引用本文： 張晉平, 朱志軍, 孫麗瑩, 魏林, 曲偉, 曾志貴, 張海明, 劉穎, 王君, 檀玉樂. 兒童 ABO 血型不相容肝移植圍手術期靜脈應用丙種球蛋白的臨床效果觀察. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(8): 992-996. doi: 10.7507/1007-9424.202104105 復制
曾經 ABO 血型不相容（ABO-I）肝移植被認為是一種相對禁忌證，除非在緊急情況下才會采取，因為這可能導致嚴重排斥反應、肝動脈血栓形成和膽道并發癥[1-3]。現在各中心通過血漿置換、移植物局部灌注、脾切除術，積極使用免疫抑制劑，輸入丙種球蛋白（IVIG）、單克隆抗體等方法來預防血型抗體介導的排斥反應[4-6]，則與 ABO 血型相容（ABO-C）肝移植的生存率無明顯差異[7-8]。IVIG 在 ABO-I 移植中的免疫調節機制有很多[9]，主要作用機制是通過抗特異性抗體中和循環中的抗人類淋巴細胞抗原（HLA）抗體。但是也有學者認為，IVIG 的主要機制是抑制補體激活，而不是抗特異性抗體的活性[10]，包括結合補體 C3b 和 C4b，減少它們在細胞膜上的沉積；中和補體 C3a 和 C5a，從而阻止 C5b-C9 膜攻擊復合物的產生，防止抗體介導的損傷[11-12]。同時，因 IVIG 衍生的 Ig 聚集體、單體和二聚體競爭性激活 Fc
Rs 受體，從而阻斷免疫激活，增強抗 HLA 抗體的清除。IVIG 可誘導 Fc
Ⅱ B 受體的表達，這個受體是免疫細胞上的負調節受體，通過抑制活化 B 細胞上 CD19 的表達，誘導 B 細胞凋亡[13]。IVIG 對細胞免疫反應也有抑制作用；它可以通過與巨噬細胞、中性粒細胞、血小板、肥大細胞和自然殺傷細胞上的 Fc
受體結合，對免疫系統起到非特異性抑制作用；同時，它還可以抑制細胞因子、趨化因子、黏附分子和內皮細胞活性。本中心在兒童 ABO-I 肝移植的治療策略中，常應用 IVIG 來降低血型抗體效價，以預防抗體介導的排斥反應。本研究通過觀察首都醫科大學附屬北京友誼醫院接受 ABO-I 肝移植患兒圍手術期靜脈應用 IVIG 降低血型抗體效價的臨床效果，探討靜脈應用 IVIG 在兒童 ABO-I 肝移植診治中的價值。
1 資料與方法
1.1 一般資料
采用回顧性研究方法，選取首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝移植中心 2017 年 7 月至 2020 年3 月期間的跨血型肝移植患兒 20 例。納入標準：① 年齡<18 歲；② 接受活體跨血型肝移植手術；③ 僅應用靜脈注射 IVIG 降低血型抗體。排除標準：① 接受同血型肝移植手術及尸肝供肝肝移植手術；② 應用包括 IVIG 在內的多種方案，或不包括 IVIG 的方案降低血型抗體。本研究已通過首都醫科大學附屬北京友誼醫院倫理委員會批準（批文編號：2020-P2-119-02），患者及家屬均知情同意并簽字。
1.2 治療方法
所有患兒的肝移植手術由相同的移植團隊以背馱式肝移植術式完成。在肝移植后早期，所有患兒均采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲基強的松龍的三聯免疫抑制治療方案，血漿他克莫司濃度維持在 8～12 ng/mL，并序貫小劑量激素維持方案。IVIG 應用方案為 400 mg/kg，手術當日開始使用，每天 1 次，術后 14 d 停止使用。20 例患兒在接受 ABO-I 肝移植的圍手術期均靜脈應用 IVIG。患兒于肝移植專科門診規律隨訪，隨訪頻率為：術后1 個月內每周 1 次，1～3 個月內每 2 周 1 次，3～12 個月內每 4 周 1 次，12 個月以上每 12 周 1 次。
1.3 觀察指標
