引用本文： 王娜, 周勇, 李卡. 腸道菌群與腹部手術后胃腸功能障礙的相關性研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(2): 248-254. doi: 10.7507/1007-9424.202104006 復制
腹部手術患者術后胃腸功能障礙（gastrointestinal dysfunction，GID）發病率較高，嚴重影響患者康復速度、增加住院時間和費用、降低生活質量出[1]。GID最早是在 20 世紀 60 年代由病理學家提出[2]。術后 GID 是指手術后因非機械因素導致的胃腸功能恢復時間延長、胃腸道消化和吸收障礙，其主要包括胃腸動力障礙和胃腸黏膜屏障損害，此二者間相互影響、互為因果。近年來，隨著對腸道微生物的不斷深入研究后發現，腸道菌群與 GID 的發生及發展密切相關，腸道菌群及其代謝產物可通過神經-體液調節胃腸運動，若一旦胃腸蠕動減弱或消失，腸道內細菌和代謝毒素就會產生排泄障礙，加重胃腸黏膜損害，促使細菌易位和內毒素吸收，最終形成菌血癥，菌血癥形成后可通過多個途徑使胃腸動力進一步降低甚至發生中毒性腸麻痹[3-4]。但由于對 GID 的發生機制尚不完全清楚，需要做進一步的精準研究。目前，菌群多樣性研究為 GID 的個體化診斷和治療的突破打開了新視野。通過精準醫學的策略協同臨床知識、生物信息學、高通量技術、系統生物學研究模式，有望從另一個角度為腹部手術患者術后胃腸道功能的快速恢復提供新思路。筆者將腸道菌群與腹部手術后 GID 相關性研究的最新進展進行綜述，以期為腹部手術后GID的發病機制研究、預防和治療提供新的思路。
1 腹部手術患者術后 GID 的病因及治療現狀
1.1 GID 的臨床表現及病因
GID 是全身炎癥反應綜合征及多器官功能障礙綜合征發生及發展的一個重要因素，更是多種嚴重疾病和器官損傷的共同病理生理過程，一旦出現則提示病情加重或預后不良[5-6]。GID 的臨床表現主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、便秘、停止排便和排氣等癥候群，這些癥狀反復出現，并且目前臨床上沒有確切的治愈方法，僅限于癥狀管理[7-10]。
腹部手術患者術后GID發生的病因不完全清楚，其可能的原因有原有疾病因素、腹部手術因素、應激因素、精神因素、營養因素、阿片藥物的副作用等[1, 11-12]；除此之外，衰老也會以特定的方式影響胃腸道功能，老年人的胃腸功能會隨著年齡的增長而進一步減弱[13]；另外，腸道炎癥和其他腸道損傷引起的神經可塑性通過改變神經元的結構和突觸并結合其他內在變化也會導致慢性GID[3, 14-15]。
1.2 GID 的治療現狀
對腹部手術患者術后 GID 的治療主要是針對癥狀治療，缺乏特效的治療方案，目前主要有中醫治療、西醫治療、心理療法等。① 中醫治療如大黃、芒硝、大承氣湯、針灸、電針加穴位注射治療、中醫理療、藥散貼臍等[16-18]。② 西醫治療如口服滲透性瀉藥氧化鎂和磷酸二鈉刺激腸道，使用胃腸道促動力劑、腎上腺皮質激素、阿片受體拮抗劑治療，補充益生菌維護腸道菌群平衡，有腹水患者穿刺引流腹水[11, 19-20]，使用可溶性纖維、薄荷油、腸腦神經調節劑如抗抑郁藥、選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑、α-2-δ 鈣通道亞基配體等。③ 心理療法如個體和團體催眠療法也被證實對 GID 后功能康復有積極的作用[21-22]。④ 近年來較為熱門的加速康復外科圍術期管理方案所倡導的微創技術、早期下床活動、早期腸內營養、控制靜脈補液以減少組織細胞及細胞間質鈉水潴留以預防腸水腫和腸麻痹，以及鎮痛方案的優化、術前術后咀嚼口香糖等也有利于 GID 后功能的康復[23]。