引用本文： 陳茂山, 李芳芳, 侯令密, 楊雅涵, 樊莉, 尹恒, 牟德武, 黃云輝, 王大松, 楊宏偉. 基于SEER數據庫對符合ACOSOG Z0011試驗入組標準年輕乳腺癌的驗證性研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(2): 196-204. doi: 10.7507/1007-9424.202105024 復制
乳腺癌外科治療理念已由既往的“最大可耐受”向“最小有效”轉變，保乳術和前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是最為成功的例證[1-2]。目前，保乳術是早期乳腺癌患者的主流術式，SLNB 能代替腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND）對淋巴結陰性患者進行準確分期，而 ALND 仍是淋巴結陽性患者的標準術式[2-4]。美國外科醫師學會腫瘤學組（American College of Surgeons Oncology Group，ACOSOG）Z0011 試驗 10 年數據證實，前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）1～2 枚轉移的 cT1～cT2 期乳腺癌患者，接受保乳手術聯合放射治療（后文簡稱放療）時可安全豁免 ALND，且能降低手術相關并發癥及提高生活質量[5-6]。因此，國內外診療指南及專家共識均推薦符合 Z0011 試驗入組患者可豁免 ALND，在臨床實踐中醫師也逐漸接受并采用該模式對該類患者進行診療[3-4, 7]。然而，Z0011 試驗 2 組患者的中位年齡分別為 56 歲和 54 歲，其中小于 50 歲患者僅 279 例（34%）[8]。而年齡與患者的腫瘤生物學特性、治療敏感性及預后密切相關，常被臨床醫生作為制定決策的重要參考因素[3-4, 7]。因此，年輕乳腺癌（younger breast cancer，YBC）能否參照 Z0011 試驗結論安全豁免 ALND 尚缺乏足夠證據。
本研究使用美國癌癥監測、流行病學和結果（the Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）數據庫中的病例資料，參照 ESO-ESMO 診療指南共識[9]以 40 歲作為 YBC 分界標準，回顧性分析在 YBC 患者中免除 ALND 對遠期生存的影響，旨在探索 SLN 1～2 枚轉移的 YBC 患者在保乳手術聯合放療時能否安全豁免 ALND。本研究通過了遂寧市中心醫院醫學科研倫理委員會審批（批文編號：LLSNCH20200050）。
1 資料與方法
1.1 病例來源
通過 SEER*Stat v8.3.8 軟件在 2019 年 12 月更新的 SEER 數據庫中篩選符合以下納入標準的病例：① 診斷年份為 2004–2015 年；② 診斷年齡為 18～40 歲；③ 性別女；④ 病理診斷為浸潤性導管癌（ICD-O-3 編碼：8500/3）；⑤ 第 6 版美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）乳腺腫瘤 TNM 分期為 T1～2N1M0；⑥ 單側乳腺癌；⑦ 單原發性乳腺癌；⑧ 接受乳房手術治療；⑨ 接受術后放療。符合以下任意一條的病例予以排除：① 非保乳手術或手術方式未知；② 淋巴結清掃數未知；③ 淋巴結無轉移或轉移數大于 2 枚；④ 無隨訪數據；⑤ 重要匹配參數缺失。經篩選，1 236 例患者納入分析，病例篩選流程見圖 1。
圖1
示病例篩選流程
1.2 研究指標