觀察手術前、手術當日、術后 1 周及術后 1 個月的谷丙轉氨酶（ALT）及總膽紅素（TBIL）水平以評價肝功能；并觀察術前、使用 IVIG 當日（手術當日）、術后 1 周及術后 1 個月時的血型抗體滴度。
2 結果
2.1 患兒的臨床資料及手術情況
20 例患兒中男 13 例（65%），女 7 例（35%）；手術時月齡 5～114 個月，中位數為 8 個月，移植物與受者體質量比（GRWR）為 1.60%～5.05%、（3.35±0.99）%（表 1）。因肝功能衰竭或遺傳代謝疾病需接受肝移植手術，其中膽道閉鎖患兒 17 例（85%），甲基丙二酸血癥患兒 1 例（5%），AlagilleⅠ型患兒 1 例（5%），酪氨酸血癥Ⅰ型患兒1 例（5%）。患兒因病情危重或家庭經濟原因，無法長時間等待社會捐獻，且家庭內供體可選擇性較小，需行 ABO-I 肝移植手術，其中受者血型為 O 型 11 例（55%），A 型 5 例（25%），B 型 4 例（20%）。20 例患兒在接受 ABO-I 肝移植后，短期（1 個月）及長期（1 年）生存率均為 100%，1 例（5%，病例 3）患兒在術后第 7 天出現了排斥反應。所有患兒在術后 1 個月時的 ALT 及 TBIL 水平與手術當日比較均呈下降趨勢。
表1
20 例 ABO-I 肝移植患兒的一般資料
2.2 患兒抗體滴度變化
20 例患兒應用 IVIG 前后的 IgM 抗體及 IgG 抗體滴度變化見表 2。在應用 IVIG 后，和術前相比，手術當日 IgM 血型抗體滴度：4 例（20%）無變化，1 例（5%）上升（上升了 1.0 倍），15 例（75%）下降（下降了 1～32 倍，中位數 7.0 倍）；術后 1 周：12 例（60%）下降（下降了 1～32 倍，中位數 7.5 倍），5 例（25%）上升（上升了 3～7 倍，中位數 4.0 倍），3 例（15%）無變化；術后 1 個月：18 例（90%）下降（下降了 2～64 倍，中位數 7.0 倍），2 例（10%）無變化。和術前相比，手術當日 IgG 血型抗體滴度：2 例（10%）上升，分別上升了 64 倍和 1 倍，6 例（30%）無變化，12 例（60%）下降（下降了 1～31 倍，中位數 7.0 倍）；術后 1 周：4 例（20%）上升（上升了 2～64 倍，中位數 4.5 倍），4 例（20%）無變化，12 例（60%）下降（下降了 1～32 倍，中位數 7.0 倍）；術后 1 個月：3 例（15%）上升（上升了 2～15 倍，中位數 2.0 倍），4 例（20%）無變化，13 例（65%）下降（下降了 3～128 倍，中位數 15.0 倍）。
表2
20 例患兒應用 IVIG 前后的血型抗體滴度變化
3 討論
目前各肝移植中心在行 ABO-I 肝移植時常規應用 IVIG 以預防由血型抗體介導的排斥反應[14]。但是，單獨應用 IVIG 在兒童 ABO-I 肝移植中的應用效果，目前相關專門的研究報道較少。通過分析，本研究發現 20 例患兒在接受 ABO-I 肝移植后，術后 1 年存活率為 100%，個別患兒因病情危重，沒有足夠的時間窗口調整血型抗體滴度，需行急診肝移植手術，所以在術前抗體滴度較高下仍實施手術。分析 20 例患兒應用 IVIG 前后的血型抗體滴度變化，本研究發現，除 3 例患兒（病例 11、16 和 19）術前血型抗體滴度較高外（此 3 例患兒術后血型抗體下降，且未發生排斥反應），其余病例術前血型抗體滴度均處于較低水平。患兒術后應用 IVIG 后，和術前相比，雖然抗體滴度下降的病例多于上升的病例，也存在抗體滴度大幅度上升的病例，但本組抗體滴度上升病例停止使用 IVIG 后，也未出現 ALT 波動情況，對于預后無明顯影響。其中 1 例患兒（病例 3）在術后第 7 天出現了 ALT 及 TBIL 水平升高，考慮為排斥反應，后經肝穿病理證實，在應用甲基強的松龍沖擊治療后，ALT 及 TBIL 水平逐步恢復正常，但其血型抗體滴度并無明顯增長，暫不考慮為血型抗體介導的排斥反應。