⑤ 有研究[24]表明，由于胃腸道與中樞神經系統有廣泛的外科可達的神經連接，可以利用神經刺激方法治療 GID，在動物模型和一些臨床試驗中已有生物電神經調節用于治療腹部手術患者術后 GID 的研究，取得了積極的療效。⑥ 一項 meta 分析[25]結果表明，高壓氧療法可能有改善 GID 癥狀的作用，但目前研究的數量不足，進一步的結論還需要更大規模的前瞻性研究來證實。⑦ 在手術麻醉過程中采用多模式鎮痛可減少阿片類藥物的用量，也可以達到預防 GID 的效果[26]。然而目前仍有一些臨床管理措施存在爭議，如術后空腹口服甲葡胺等，并沒有明確的證據表明其長期有助于 GID 后功能的恢復或加重 GID[7]。
2 人體腸道菌群的分布及其代謝產物與GID
2.1 人體腸道菌群的分布及其與 GID 相關癥狀
2.1.1 人體腸道菌群的分布
目前人類認識的細菌多達 50 個門，主要為擬桿菌門、厚壁菌門、變形桿菌門、放線菌門、梭桿菌門和藍細菌門，其大部分定殖在腸道中，組成了人體中最復雜的生態系統—腸道菌群[27-28]。據估計，在人類腸道內存在大約 3×1013 個細菌，與人體細胞數量相當[29]，其中在成人體內有（3.8～3.9）×1013 個細菌。腸道菌群的相對豐度在門水平上相對保守，最常見的 4 個細菌門為厚壁菌門、擬桿菌門、變形桿菌門和放線菌門，占健康成年人腸道微生物群落的 98%；并且在種屬水平上，腸道菌群存在顯著的個體差異，其中擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、糞桿菌屬、梭菌屬、梭狀芽孢桿菌屬和乳酸菌屬則是最常見的細菌菌屬[30-31]。
2.1.2 腸道菌群與 GID 相關癥狀
腸道菌群與宿主形成一種復雜的共生關系，宿主為細菌提供了一個營養豐富的環境，而細菌反過來為宿主提供代謝、防護和結構功能，且宿主基因組不能編碼這些功能[29, 32-34]。有研究[35-37]表明，腸道菌群與人類的精神疾病（抑郁癥、自閉癥）、代謝疾病（肥胖、2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝）、自身免疫性疾病（自身免疫性糖尿病、系統性紅斑狼瘡、過敏）、腫瘤（肝細胞癌、乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤）、腎臟疾病、胃腸道疾病等多種疾病有關。腸道菌群可調節胃腸道運動、分泌、維持上皮屏障完整性、調節腸道免疫穩態和腸道免疫反應，并在腸道和中樞神經系統之間起到通訊的作用，腸道菌群的失調會嚴重擾亂中樞神經系統的神經傳遞，所產生的異常神經化學物質會阻礙正常腸道菌群的恢復[38]。由于菌群的組成和功能具有可塑性，因此可基于菌群調節從而對 GID 相關癥狀進行治療干預，包括飲食調節、使用益生元和益生菌、糞便微生物移植等[36]。有研究[39-40]認為，小腸細菌過度生長與胃腸道癥狀如腹瀉、腹痛、腹脹等相關，非吸收性廣譜抗菌藥物利福昔明被廣泛用于其治療。目前對小腸細菌過度生長的金標準試驗是十二指腸近端內容物培養后測量十二指腸微生物密度，其診斷也可采用氫呼氣試驗[41]。但是單純依靠小腸內容物的定量培養探索腸道菌群與 GID 相關癥狀的相關性是不夠的，這種診斷方法無法區分致病微生物和潛在的有益微生物，且無法對小腸不同區域的微生物進行取樣。然而 Saffouri 等[41]的研究基于新一代測序技術發現小腸細菌過度生長與 GID 癥狀無關，在健康個體中也能發現，但發現 GID 的癥狀與腸道菌群多樣性顯著相關，基于飲食的治療方法如高纖維素飲食可改善 GID 相關癥狀。目前尚不清楚腸道菌群多樣性減少是否先于 GID 相關癥狀的出現。