提取所有病例的診斷年份、診斷年齡、種族、婚姻狀況、腫瘤位置、病灶大小、病理類型、組織學分級、TNM 分期、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）、分子分型、淋巴結轉移數、淋巴結清掃數、外科手術方式、是否化學治療（簡稱化療）、是否放療、生存時間及生存結局資料。采用第 6 版 AJCC 乳腺腫瘤 TNM 分期系統[10]對病例進行腫瘤分期。因 SEER 數據庫 2010 年后的病例提供 HER2 狀態信息，HER2 狀態缺失病例予以歸為未知處理，其余參數缺失值病例予以刪除。
1.3 病例分組
由于 SEER 數據未提供腋窩淋巴結處理具體方式，參照 AJCC 的 TNM 分期標準對腋窩淋巴結清掃的定義[10]，本研究將腋窩淋巴結清掃數<6 枚的病例歸為前哨淋巴結活檢（SLNB）組，腋窩淋巴結清掃數≥6 枚的病例歸為腋窩淋巴結清掃（ALND）組。
1.4 生存終點
本研究的生存終點為乳腺癌特異生存（breast cancer-specific survival，BCSS），定義為乳腺癌確診至患者因乳腺癌死亡的時間間隔（月），非乳腺癌相關死亡或失訪病例作為刪失數據。
1.5 統計學方法
應用 Stata MP13.0 軟件進行統計分析及作圖。計量資料采用 Shapiro-Wilk 檢驗確定分布是否符合正態分布，正態分布數據采用均數±標準差（
±s）進行統計描述；非正態分布數據采用中位數及四分位數 ［M（P25，P75）］ 進行統計描述，組間比較采用非參數 Mann-Whitney 檢驗。分類資料以率進行統計描述，組間比較采用成組χ2檢驗。采用傾向性匹配評分（propensity score matching，PSM）法對 SLNB 組和 ALND 組按 1∶1 進行匹配均衡基線特征，設置卡尺為 0.05。采用 Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存率比較采用 log-rank 檢驗。采用單因素 log-rank 檢驗分析預后可能相關的因素，P<0.05 及臨床考慮有意義的參數進入多因素 Cox 比例風險模型進行獨立預后因素分析，估算風險比（hazard ratio，HR）及 95% 置信區間（confidence interval，CI）。所有檢驗均采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入病例特征
1 236 例患者的年齡為 21～40 歲，中位（四分位數）年齡為 37（34，39）歲，其中 SLNB 組 418 例（33.8%），ALND 組 818 例（66.2%）。SLNB 組清掃淋巴結數為 1～5 枚、中位（四分位數）清掃淋巴結數為 3（2，4）枚；ALND 組清掃淋巴結數為 6～44 枚，中位（四分位數）清掃淋巴結數為 13（10，18）枚。2004–2015 年期間，ALND 比率在 2010 年后呈現快速下降趨勢（圖 2a）。SLNB 組和 ALND 組患者的年齡中位數（四分位數）分別為 38（35，39）歲和 37（34，39）歲，Mann-Whitney 檢驗結果提示 2 組年齡分布的差異無統計學意義（Z=0.965，P=0.334）。2 組間在不同診斷年份，種族，組織學分級，淋巴結轉移負荷，ER、PR 和 HER2 狀態以及是否化療方面的差異均有統計學意義（P<0.05），2 組間在不同腫瘤 T 分期（P=0.108）和婚姻狀態（P=0.369）方面的差異無統計學意義。經 PSM 法匹配后，SLNB 組和 ALND 組樣本量均為 406 例，2 組間臨床病理特征分布均衡（均P>0.05），具體見表 1。
圖2
示 2004–2015 年 YBC 患者接受 ALND 的趨勢（a）以及不同腋窩手術方式匹配前（b）后（c）的 BCSS 生存曲線
表1
納入病例匹配前后基線特征對比［例（%） ］
2.2 生存分析結果