IVIG 是從 3 000 至 10 000 名或更多的健康獻血者的血液中提取制備的，從這些獻血者血液中提取的 IVIG，含有人血清所具有的各種抗體，注入體內能儲留 2～3 周[15]，其中包括血型抗體。有國外文獻[16]報道，在接受移植后應用 IVIG 出現了溶血反應。長期應用 IVIG 帶來的并發癥也應考慮[17]。根據本研究病例數據，圍手術期應用 IVIG 后存在血型抗體滴度升高的情況，同時也存在血型抗體滴度下降的情況，分析其原因，可能與應用的 IVIG 生產批次不同有關，因其攜帶的血型抗體數量不同，應用后可能將其中的血型抗體帶入患兒體內，從而升高其血型抗體滴度。本研究結果提示，IVIG 在降低血型抗體滴度方面的作用并不明顯。
隨著針對 ABO-I 肝移植抗血型抗體介導的排斥反應治療技術在臨床上的不斷應用，ABO-I 肝移植已經是相對成熟、安全的肝移植術式，對于擴大供肝來源具有很重要的意義[18-21]。越來越多的中心已經開始探索簡化方案的 ABO-I 活體肝移植[22]，以期帶給患者更大的收益[23]。大量應用 IVIG 會給患兒家庭帶來沉重的經濟負擔，而 IVIG 的應用對于降低血型抗體的作用并不明顯，同時對于預后也無明確影響。對比文獻[24]發現，應用 IVIG 及不應用 IVIG 兩組肝移植手術中，抗體介導的排斥反應發生率（3.2% 比 5.9%）、急性細胞排斥反應發生率（6.4% 比 8.3%）、1 年生存率（86.0% 比 89.7%）、3 年生存率（81.4% 比 84.4%）、膽道狹窄發生率（24.6% 比 21.0%）和膽汁漏發生率（11.6% 比 9.7%）的差距不明顯，甚至在門靜脈狹窄發生率（5.2% 比 0.4%）及動脈狹窄發生率（4.7% 比 1.1%）上未應用 IVIG 組更有優勢。有報道[25]稱，在兒童 ABO-I 肝移植中，當血型抗體低于 1∶16 時應用與 ABO-C 相同的免疫抑制方案，預后沒有明顯差異，建議在兒童 ABO-I 肝移植手術中，根據患兒術前的血型抗體滴度制定個性化的免疫抑制方案。綜上所述，未來可以考慮嘗試在患兒術前血型抗體滴度較低的情況下，通過圍手術期密切監測血型抗體滴度變化，同時減少 IVIG 的用量，甚至不使用免疫球蛋白來降低血型抗體滴度，僅使用鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）+霉酚酸酯（MMF）+糖皮質激素免疫抑制劑方案，在保證患兒康復條件下以減少患兒家庭花費。
ABO-I 肝移植患兒術后應用 IVIG 來降低血型抗體滴度對于有些患兒來說效果并不明確，且術后 1 個月時患兒的血型抗體滴度均處于較低水平。雖然這些患兒在圍手術期沒有出現排斥反應，但在較低水平血型抗體滴度下，是否會出現由血型抗體介導的慢性排斥反應損傷，以及在較長時間中血型抗體滴度如何變化等問題，還需要長期隨訪觀察。
本研究存在以下不足：第一，本研究為回顧性研究，數據的同質性有所不足，如患兒病種不同，患兒年齡跨度較大，術后隨訪時間及歷次檢查項目存在差異，可能造成誤差。第二，樣本量相對不足，研究結果存在一定的局限性和不確定性。針對 IVIG 在降低血型抗體滴度及其在 ABO-I 肝移植手術中的作用，需要大樣本量的前瞻性研究及基礎研究。第三，因現行 ABO-I 肝移植手術均常規應用 IVIG，本研究中缺少不應用 IVIG 的 ABO-I 數據以作為對照組，會在后續研究中改進。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張晉平負責數據收集及文稿撰寫，朱志軍、孫麗瑩、魏林、曲偉提供研究經費、行政、技術或材料支持，并對文章撰寫進行指導；曾志貴、張海明、劉穎、王君、檀玉樂提供支持性貢獻。