2.2 腸道菌群代謝產物與 GID
腸道菌群主要通過小分子代謝產物如色氨酸、短鏈脂肪酸、膽汁酸、琥珀酸、乳酸等與宿主進行密切的相互作用，影響疾病的發生及發展，這些代謝產物與腹部手術患者術后 GID 的發生機制密切相關[42]，因而腸道中的細菌代謝產物有可能可以作為疾病檢測的生物標志物。
2.2.1 色氨酸與胃腸功能
色氨酸是一種必需氨基酸，人類主要從富含蛋白質的食物如雞蛋、肉類、奶酪、豆類、堅果等中獲得[43]。宿主對色氨酸的代謝除了合成蛋白質以外，主要通過腎素途徑和 5-羥色胺途徑進行代謝。其通過腎素途徑，在肝臟中的色氨酸 2,3-雙加氧酶和肝外組織中的吲哚胺 2,3-雙加氧酶兩種限速酶調節下，大約 95% 的色氨酸被降解為基嘌呤、基嘌呤酸、喹啉酸、吡啶甲酸和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸；通過 5-羥色胺途徑，攝入的色氨酸有 1%～2% 轉化為 5-羥色胺和褪黑激素。腸道菌群可以直接利用色氨酸，將 4%～6% 的色氨酸代謝為吲哚、糖苷、色胺、糞臭素以及吲哚酸衍生物，含有吲哚的分解代謝產物通過依賴芳基烴受體的方式調節免疫系統、促進腸道穩態[36]。由于不同的菌群具有不同的催化酶，需要兩種以上的細菌相互合作才能從色氨酸中產生一種代謝產物，相比宿主內源性色氨酸代謝，腸道菌群的色氨酸代謝更加復雜。在以往關于人體色氨酸營養的研究[44]中關注得更多的是內源性宿主的色氨酸代謝產物的變化趨勢，而細菌對色氨酸代謝產物的作用研究往往被忽視。近年來，細菌對色氨酸代謝產物 5-羥色胺和褪黑激素的影響進而對胃腸道運動功能的影響也引起了關注。① 5-羥色胺調節胃腸道運動功能。5-羥色胺是一種能讓人們感到快樂的物質，主要存在于胃腸道、血小板和中樞神經系統中，特別在大腦皮層質及神經突觸內含量很高，它也是一種抑制性神經遞質，在外周組織中 5-羥色胺是一種強血管收縮劑和平滑肌收縮刺激劑，人類大約 90% 的 5-羥色胺位于胃腸道的腸嗜鉻細胞中，5-羥色胺被腸道神經系統神經元表面的 5-羥色胺受體識別，從而參與調控腸道蠕動[44-45]。Clarke 等[38]發現，微生物群-腸道-大腦軸以一種性別依賴的方式調節海馬 5-羥色胺能系統，調節人的情緒狀態，腸道菌群失調致使5-羥色胺的分泌減少，與焦慮、抑郁發病率增加顯著相關，因為這種心理上的不良反應同時也是 GID 的病因之一。② 褪黑激素調節胃腸道運動功能和保護胃腸黏膜屏障。褪黑激素主要存在于腦松果體，也存在于其他組織如視網膜、胃腸道、皮膚和白細胞中，主要參與對清醒和睡眠周期的調控，后來發現褪黑激素亦參與了機體胃腸功能的調節[46-47]。研究[48-49]發現，低劑量褪黑激素能促進小鼠胃腸運動功能，而高劑量褪黑激素降低了小鼠胃腸運動功能，但是這種作用可被褪黑激素受體拮抗劑阻斷。褪黑激素對機體胃腸道的作用機制包括抑制胃酸分泌、增加胃黏膜血流量、清除自由基、抗氧化、抗炎等作用，褪黑激素分泌節律紊亂在胃腸黏膜屏障損害中起著重要的作用[50]。
2.2.2 短鏈脂肪酸與胃腸免疫和屏障功能