在匹配前病例中，隨訪時間為 5～155 個月，中位（四分位數）隨訪時間為 82（44，121）個月，乳腺癌相關死亡 111 例（9.0%），其中 SLNB 組 33 例（7.9%），ALND 組 78 例（9.5%）。SLNB 組和 ALND 組患者的累積 5 年 BCSS 率分別為 90.8% 和 93.4%，log-rank 檢驗顯示 2 組間差異無統計學意義（χ2=0.70，P=0.401），見圖 2b。采用 log-rank 檢驗分析 BCSS 的影響因素，結果顯示組織學分級、ER 狀態及 PR 狀態與患者的 BCSS 相關（均P<0.05），診斷年份、婚姻狀態、種族、腫瘤 T 分期、淋巴結轉移負荷、HER2 狀態、是否化療及淋巴結手術方式與患者的 BCSS 無相關性（均P>0.05），見表 2。
表2
匹配前后 YBC 患者BCSS 影響因素的單因素 log-rank 檢驗結果
在匹配后病例中，ALND 組較 SLNB 組的 5 年 BCSS 率提高 4.1%（94.8% 比 90.7%），log-rank 檢驗顯示 2 組間差異無統計學意義（χ2=3.21，P=0.073），見圖 2c。采用log-rank 檢驗分析 BCSS 的影響因素，結果顯示種族、腫瘤 T 分期、組織學分級、ER 狀態及 PR 狀態均與患者的 BCSS 相關（均P<0.05），而診斷年份、婚姻狀態、淋巴結轉移負荷、HER2 狀態、是否化療及淋巴結手術方式與患者的 BCSS 無相關性（均P>0.05），見表 2。
將種族、腫瘤 T 分期、組織學分級、淋巴結轉移負荷、ER 狀態、PR 狀態、HER2 狀態、化療及淋巴結手術方式納入多因素 Cox 比例風險模型進行患者 BCSS 的影響因素分析。在匹配前患者中，多因素 Cox 比例風險回歸分析結果提示 ALND 較 SLNB 能改善 YBC 患者的 BCSS ［HR=0.628，95%CI為（0.403，0.977），P=0.039］，見表 3。在匹配后患者中，多因素 Cox 比例風險分析結果提示 ALND 較 SLNB 能改善患者的 BCSS 率 ［HR=0.578，95%CI為（0.335，0.998），P=0.049］，此外種族和腫瘤 T 分期是患者 BCSS 的影響因素（P<0.05），見表 3。
表3
匹配前后影響 YBC 患者預后的多因素 Cox 比例風險模型分析結果
2.3 分層分析結果
根據臨床病理特征將匹配后病例劃分為不同亞組，采用多因素 Cox 比例風險模型評價 ALND 對不同亞組患者 BCSS 的影響。其結果顯示：ALND 可以提高 2012 年前診斷患者以及伴有淋巴結宏轉移、組織學分級為 G3/4、ER 陰性和 PR 陰性患者的 BCSS 率（圖 3）。因 HER2 狀態未知病例占比較大及未化療病例數較少，未進行亞組分析。
圖3
示 ALND 對不同特征 YBC 患者 BCSS 影響的森林圖
3 討論
SLNB 能替代 ALND 對腋窩淋巴結陰性乳腺癌患者進行準確的腋窩分期，對于 SLN 轉移患者 ALND 曾一度作為標準術式[2, 4]。ACOSOG Z0011 是乳腺癌外科治療領域具有突破性進展的一項研究，證實 cT1～cT2 期乳腺癌患者接受保乳手術聯合放療時，SLN 1～2 枚轉移可安全免除 ALND[5-6, 8]。基于強有力的循證醫學證據，臨床診療指南及專家共識均推薦符合 Z0011 試驗入組患者可免除 ALND[3-4, 7]。然而，由于 Z0011 試驗入組時有較強的選擇偏倚，如年輕患者比例低等，在國內外的應用中也存在一定的爭議[6, 11-13]。
年齡與乳腺癌發病、腫瘤生物學特性、治療敏感性及預后密切相關，臨床常把患者年齡作為制定決策的重要參考因素[3, 9, 14]。Ong 等[15]對美國 NCDB 數據庫 2009–2014 年間符合 Z0011 入組患者實施 ALND 的相關因素進行回顧性分析，結果提示年輕患者（<40 歲）會更傾向于接受 ALND 治療。另一項荷蘭研究基于人口登記數據分析 2011–2015 年 SLN 陽性的 cT1～cT2 期患者選擇 ALND 的相關因素，發現年齡是影響選擇 ALND 的重要因素[16]。國內學者使用符合 Z0011 試驗入組標準的多中心病例資料，與 Z0011 試驗患者特征進行對比分析發現，國內患者年齡較國外年輕，其余臨床病理特征基本一致[11, 17]。提示參照 Z0011 試驗入組標準及診療流程，國內將有更多年輕患者會免除 ALND，是否能得到與 Z0011 相似的遠期生存數據有待驗證。遺憾的是，上述研究并未提供在 YBC 中豁免 ALND 的生存數據。
