cochran’s Q檢驗和Higgins I2分析用于評估研究的異質性。P<0.10或I2>50%表明存在明顯的異質性則進一步分析異質性來源并排除明顯臨床異質性影響后采用隨機效應模型，否則采用固定效應模型。通過創建具有95%CI的漏斗圖[10]來評估發表偏倚。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻1 497篇，經逐層篩選后，最終納入13個RCT[11-23]，共3 258例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
圖2
納入研究的偏倚風險評價結果
+： 低風險；–： 高風險；？： 未知偏倚風險
2.3 meta分析結果
2.3.1 pCR
共納入13個RCT[11-23]，包含3 258例患者。 固定效應模型 meta分析結果顯示： ddNACT 方案可提高pCR ［OR=1.53，95%CI為（1.25，1.88），P<0.001］，見圖3。
圖3
ddNACT方案與cNACT方案pCR比較的meta分析結果
2.3.2 ORR
共納入11個RCT[11-13,16-23]，包含2 232例患者。隨機效應模型meta分析結果顯示：ddNACT方案可提高ORR ［OR=1.85，95%CI 為（1.34，2.55），P<0.001］，見表2。
表2
meta分析結果匯總
2.3.3 DFS及OS
共納入6個RCT[11,13-17]，包含2 553例患者。固定效應模型meta分析結果顯示：ddNACT方案可提高DFS ［HR=0.86，95%CI 為（0.75，0.97），P=0.037］；但2組間的OS差異無統計學意義 ［HR=0.89，95%CI為（0.78，1.00），P=0.098］，見表2。
2.3.4 保乳率
共納入5個RCT[11-12, 14, 17, 20]，包含1 681例患者。固定效應模型meta分析結果顯示：2組間保乳率的差異無統計學意義 ［OR=1.15，95%CI為（0.94，1.41），P=0.186］，見表2。
2.3.5 不良事件
2.3.5.1 3～4級口腔黏膜炎
共納入8個RCT[11-17, 23]，包含2 638例患者。隨機效應模型meta分析結果顯示：ddNACT組3～4級口腔黏膜炎發生率高于cNACT組 ［OR=4.38，95%CI 為（1.57，12.27），P=0.005］，見表2。
2.3.5.2 3～4級神經毒性
共納入5個RCT[14-15, 17, 22-23]，包含1 888例患者。固定效應模型meta分析結果顯示：ddNACT組3～4級神經毒性發生率高于cNACT組 ［OR=3.46，95%CI 為（2.13，5.62），P<0.001］，見表2。
2.3.5.3 3～4級粒細胞減少
共納入12個RCT[11-21, 23]，包含3 174例患者。隨機效應模型meta分析結果顯示：ddNACT組3～4級粒細胞缺乏發生率低于cNACT組 ［OR=0.67，95%CI 為（0.48，0.95），P=0.025］，見表2。
2.3.5.4 3～4級血小板減少
共納入9個RCT[11-17, 20, 23]，包含2 728例患者。隨機效應模型meta分析結果顯示：2組間3～4級血小板減少發生率的差異無統計學意義 ［OR=2.63，95%CI 為（0.70，9.82），P=0.152］，見表2。
2.3.5.5 3～4級貧血
共納入8個RCT[11-15, 17, 19, 21]，包含2 731例患者。隨機效應模型meta分析結果顯示：2組間3～4級貧血發生率的差異無統計學意義 ［OR=2.08，95%CI 為（0.80，5.27），P=0.123］，見表2。
2.3.6 化療完成率
共納入9個RCT[11,13-18, 20, 22]，包含2 836例患者。隨機效應模型meta分析結果顯示：2組間化療完成率的差異無統計學意義 ［OR=0.71，95%CI 為（0.44，1.15），P=0.161］，見表2。