短鏈脂肪酸是腸道菌群（主要是梭狀芽孢桿菌屬）代謝無法消化的碳水化合物（膳食纖維）的主要終產物，包括乙酸、丙酸、異丁酸、丁酸、異戊酸和戊酸，其中對宿主代謝最為重要的是乙酸、丙酸和丁酸。短鏈脂肪酸在盲腸和近端結腸中含量最高，其對胃腸道功能的影響主要體現在：① 短鏈脂肪酸為腸黏膜細胞提供能量。短鏈脂肪酸特別是丁酸鹽可以通過被動轉運、slc5a8 依賴轉運或識別 G 蛋白偶聯受體作為能量來源被腸細胞吸收；另外，盲腸、結腸內細菌利用小腸不能吸收的物質作原料發酵產生的短鏈脂肪酸除少部分供給機體能量外，大部分用于維持腸黏膜細胞的能量供給，是人類結腸、盲腸上皮細胞最重要的能量來源。有文獻[51]報道，腸黏膜上皮細胞能量的 60%～70% 來自細菌發酵產物，其中最主要的是乙酸和丁酸。② 短鏈脂肪酸能促進結腸黏膜細胞的增殖、分化，調節參與能量代謝的上皮基因表達，對腸黏膜有較強的促生長作用，能減輕腸黏膜萎縮，維護腸黏膜的形態[52-53]。丁亞萍等[51]將短鏈脂肪酸添加到術后化學治療（簡稱化療）大鼠結腸模型中發現，短鏈脂肪酸組結腸黏膜細胞增殖指數顯著高于對照組。③ 短鏈脂肪酸在結腸內不僅能為腸道上皮細胞提供營養、促進細胞的代謝和生長，還可以降低腸道環境 pH 值，增加腸道內酸性環境，使有益菌得到增殖、有害菌受到抑制，從而調節腸道菌群穩態，防止腸道功能紊亂。④ 研究[52-55]證實，短鏈脂肪酸有抑制腸道炎癥反應、刺激結腸黏液分泌、保護腸黏膜屏障等作用，其可通過被動運輸的方式進入細胞膜，調節腸上皮細胞和免疫細胞，在腸黏膜中通過影響炎性細胞釋放細胞因子發揮抗炎作用，促進上皮屏障功能；且發現與健康個體相比，腸道炎癥病變患者的黏膜和糞便中發酵纖維和產生短鏈脂肪酸的細菌特別是厚壁菌門減少；還發現炎癥性腸病患者糞便中短鏈脂肪酸水平降低。目前短鏈脂肪酸被認為是臨床管理活動性腸道炎癥患者的一種有希望的輔助治療方法[56]。⑤ 短鏈脂肪酸抗胃腸道腫瘤。有文獻[52, 57]報道，短鏈脂肪酸與胃腸道腫瘤關系密切，它通過誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞分化而發揮抗腫瘤的作用。在人類結腸癌細胞研究和動物模型[56]中發現，短鏈脂肪酸特別是丁酸的抗腫瘤作用被廣泛研究，丁酸鹽輸送到結腸上皮有減少早期致瘤的作用。徐仁應等[58]的研究表明，糞便中丁酸含量升高有誘導腫瘤細胞凋亡的趨勢。
2.2.3 膽汁酸與胃腸道屏障功能
肝臟將膽固醇主要代謝成膽汁酸，這些膽汁酸保留在膽囊內并由膽囊釋放到小腸，小腸利用膽汁酸來溶解膳食脂類和脂溶性維生素，從而促進胃腸道對脂溶性物質的消化和吸收[27]。大部分初級膽汁酸在回腸中被吸收并循環回肝臟，小部分（約 3%）進入結直腸被腸道細菌分解而轉化為次級膽汁酸，對宿主免疫發揮多效作用。由微生物群驅動的人體傷口處細胞的活化狀態增強，必然會對術后腸道傷口產生不利影響，但傷口微生物群也可能對傷口愈合產生有利影響，菌群影響胃腸道上皮的修復和傷口修復反應，如菌群通過產生膽汁酸調節傷口的修復[59]。Jain 等[60]發現，結腸傷口修復過程中持續升高的前列腺素 E2 會阻礙傷口后期的修復，細菌代謝物脫氧膽酸鹽通過前列腺素 E2 調控促進修復期的過渡，從而加速腸道隱窩的再生和傷口修復。此外，一項整合了8 項結直腸癌患者接受糞便宏基因組測序的 meta 分析[61]顯示，結直腸癌患者宏基因組中次級膽汁酸生成增加，提示與惡性腫瘤相關的腸道微生物和富含脂肪和肉類的飲食間存在代謝聯系。
2.2.4 琥珀酸與腸道免疫功能
除了短鏈脂肪酸，微生物發酵的膳食纖維（尤其是多糖和低聚糖）可以產生大量的琥珀酸，而負責琥珀酸信號的琥珀酸鹽受體 1（succinate receptor 1，SUCNR1）是 G 蛋白偶聯受體家族的成員之一。琥珀酸是三羧酸循環中的中間產物，是 SUCNR1 至關重要的配體，而琥珀酸鹽是宿主代謝穩態的協調者[36, 62]。① 琥珀酸可以在體內起到調節體質量的作用。