Z0011 試驗結果公布以來，多項研究驗證了符合該試驗入組標準患者免除 ALND 對遠期生存的影響。一項基于 NCDB 數據庫 62 184 例患者的驗證性研究[18]，結果顯示 ALND 可安全豁免，但該研究未對年齡小于 40 歲患者進行分析。Nowikiewicz 等[19]報道的單中心驗證數據顯示，ALND 未增加局部控制價值和降低遠處轉移風險，但該研究樣本量較小且并未對年輕人群的生存差異進行分析。Wang 等[20]使用 SEER 數據庫中 1 269 例浸潤性小葉癌患者資料進行 Z0011 試驗的預后驗證，結果顯示腋窩清掃與未清掃患者的總生存相似，但該研究納入患者中位年齡超過 60 歲且未根據年齡進行分層分析。一項 meta 分析[21]納入 5 項 RCT 試驗評價了 SLN 陽性患者豁免 ALND 對遠期生存的影響，研究結果顯示免除 ALND 并不影響患者的遠期生存，但并未分析年輕患者是否有相似結論。由于 Z0011 試驗及系列驗證性研究納入患者的年輕人群代表性差，將研究結論直接應用于年輕患者缺乏足夠證據。本研究對 YBC 的匹配后數據的分析顯示，ALND 能帶來 4.1% 的 5 年 BCSS 率絕對獲益，經校正其他影響因素后 2 組生存差異有統計學意義（P=0.049）。因此，Z0011 后時代對符合豁免 ALND 的人群仍需考慮患者的年齡因素。
本研究的分層分析發現，部分 YBC 患者可從 ALND 治療中獲益。2012 年前診斷的患者有生存獲益，而 2012 年及之后的患者未見 ALND 改善生存，可能的原因是早年期患者的全身治療不如近年期、放療技術的不斷進步以及隨訪時長的差異[22]。對于 SLN 陽性患者，腋窩非 SLN 轉移率報道數據為 27.3%～44.5%，系列研究[6, 23-25]提示非 SLN 轉移風險與患者的 SLN 轉移類型（宏轉移或微轉移）和轉移數量、腫瘤分期、組織學分級及受體狀態因素存在相關性。Loza 等[26]對符合 Z0011 試驗入組的患者的非 SLN 轉移相關因素進行分析，結果顯示腫瘤大和組織學分級高的患者有更高的非 SLN 轉移率。本研究分層分析也證實在 YBC 患者中，伴有增加非SLN轉移風險因素（如宏轉移、ER 陰性、PR 陰性或組織學分級為 G3/4）的患者進行 ALND 能帶來生存獲益。因此，臨床中對于有高復發風險及增加腋窩非 SLN 轉移風險的 YBC 患者，在考慮免除 ALND 時需慎重。國內外有學者報道了非 SLN 轉移風險的預測模型，然而其準確性有待進一步提高，且國外模型在國內應用效果并不理想[27]。目前，尚缺乏有效工具篩選 ALND 的獲益人群，高質量的非 SLN 預測模型及預后分層預測模型均可能為選擇適合豁免 ALND 的患者提供幫助。
本研究為癌癥登記數據庫回顧性分析，不可避免存在病例的選擇性偏倚，例如本組數據分析顯示化療與預后未見相關性，由于納入病例化療率高達 90%，未化療病例過少（n=77）可能是其主要原因。此外數據庫病例未能獲得更為詳盡的治療信息及復發、轉移數據，限制了對數據進行更為充分地分析。盡管存有一定局限性，本研究較大樣本病例分析結果提示：符合 Z0011 試驗標準的 YBC 患者并非均適合豁免 ALND，尤其是存在淋巴結宏轉移或腫瘤惡性程度高的患者；臨床中對 YBC 患者豁免 ALND 需謹慎。期待前瞻性臨床研究對此能提供更多循證醫學證據。
重要聲明
利益沖突聲明：所有的作者聲明沒有利益沖突。
作者貢獻聲明：陳茂山、侯令密、楊雅涵和楊宏偉共同設計研究，制定數據提取條件、納入排除標準及數據分析思路；李芳芳、楊雅涵和樊莉完成數據提取、整理、分析；牟德武完成匹配分析及圖片繪制；樊莉、尹恒和王大松共同撰寫初稿；陳茂山和黃云輝再次審改；楊宏偉和侯令密最后校正。