倫理聲明：本研究已通過首都醫科大學附屬北京友誼醫院生命倫理委員會的倫理審批（批文編號：2020-P2-119-02）。
曾經 ABO 血型不相容（ABO-I）肝移植被認為是一種相對禁忌證，除非在緊急情況下才會采取，因為這可能導致嚴重排斥反應、肝動脈血栓形成和膽道并發癥[1-3]。現在各中心通過血漿置換、移植物局部灌注、脾切除術，積極使用免疫抑制劑，輸入丙種球蛋白（IVIG）、單克隆抗體等方法來預防血型抗體介導的排斥反應[4-6]，則與 ABO 血型相容（ABO-C）肝移植的生存率無明顯差異[7-8]。IVIG 在 ABO-I 移植中的免疫調節機制有很多[9]，主要作用機制是通過抗特異性抗體中和循環中的抗人類淋巴細胞抗原（HLA）抗體。但是也有學者認為，IVIG 的主要機制是抑制補體激活，而不是抗特異性抗體的活性[10]，包括結合補體 C3b 和 C4b，減少它們在細胞膜上的沉積；中和補體 C3a 和 C5a，從而阻止 C5b-C9 膜攻擊復合物的產生，防止抗體介導的損傷[11-12]。同時，因 IVIG 衍生的 Ig 聚集體、單體和二聚體競爭性激活 FcRs 受體，從而阻斷免疫激活，增強抗 HLA 抗體的清除。IVIG 可誘導 Fc Ⅱ B 受體的表達，這個受體是免疫細胞上的負調節受體，通過抑制活化 B 細胞上 CD19 的表達，誘導 B 細胞凋亡[13]。IVIG 對細胞免疫反應也有抑制作用；它可以通過與巨噬細胞、中性粒細胞、血小板、肥大細胞和自然殺傷細胞上的 Fc 受體結合，對免疫系統起到非特異性抑制作用；同時，它還可以抑制細胞因子、趨化因子、黏附分子和內皮細胞活性。本中心在兒童 ABO-I 肝移植的治療策略中，常應用 IVIG 來降低血型抗體效價，以預防抗體介導的排斥反應。本研究通過觀察首都醫科大學附屬北京友誼醫院接受 ABO-I 肝移植患兒圍手術期靜脈應用 IVIG 降低血型抗體效價的臨床效果，探討靜脈應用 IVIG 在兒童 ABO-I 肝移植診治中的價值。
1 資料與方法
1.1 一般資料
采用回顧性研究方法，選取首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝移植中心 2017 年 7 月至 2020 年3 月期間的跨血型肝移植患兒 20 例。納入標準：① 年齡<18 歲；② 接受活體跨血型肝移植手術；③ 僅應用靜脈注射 IVIG 降低血型抗體。排除標準：① 接受同血型肝移植手術及尸肝供肝肝移植手術；② 應用包括 IVIG 在內的多種方案，或不包括 IVIG 的方案降低血型抗體。本研究已通過首都醫科大學附屬北京友誼醫院倫理委員會批準（批文編號：2020-P2-119-02），患者及家屬均知情同意并簽字。
1.2 治療方法
所有患兒的肝移植手術由相同的移植團隊以背馱式肝移植術式完成。在肝移植后早期，所有患兒均采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲基強的松龍的三聯免疫抑制治療方案，血漿他克莫司濃度維持在 8～12 ng/mL，并序貫小劑量激素維持方案。IVIG 應用方案為 400 mg/kg，手術當日開始使用，每天 1 次，術后 14 d 停止使用。20 例患兒在接受 ABO-I 肝移植的圍手術期均靜脈應用 IVIG。患兒于肝移植專科門診規律隨訪，隨訪頻率為：術后1 個月內每周 1 次，1～3 個月內每 2 周 1 次，3～12 個月內每 4 周 1 次，12 個月以上每 12 周 1 次。
1.3 觀察指標
觀察手術前、手術當日、術后 1 周及術后 1 個月的谷丙轉氨酶（ALT）及總膽紅素（TBIL）水平以評價肝功能；并觀察術前、使用 IVIG 當日（手術當日）、術后 1 周及術后 1 個月時的血型抗體滴度。