有研究者[63]給老鼠喂食富含纖維的食物后發現琥珀酸是小鼠盲腸中最豐富的羧酸，它可以通過提高果糖 1,6-二磷酸酶（腸道糖異生的限速酶）的活性來激活肥胖小鼠的腸道糖異生，從而改善胰島素敏感性和糖耐量，調節體質量；Mills 等[64]發現，小鼠體內琥珀酸循環水平的升高會迅速驅動棕色脂肪組織的生熱呼吸，琥珀酸脫氫酶介導的琥珀酸氧化啟動了活性氧的產生，也驅動生熱呼吸，從而保護機體免受飲食誘導的肥胖和高血糖。② 琥珀酸不僅在體內起到調節體質量的作用，還參與了腸道免疫調節、抑制腸道寄生蟲感染、抑制結腸癌細胞增殖與腫瘤血管生成[65-66]。琥珀酸作為三羧酸循環的中間產物，在炎癥區域積累從而調節免疫功能。如 Nadjsombati 等[65]發現，琥珀酸作為一種激活小腸簇細胞的配體，驅動先天 2 型免疫反應，有效排出寄生蟲和恢復宿主穩態。但也有研究[67-68]報道，血清和腸道中琥珀酸鹽升高在腸道炎癥過程中會增強白細胞介素-1β 的產生，加重腸道炎癥反應和纖維化的惡化。如有研究[69-70]發現，琥珀酸水平的增加以及通過 SUCNR1 產生的自分泌和旁分泌信號被證明會加重或維持慢性病理條件下的炎癥，琥珀酸鹽通過啟動 SUCNR1 可進一步啟動鈣離子通道、細胞外調節蛋白激酶磷酸化和其他促炎因子的生成，從而促進炎癥反應、組織重構等；Macias-Ceja 等[67]通過分析 SUCNR1 在炎癥性腸病患者腸道中的表達及其在小鼠腸道炎癥和纖維化中的作用發現，炎癥性腸病患者的人纖維母細胞中 SUCNR1 的表達高于對照組（健康人群），琥珀酸通過 SUCNR1 信號增加了 SUCNR1 的表達，纖維化標志物和炎癥細胞因子升高，促使巨噬細胞極化和成纖維細胞激活；Mills 等[71]的研究揭示了在脂多糖刺激下，巨噬細胞從通過氧化磷酸化產生 ATP 轉移到糖酵解，同時也增加了琥珀酸水平，通過琥珀酸脫氫酶增加琥珀酸的線粒體氧化和線粒體膜電位的升高共同驅動線粒體活性氧的產生，以促進促炎狀態。此外，有研究[66]表明，多食富含多酚的食物可以顯著升高盲腸中琥珀酸水平，從而抑制結腸癌細胞增殖與腫瘤血管生成。
2.2.5 乳酸與胃腸道屏障功能
乳酸菌是指一大群具有共同遺傳特性的細菌，其產生乳酸作為發酵的主要最終產物，是碳代謝的中間體，有助于發酵食品的抗菌作用，在自然界中廣泛存在，也存在于胃腸道中。有證據[72]表明，乳酸不僅是宿主重要的能量來源，在促進腸上皮細胞發育和腸道黏膜組織再生中發揮著關鍵作用，同時具有獨特的生物活性如調節免疫反應、維持腸道屏障功能。有研究[72-74]表明，乳酸菌能與腸道黏膜上的其他腸道微生物競爭受體和結合位點，從而對大腸桿菌、沙門菌等病原體感染產生保護作用。為了闡明乳酸對胃腸道屏障的保護作用，Lee 等[75]用放射療法和甲氨蝶呤處理小鼠以達到破壞小腸上皮屏障的目的，然后給實驗組小鼠預先喂食乳酸，與未喂食乳酸的小鼠相比，發現乳酸對小鼠的小腸絨毛和隱窩的破壞有顯著保護作用，提示乳酸能保護小鼠免受放射治療和化療引起的腸道損傷，這為臨床預防性使用乳酸來保護腸道損傷以及應對放射治療和化療的副作用提供了證據。
3 腹部手術患者術后 GID 的精準治療
近年來，由于大規模生物數據庫（如人類基因組序列、腸道菌群基因組序列）的發展以及表明患者疾病特征如人工智能和機器學習大數據分析、蛋白質組學、代謝組學、基因組學、多種細胞分析甚至移動醫療的技術發展，使得個體化治療理念和分子靶向治療得到了學界和患者的普遍認可[76-78]。
精準醫療針對患者需求，依賴患者基因、表型、生物標志物、社會心理等特征，將特定患者與其他臨床表現相似的患者區分開來，在個體分子和細胞水平上聚焦于篩選特異性分子標志物、研究疾病的發生和發展，同時結合環境、生活方式等個體差異，為患者量身定制預防方案和干預措施，實現疾病精準預防和治療，促進健康[79-81]。