倫理聲明：本研究通過了遂寧市中心醫院醫學科研倫理委員會審批（批文編號：LLSNCH20200050）。
乳腺癌外科治療理念已由既往的“最大可耐受”向“最小有效”轉變，保乳術和前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是最為成功的例證[1-2]。目前，保乳術是早期乳腺癌患者的主流術式，SLNB 能代替腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND）對淋巴結陰性患者進行準確分期，而 ALND 仍是淋巴結陽性患者的標準術式[2-4]。美國外科醫師學會腫瘤學組（American College of Surgeons Oncology Group，ACOSOG）Z0011 試驗 10 年數據證實，前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）1～2 枚轉移的 cT1～cT2 期乳腺癌患者，接受保乳手術聯合放射治療（后文簡稱放療）時可安全豁免 ALND，且能降低手術相關并發癥及提高生活質量[5-6]。因此，國內外診療指南及專家共識均推薦符合 Z0011 試驗入組患者可豁免 ALND，在臨床實踐中醫師也逐漸接受并采用該模式對該類患者進行診療[3-4, 7]。然而，Z0011 試驗 2 組患者的中位年齡分別為 56 歲和 54 歲，其中小于 50 歲患者僅 279 例（34%）[8]。而年齡與患者的腫瘤生物學特性、治療敏感性及預后密切相關，常被臨床醫生作為制定決策的重要參考因素[3-4, 7]。因此，年輕乳腺癌（younger breast cancer，YBC）能否參照 Z0011 試驗結論安全豁免 ALND 尚缺乏足夠證據。
本研究使用美國癌癥監測、流行病學和結果（the Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）數據庫中的病例資料，參照 ESO-ESMO 診療指南共識[9]以 40 歲作為 YBC 分界標準，回顧性分析在 YBC 患者中免除 ALND 對遠期生存的影響，旨在探索 SLN 1～2 枚轉移的 YBC 患者在保乳手術聯合放療時能否安全豁免 ALND。本研究通過了遂寧市中心醫院醫學科研倫理委員會審批（批文編號：LLSNCH20200050）。
1 資料與方法
1.1 病例來源
通過 SEER*Stat v8.3.8 軟件在 2019 年 12 月更新的 SEER 數據庫中篩選符合以下納入標準的病例：① 診斷年份為 2004–2015 年；② 診斷年齡為 18～40 歲；③ 性別女；④ 病理診斷為浸潤性導管癌（ICD-O-3 編碼：8500/3）；⑤ 第 6 版美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）乳腺腫瘤 TNM 分期為 T1～2N1M0；⑥ 單側乳腺癌；⑦ 單原發性乳腺癌；⑧ 接受乳房手術治療；⑨ 接受術后放療。符合以下任意一條的病例予以排除：① 非保乳手術或手術方式未知；② 淋巴結清掃數未知；③ 淋巴結無轉移或轉移數大于 2 枚；④ 無隨訪數據；⑤ 重要匹配參數缺失。經篩選，1 236 例患者納入分析，病例篩選流程見圖 1。
圖1
示病例篩選流程
1.2 研究指標
提取所有病例的診斷年份、診斷年齡、種族、婚姻狀況、腫瘤位置、病灶大小、病理類型、組織學分級、TNM 分期、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）、分子分型、淋巴結轉移數、淋巴結清掃數、外科手術方式、是否化學治療（簡稱化療）、是否放療、生存時間及生存結局資料。采用第 6 版 AJCC 乳腺腫瘤 TNM 分期系統[10]對病例進行腫瘤分期。因 SEER 數據庫 2010 年后的病例提供 HER2 狀態信息，HER2 狀態缺失病例予以歸為未知處理，其余參數缺失值病例予以刪除。