2 結果
2.1 患兒的臨床資料及手術情況
20 例患兒中男 13 例（65%），女 7 例（35%）；手術時月齡 5～114 個月，中位數為 8 個月，移植物與受者體質量比（GRWR）為 1.60%～5.05%、（3.35±0.99）%（表 1）。因肝功能衰竭或遺傳代謝疾病需接受肝移植手術，其中膽道閉鎖患兒 17 例（85%），甲基丙二酸血癥患兒 1 例（5%），AlagilleⅠ型患兒 1 例（5%），酪氨酸血癥Ⅰ型患兒1 例（5%）。患兒因病情危重或家庭經濟原因，無法長時間等待社會捐獻，且家庭內供體可選擇性較小，需行 ABO-I 肝移植手術，其中受者血型為 O 型 11 例（55%），A 型 5 例（25%），B 型 4 例（20%）。20 例患兒在接受 ABO-I 肝移植后，短期（1 個月）及長期（1 年）生存率均為 100%，1 例（5%，病例 3）患兒在術后第 7 天出現了排斥反應。所有患兒在術后 1 個月時的 ALT 及 TBIL 水平與手術當日比較均呈下降趨勢。
表1
20 例 ABO-I 肝移植患兒的一般資料
2.2 患兒抗體滴度變化
20 例患兒應用 IVIG 前后的 IgM 抗體及 IgG 抗體滴度變化見表 2。在應用 IVIG 后，和術前相比，手術當日 IgM 血型抗體滴度：4 例（20%）無變化，1 例（5%）上升（上升了 1.0 倍），15 例（75%）下降（下降了 1～32 倍，中位數 7.0 倍）；術后 1 周：12 例（60%）下降（下降了 1～32 倍，中位數 7.5 倍），5 例（25%）上升（上升了 3～7 倍，中位數 4.0 倍），3 例（15%）無變化；術后 1 個月：18 例（90%）下降（下降了 2～64 倍，中位數 7.0 倍），2 例（10%）無變化。和術前相比，手術當日 IgG 血型抗體滴度：2 例（10%）上升，分別上升了 64 倍和 1 倍，6 例（30%）無變化，12 例（60%）下降（下降了 1～31 倍，中位數 7.0 倍）；術后 1 周：4 例（20%）上升（上升了 2～64 倍，中位數 4.5 倍），4 例（20%）無變化，12 例（60%）下降（下降了 1～32 倍，中位數 7.0 倍）；術后 1 個月：3 例（15%）上升（上升了 2～15 倍，中位數 2.0 倍），4 例（20%）無變化，13 例（65%）下降（下降了 3～128 倍，中位數 15.0 倍）。
表2
20 例患兒應用 IVIG 前后的血型抗體滴度變化
3 討論
目前各肝移植中心在行 ABO-I 肝移植時常規應用 IVIG 以預防由血型抗體介導的排斥反應[14]。但是，單獨應用 IVIG 在兒童 ABO-I 肝移植中的應用效果，目前相關專門的研究報道較少。通過分析，本研究發現 20 例患兒在接受 ABO-I 肝移植后，術后 1 年存活率為 100%，個別患兒因病情危重，沒有足夠的時間窗口調整血型抗體滴度，需行急診肝移植手術，所以在術前抗體滴度較高下仍實施手術。分析 20 例患兒應用 IVIG 前后的血型抗體滴度變化，本研究發現，除 3 例患兒（病例 11、16 和 19）術前血型抗體滴度較高外（此 3 例患兒術后血型抗體下降，且未發生排斥反應），其余病例術前血型抗體滴度均處于較低水平。患兒術后應用 IVIG 后，和術前相比，雖然抗體滴度下降的病例多于上升的病例，也存在抗體滴度大幅度上升的病例，但本組抗體滴度上升病例停止使用 IVIG 后，也未出現 ALT 波動情況，對于預后無明顯影響。其中 1 例患兒（病例 3）在術后第 7 天出現了 ALT 及 TBIL 水平升高，考慮為排斥反應，后經肝穿病理證實，在應用甲基強的松龍沖擊治療后，ALT 及 TBIL 水平逐步恢復正常，但其血型抗體滴度并無明顯增長，暫不考慮為血型抗體介導的排斥反應。