2.3.7 pCR的獨立預測因素（HR狀態）
共納入3個RCT[15-17]，包含1 290例患者。固定效應模型meta分析結果（表2）顯示：HR–較HR+患者NACT更易獲pCR ［OR=4.23，95%CI 為（2.95，6.09），P<0.001］。
2.4 發表偏倚檢驗
針對pCR這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗（圖4），結果顯示各研究點左右分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖4
針對pCR的漏斗圖
3 討論
本meta 分析對LABC患者行NACT的ddNACT方案與cNACT方案的療效與安全性進行了比較，結果顯示：使用蒽環類和（或）紫杉類藥物為基礎的ddNACT方案能提高pCR率、ORR和DFS。NASABP B-27研究[1, 24]發現，AC-T方案（表阿霉素+環磷酰胺序貫紫杉烷）較單用AC方案（表阿霉素+環磷酰胺）紫杉類的加入提高了cNACT方案的pCR率，同時指出NACT后pCR的患者較非-pCR的患者在DFS和OS結果方面有顯著優勢。以紫杉類和蒽環類藥物為基礎的cNACT方案提高了pCR率。 本meta 分析證實ddNACT較cNACT方案能進一步提高pCR率，使得ddNACT治療患者隊列中觀察到的獲益效應更大，進而最終達到臨床結局DFS的獲益。 遺憾的是，并不是所有納入的研究都提供了HR狀態，根據HR狀態進行全面的分析似乎缺乏可行性，但正如預期的那樣，在提供這些數據的幾項研究中，在HR–亞組中觀察到了更高的pCR率，這與NSABP B-27研究[24-25]的初步隨訪結果一致。本meta 分析納入的研究中多數未提及人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）狀態。 研究[26]指出，NACT中曲妥珠單抗的加入極大地提高了HER-2+患者的pCR率、DFS及OS，HER-2+患者從“靶向+常規方案” 的NACT中已獲得較高的pCR率，再增加化療強度可能帶來的副反應大于其獲益，故納入研究中均未提及在密集化療同時聯合密集抗HER-2治療。
本meta 分析發現，ddNACT方案組與cNACT方案組的OS 差異無統計學意義，雖然死亡風險降低約10%，但是ddNACT方案組提高的pCR率未能轉化為臨床結局OS的獲益，這與Berruti等[4]的meta分析結果一致，在接受ddNACT治療的患者隊列中提高的pCR率與臨床結局之間有一定相關性，但pCR并不能作為所有亞型生存結局的替代指標。 分析原因如下：① meta分析中納入的個別研究NACT療程相對較短。研究[27]指出與僅持續3個療程的化療相比，適當延長化療療程可改善生存結局，尤其是對攜帶高危因素（如HR–）的患者而言。且多數研究關于術后輔助治療的詳細方案未具體說明，在一些接受標準化手術和延長術后輔助治療的患者中，ddNACT方案帶來的生存獲益可能會被稀釋或掩蓋。② 芳香化酶抑制劑的出現進一步提高了他莫昔芬時代絕經后HR+患者從內分泌治療中的獲益[28]；以及隨著曲妥珠單抗、帕妥珠單抗的問世，HER-2+患者從抗HER-2治療中的獲益，從一系列綜合治療中的獲益稀釋了這些患者從ddNACT方案中的獲益。而無法從傳統的內分泌治療和靶向治療中獲益的HR–/HER-2–患者在ddNACT方案組中觀察到的獲益效應更大也就不足為奇了。③ 納入研究中所使用的化療方案雖然均以蒽環類或紫杉類藥物為基礎，但藥物數量及劑量不完全相同，且不同的腫瘤亞型導致了對所用治療的不同反應[29]，進而對所有腫瘤亞型人群的整體分析可能掩蓋了某些亞型人群（如HR–/HER-2–）從ddNACT中獲得的生存獲益[30]。