1.3 病例分組
由于 SEER 數據未提供腋窩淋巴結處理具體方式，參照 AJCC 的 TNM 分期標準對腋窩淋巴結清掃的定義[10]，本研究將腋窩淋巴結清掃數<6 枚的病例歸為前哨淋巴結活檢（SLNB）組，腋窩淋巴結清掃數≥6 枚的病例歸為腋窩淋巴結清掃（ALND）組。
1.4 生存終點
本研究的生存終點為乳腺癌特異生存（breast cancer-specific survival，BCSS），定義為乳腺癌確診至患者因乳腺癌死亡的時間間隔（月），非乳腺癌相關死亡或失訪病例作為刪失數據。
1.5 統計學方法
應用 Stata MP13.0 軟件進行統計分析及作圖。計量資料采用 Shapiro-Wilk 檢驗確定分布是否符合正態分布，正態分布數據采用均數±標準差（±s）進行統計描述；非正態分布數據采用中位數及四分位數 ［M（P25，P75）］ 進行統計描述，組間比較采用非參數 Mann-Whitney 檢驗。分類資料以率進行統計描述，組間比較采用成組χ2檢驗。采用傾向性匹配評分（propensity score matching，PSM）法對 SLNB 組和 ALND 組按 1∶1 進行匹配均衡基線特征，設置卡尺為 0.05。采用 Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存率比較采用 log-rank 檢驗。采用單因素 log-rank 檢驗分析預后可能相關的因素，P<0.05 及臨床考慮有意義的參數進入多因素 Cox 比例風險模型進行獨立預后因素分析，估算風險比（hazard ratio，HR）及 95% 置信區間（confidence interval，CI）。所有檢驗均采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入病例特征
1 236 例患者的年齡為 21～40 歲，中位（四分位數）年齡為 37（34，39）歲，其中 SLNB 組 418 例（33.8%），ALND 組 818 例（66.2%）。SLNB 組清掃淋巴結數為 1～5 枚、中位（四分位數）清掃淋巴結數為 3（2，4）枚；ALND 組清掃淋巴結數為 6～44 枚，中位（四分位數）清掃淋巴結數為 13（10，18）枚。2004–2015 年期間，ALND 比率在 2010 年后呈現快速下降趨勢（圖 2a）。SLNB 組和 ALND 組患者的年齡中位數（四分位數）分別為 38（35，39）歲和 37（34，39）歲，Mann-Whitney 檢驗結果提示 2 組年齡分布的差異無統計學意義（Z=0.965，P=0.334）。2 組間在不同診斷年份，種族，組織學分級，淋巴結轉移負荷，ER、PR 和 HER2 狀態以及是否化療方面的差異均有統計學意義（P<0.05），2 組間在不同腫瘤 T 分期（P=0.108）和婚姻狀態（P=0.369）方面的差異無統計學意義。經 PSM 法匹配后，SLNB 組和 ALND 組樣本量均為 406 例，2 組間臨床病理特征分布均衡（均P>0.05），具體見表 1。
圖2
示 2004–2015 年 YBC 患者接受 ALND 的趨勢（a）以及不同腋窩手術方式匹配前（b）后（c）的 BCSS 生存曲線
表1
納入病例匹配前后基線特征對比［例（%） ］
2.2 生存分析結果
在匹配前病例中，隨訪時間為 5～155 個月，中位（四分位數）隨訪時間為 82（44，121）個月，乳腺癌相關死亡 111 例（9.0%），其中 SLNB 組 33 例（7.9%），ALND 組 78 例（9.5%）。SLNB 組和 ALND 組患者的累積 5 年 BCSS 率分別為 90.8% 和 93.4%，log-rank 檢驗顯示 2 組間差異無統計學意義（χ2=0.70，P=0.401），見圖 2b。采用 log-rank 檢驗分析 BCSS 的影響因素，結果顯示組織學分級、ER 狀態及 PR 狀態與患者的 BCSS 相關（均P<0.05），診斷年份、婚姻狀態、種族、腫瘤 T 分期、淋巴結轉移負荷、HER2 狀態、是否化療及淋巴結手術方式與患者的 BCSS 無相關性（均P>0.05），見表 2。