IVIG 是從 3 000 至 10 000 名或更多的健康獻血者的血液中提取制備的，從這些獻血者血液中提取的 IVIG，含有人血清所具有的各種抗體，注入體內能儲留 2～3 周[15]，其中包括血型抗體。有國外文獻[16]報道，在接受移植后應用 IVIG 出現了溶血反應。長期應用 IVIG 帶來的并發癥也應考慮[17]。根據本研究病例數據，圍手術期應用 IVIG 后存在血型抗體滴度升高的情況，同時也存在血型抗體滴度下降的情況，分析其原因，可能與應用的 IVIG 生產批次不同有關，因其攜帶的血型抗體數量不同，應用后可能將其中的血型抗體帶入患兒體內，從而升高其血型抗體滴度。本研究結果提示，IVIG 在降低血型抗體滴度方面的作用并不明顯。
隨著針對 ABO-I 肝移植抗血型抗體介導的排斥反應治療技術在臨床上的不斷應用，ABO-I 肝移植已經是相對成熟、安全的肝移植術式，對于擴大供肝來源具有很重要的意義[18-21]。越來越多的中心已經開始探索簡化方案的 ABO-I 活體肝移植[22]，以期帶給患者更大的收益[23]。大量應用 IVIG 會給患兒家庭帶來沉重的經濟負擔，而 IVIG 的應用對于降低血型抗體的作用并不明顯，同時對于預后也無明確影響。對比文獻[24]發現，應用 IVIG 及不應用 IVIG 兩組肝移植手術中，抗體介導的排斥反應發生率（3.2% 比 5.9%）、急性細胞排斥反應發生率（6.4% 比 8.3%）、1 年生存率（86.0% 比 89.7%）、3 年生存率（81.4% 比 84.4%）、膽道狹窄發生率（24.6% 比 21.0%）和膽汁漏發生率（11.6% 比 9.7%）的差距不明顯，甚至在門靜脈狹窄發生率（5.2% 比 0.4%）及動脈狹窄發生率（4.7% 比 1.1%）上未應用 IVIG 組更有優勢。有報道[25]稱，在兒童 ABO-I 肝移植中，當血型抗體低于 1∶16 時應用與 ABO-C 相同的免疫抑制方案，預后沒有明顯差異，建議在兒童 ABO-I 肝移植手術中，根據患兒術前的血型抗體滴度制定個性化的免疫抑制方案。綜上所述，未來可以考慮嘗試在患兒術前血型抗體滴度較低的情況下，通過圍手術期密切監測血型抗體滴度變化，同時減少 IVIG 的用量，甚至不使用免疫球蛋白來降低血型抗體滴度，僅使用鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）+霉酚酸酯（MMF）+糖皮質激素免疫抑制劑方案，在保證患兒康復條件下以減少患兒家庭花費。
ABO-I 肝移植患兒術后應用 IVIG 來降低血型抗體滴度對于有些患兒來說效果并不明確，且術后 1 個月時患兒的血型抗體滴度均處于較低水平。雖然這些患兒在圍手術期沒有出現排斥反應，但在較低水平血型抗體滴度下，是否會出現由血型抗體介導的慢性排斥反應損傷，以及在較長時間中血型抗體滴度如何變化等問題，還需要長期隨訪觀察。
本研究存在以下不足：第一，本研究為回顧性研究，數據的同質性有所不足，如患兒病種不同，患兒年齡跨度較大，術后隨訪時間及歷次檢查項目存在差異，可能造成誤差。第二，樣本量相對不足，研究結果存在一定的局限性和不確定性。針對 IVIG 在降低血型抗體滴度及其在 ABO-I 肝移植手術中的作用，需要大樣本量的前瞻性研究及基礎研究。第三，因現行 ABO-I 肝移植手術均常規應用 IVIG，本研究中缺少不應用 IVIG 的 ABO-I 數據以作為對照組，會在后續研究中改進。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張晉平負責數據收集及文稿撰寫，朱志軍、孫麗瑩、魏林、曲偉提供研究經費、行政、技術或材料支持，并對文章撰寫進行指導；曾志貴、張海明、劉穎、王君、檀玉樂提供支持性貢獻。
倫理聲明：本研究已通過首都醫科大學附屬北京友誼醫院生命倫理委員會的倫理審批（批文編號：2020-P2-119-02）。