④ pCR的定義不完全相同，2項研究[13, 17]的定義為：原發腫瘤及區域淋巴結均無癌殘留（ypT0，ypN0）；7項研究[11-12, 14-16, 22-23]的定義為：原發腫瘤及區域淋巴結均無浸潤性癌殘留(ypT0/Tis，ypN0)；2項研究[18,21]未評估腋窩淋巴結狀態（ypT0/Tis，ypNx）；以及2項研究[19-20]未報告pCR的定義。研究[2]指出pCR定義為ypT0，ypN0最能鑒別預后有利和不利的患者，因此pCR的不同定義也可能是導致本meta分析中明顯提高的pCR率最終未能直接轉化為明顯的OS獲益的原因。⑤ 多數納入的研究中位隨訪時間約5年左右，這可能會影響最終結果，特別是在HR+患者中，由于從術后內分泌治療的獲益稀釋了ddNACT組pCR率提高帶來的獲益，則更需要長時間的隨訪以了解ddNACT是否能帶來長期生存獲益。
雖然本meta分析的OS獲益在總體人群中并未達到統計學意義。但與cNACT方案相比，ddNACT方案仍有其優勢：首先，對于腫瘤負荷大或局部晚期不可手術乳腺癌患者，ddNACT可縮短化療時間，患者可在腫瘤降期后盡早接受手術。其次，更高的pCR率可能會減少患者對腫瘤的恐懼感，增加患者的治療依從性及信心，進而增加患者對乳腺癌綜合治療的完成率，提高長期的生存獲益。且本meta分析系統地評估ddNACT治療的安全性后發現，大多數患者對治療是耐受的，2組間化療完成率無明顯差異（P=0.161）。CALGB 9741研究[7]指出，與cNACT組相比，ddNACT組增加了4級粒細胞減少的發生率。而本meta分析ddNACT組的3～4級粒細胞減少發生率低于cNACT組（P=0.025），原因是納入meta分析的大部分研究都在ddNACT組給予預防性粒細胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）治療；2組間3～4級血小板減少和貧血均無明顯差異（P=0.152，P=0.123）。可見預防性G-CSF是很有必要的，可明顯降低血液學不良事件發生率，以保證足劑量化療完成度，此觀點在AGO1及PREPARE研究[14, 17, 31]中均得到了證實。然而ddNACT組非血液學毒性不良事件發生率明顯高于cNACT組，如3～4級口腔黏膜炎和神經毒性（P=0.005，P<0.001），與Untch等[14, 31]的研究結果一致。本meta分析發現，ddNACT組更高的pCR率并未直接轉化為更高的保乳率，與Criscitiello等[32]的meta分析結果一致。分析原因如下：① 患者出于對癌復發的恐懼而拒絕接受保乳手術；② 早年的研究缺乏術前精準的影像學評估；③ 手術方式決策過程中潛在的外科醫生偏見，故而采取更為保守的乳房切除術；④ 納入分析提供了具體手術方式的研究數量相對較少。
本meta分析的局限性：① 納入研究治療方案雖然均以蒽環類/紫杉類藥物為基礎，但各研究治療周期不完全相同；② 納入研究多數未報道隨機化方法、分配隱藏和盲法，可能存在選擇、實施、測量等偏倚風險，影響結果準確性；③ 部分次要結局指標納入的研究數量較少，可能影響分析結果的準確性；④ 多數研究未提供患者特征的詳細信息（如淋巴結狀態、組織學分級等），我們不能對具有某些高危因素的患者行進一步的亞組分析。
綜上所述，在LABC患者中使用以蒽環類/紫杉類藥物為基礎的ddNACT 的NACT方案較cNACT方案能提高pCR率、ORR和DFS，HR–較HR+亞組NACT后pCR率更高，且大多數患者對ddNACT治療是耐受的。2020乳腺癌NCCN指南[33]亦推薦乳腺癌新輔助/輔助化療使用以蒽環類或紫杉烷類藥物為基礎的ddNACT方案。提高的pCR率能否最終轉換為臨床結局OS的獲益尚需更多大型前瞻性RCT的驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：鄧建和聶賢麗負責論文選題、數據分析及論文撰寫；胡鶯菡、高旭東和陳進負責文獻收集和資料與數據的提取；權毅對文章的設計、撰寫和修改給予指導。