表2
匹配前后 YBC 患者BCSS 影響因素的單因素 log-rank 檢驗結果
在匹配后病例中，ALND 組較 SLNB 組的 5 年 BCSS 率提高 4.1%（94.8% 比 90.7%），log-rank 檢驗顯示 2 組間差異無統計學意義（χ2=3.21，P=0.073），見圖 2c。采用log-rank 檢驗分析 BCSS 的影響因素，結果顯示種族、腫瘤 T 分期、組織學分級、ER 狀態及 PR 狀態均與患者的 BCSS 相關（均P<0.05），而診斷年份、婚姻狀態、淋巴結轉移負荷、HER2 狀態、是否化療及淋巴結手術方式與患者的 BCSS 無相關性（均P>0.05），見表 2。
將種族、腫瘤 T 分期、組織學分級、淋巴結轉移負荷、ER 狀態、PR 狀態、HER2 狀態、化療及淋巴結手術方式納入多因素 Cox 比例風險模型進行患者 BCSS 的影響因素分析。在匹配前患者中，多因素 Cox 比例風險回歸分析結果提示 ALND 較 SLNB 能改善 YBC 患者的 BCSS ［HR=0.628，95%CI為（0.403，0.977），P=0.039］，見表 3。在匹配后患者中，多因素 Cox 比例風險分析結果提示 ALND 較 SLNB 能改善患者的 BCSS 率 ［HR=0.578，95%CI為（0.335，0.998），P=0.049］，此外種族和腫瘤 T 分期是患者 BCSS 的影響因素（P<0.05），見表 3。
表3
匹配前后影響 YBC 患者預后的多因素 Cox 比例風險模型分析結果
2.3 分層分析結果
根據臨床病理特征將匹配后病例劃分為不同亞組，采用多因素 Cox 比例風險模型評價 ALND 對不同亞組患者 BCSS 的影響。其結果顯示：ALND 可以提高 2012 年前診斷患者以及伴有淋巴結宏轉移、組織學分級為 G3/4、ER 陰性和 PR 陰性患者的 BCSS 率（圖 3）。因 HER2 狀態未知病例占比較大及未化療病例數較少，未進行亞組分析。
圖3
示 ALND 對不同特征 YBC 患者 BCSS 影響的森林圖
3 討論
SLNB 能替代 ALND 對腋窩淋巴結陰性乳腺癌患者進行準確的腋窩分期，對于 SLN 轉移患者 ALND 曾一度作為標準術式[2, 4]。ACOSOG Z0011 是乳腺癌外科治療領域具有突破性進展的一項研究，證實 cT1～cT2 期乳腺癌患者接受保乳手術聯合放療時，SLN 1～2 枚轉移可安全免除 ALND[5-6, 8]。基于強有力的循證醫學證據，臨床診療指南及專家共識均推薦符合 Z0011 試驗入組患者可免除 ALND[3-4, 7]。然而，由于 Z0011 試驗入組時有較強的選擇偏倚，如年輕患者比例低等，在國內外的應用中也存在一定的爭議[6, 11-13]。
年齡與乳腺癌發病、腫瘤生物學特性、治療敏感性及預后密切相關，臨床常把患者年齡作為制定決策的重要參考因素[3, 9, 14]。Ong 等[15]對美國 NCDB 數據庫 2009–2014 年間符合 Z0011 入組患者實施 ALND 的相關因素進行回顧性分析，結果提示年輕患者（<40 歲）會更傾向于接受 ALND 治療。另一項荷蘭研究基于人口登記數據分析 2011–2015 年 SLN 陽性的 cT1～cT2 期患者選擇 ALND 的相關因素，發現年齡是影響選擇 ALND 的重要因素[16]。國內學者使用符合 Z0011 試驗入組標準的多中心病例資料，與 Z0011 試驗患者特征進行對比分析發現，國內患者年齡較國外年輕，其余臨床病理特征基本一致[11, 17]。提示參照 Z0011 試驗入組標準及診療流程，國內將有更多年輕患者會免除 ALND，是否能得到與 Z0011 相似的遠期生存數據有待驗證。遺憾的是，上述研究并未提供在 YBC 中豁免 ALND 的生存數據。
Z0011 試驗結果公布以來，多項研究驗證了符合該試驗入組標準患者免除 ALND 對遠期生存的影響。一項基于 NCDB 數據庫 62 184 例患者的驗證性研究[18]，結果顯示 ALND 可安全豁免，但該研究未對年齡小于 40 歲患者進行分析。Nowikiewicz 等[19]報道的單中心驗證數據顯示，ALND 未增加局部控制價值和降低遠處轉移風險，但該研究樣本量較小且并未對年輕人群的生存差異進行分析。Wang 等[20]使用 SEER 數據庫中 1 269 例浸潤性小葉癌患者資料進行 Z0011 試驗的預后驗證，結果顯示腋窩清掃與未清掃患者的總生存相似，但該研究納入患者中位年齡超過 60 歲且未根據年齡進行分層分析。一項 meta 分析[21]納入 5 項 RCT 試驗評價了 SLN 陽性患者豁免 ALND 對遠期生存的影響，研究結果顯示免除 ALND 并不影響患者的遠期生存，但并未分析年輕患者是否有相似結論。由于 Z0011 試驗及系列驗證性研究納入患者的年輕人群代表性差，將研究結論直接應用于年輕患者缺乏足夠證據。本研究對 YBC 的匹配后數據的分析顯示，ALND 能帶來 4.1% 的 5 年 BCSS 率絕對獲益，經校正其他影響因素后 2 組生存差異有統計學意義（P=0.049）。因此，Z0011 后時代對符合豁免 ALND 的人群仍需考慮患者的年齡因素。
本研究的分層分析發現，部分 YBC 患者可從 ALND 治療中獲益。2012 年前診斷的患者有生存獲益，而 2012 年及之后的患者未見 ALND 改善生存，可能的原因是早年期患者的全身治療不如近年期、放療技術的不斷進步以及隨訪時長的差異[22]。對于 SLN 陽性患者，腋窩非 SLN 轉移率報道數據為 27.3%～44.5%，系列研究[6, 23-25]提示非 SLN 轉移風險與患者的 SLN 轉移類型（宏轉移或微轉移）和轉移數量、腫瘤分期、組織學分級及受體狀態因素存在相關性。Loza 等[26]對符合 Z0011 試驗入組的患者的非 SLN 轉移相關因素進行分析，結果顯示腫瘤大和組織學分級高的患者有更高的非 SLN 轉移率。本研究分層分析也證實在 YBC 患者中，伴有增加非SLN轉移風險因素（如宏轉移、ER 陰性、PR 陰性或組織學分級為 G3/4）的患者進行 ALND 能帶來生存獲益。因此，臨床中對于有高復發風險及增加腋窩非 SLN 轉移風險的 YBC 患者，在考慮免除 ALND 時需慎重。國內外有學者報道了非 SLN 轉移風險的預測模型，然而其準確性有待進一步提高，且國外模型在國內應用效果并不理想[27]。目前，尚缺乏有效工具篩選 ALND 的獲益人群，高質量的非 SLN 預測模型及預后分層預測模型均可能為選擇適合豁免 ALND 的患者提供幫助。
本研究為癌癥登記數據庫回顧性分析，不可避免存在病例的選擇性偏倚，例如本組數據分析顯示化療與預后未見相關性，由于納入病例化療率高達 90%，未化療病例過少（n=77）可能是其主要原因。此外數據庫病例未能獲得更為詳盡的治療信息及復發、轉移數據，限制了對數據進行更為充分地分析。盡管存有一定局限性，本研究較大樣本病例分析結果提示：符合 Z0011 試驗標準的 YBC 患者并非均適合豁免 ALND，尤其是存在淋巴結宏轉移或腫瘤惡性程度高的患者；臨床中對 YBC 患者豁免 ALND 需謹慎。期待前瞻性臨床研究對此能提供更多循證醫學證據。
重要聲明
利益沖突聲明：所有的作者聲明沒有利益沖突。
作者貢獻聲明：陳茂山、侯令密、楊雅涵和楊宏偉共同設計研究，制定數據提取條件、納入排除標準及數據分析思路；李芳芳、楊雅涵和樊莉完成數據提取、整理、分析；牟德武完成匹配分析及圖片繪制；樊莉、尹恒和王大松共同撰寫初稿；陳茂山和黃云輝再次審改；楊宏偉和侯令密最后校正。
倫理聲明：本研究通過了遂寧市中心醫院醫學科研倫理委員會審批（批文編號：LLSNCH20200050）。