目前中國臨床尚未大范圍推廣使用基因測序技術，對于腸道菌群的檢測仍采用糞便直接涂片鏡檢法。精準醫療的推廣相對緩慢，其中一個限制因素是臨床醫生評估治療進展和效果的依據往往是臨床結局指標而不是生物標志物[82]。目前基因組測序數據正越來越多地用于臨床決策，未來 5 年全球將有超過 6 000 萬患者使用基因組測序數據[78, 83]。
精準醫療背景下腹部手術患者術后GID待解決的關鍵臨床和科學問題有：① 利用基因測序技術需明確腹部手術后發生GID患者的腸道微生物菌群分布情況；② 應用非靶標液相色譜-質譜技術鑒定腹部手術后發生GID患者血清、糞便中的細菌代謝產物，分析有害代謝產物與疾病發生發展的相關途徑；③ 數據共享和數據標準化對于精準治療的成功至關重要，臨床數據可以為科學研究發現提供信息，而研究成果反過來又可以補充新知識，為臨床實踐決策提供服務[83]。
4 小結與展望
腸道菌群既是代謝參與者又是調節者，其呼吸和能量代謝方式與GID的發生發展密切相關。腸道菌群與胃腸道功能間的關系正在被逐漸揭示，但仍有許多尚未解決的問題，如基于腸-腦軸的提出、腸道菌群對胃腸道運動功能的作用靶點尚未完全探明；腹部手術后發生GID患者的腸道菌群的分類特征及相互作用機制尚不完全清楚；尚不清楚腸道菌群失調是GID的病因還是結果；益生菌對胃腸道功能的影響存在爭議，作用效果值得進一步探索研究[84]。微生物制劑調節腸道菌群穩態作用所需時間和劑量還需更多研究證據支持[85]。以前的研究只是更多地關注功能性胃腸道疾病或器質性胃腸道疾病而忽略了兩者的重疊，對胃腸道的癥狀也關注不足[86-87]。腸道微生物組復雜多樣，隨著高分辨率質譜技術和代謝組學的迅速發展，未來將可以識別更多細菌衍生的代謝產物參與疾病的機制。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王娜負責文章構思及撰寫；李卡、周勇對文章進行修改與審核。
腹部手術患者術后胃腸功能障礙（gastrointestinal dysfunction，GID）發病率較高，嚴重影響患者康復速度、增加住院時間和費用、降低生活質量出[1]。GID最早是在 20 世紀 60 年代由病理學家提出[2]。術后 GID 是指手術后因非機械因素導致的胃腸功能恢復時間延長、胃腸道消化和吸收障礙，其主要包括胃腸動力障礙和胃腸黏膜屏障損害，此二者間相互影響、互為因果。近年來，隨著對腸道微生物的不斷深入研究后發現，腸道菌群與 GID 的發生及發展密切相關，腸道菌群及其代謝產物可通過神經-體液調節胃腸運動，若一旦胃腸蠕動減弱或消失，腸道內細菌和代謝毒素就會產生排泄障礙，加重胃腸黏膜損害，促使細菌易位和內毒素吸收，最終形成菌血癥，菌血癥形成后可通過多個途徑使胃腸動力進一步降低甚至發生中毒性腸麻痹[3-4]。但由于對 GID 的發生機制尚不完全清楚，需要做進一步的精準研究。目前，菌群多樣性研究為 GID 的個體化診斷和治療的突破打開了新視野。通過精準醫學的策略協同臨床知識、生物信息學、高通量技術、系統生物學研究模式，有望從另一個角度為腹部手術患者術后胃腸道功能的快速恢復提供新思路。筆者將腸道菌群與腹部手術后 GID 相關性研究的最新進展進行綜述，以期為腹部手術后GID的發病機制研究、預防和治療提供新的思路。
1 腹部手術患者術后 GID 的病因及治療現狀
1.1 GID 的臨床表現及病因
GID 是全身炎癥反應綜合征及多器官功能障礙綜合征發生及發展的一個重要因素，更是多種嚴重疾病和器官損傷的共同病理生理過程，一旦出現則提示病情加重或預后不良[5-6]。GID 的臨床表現主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、便秘、停止排便和排氣等癥候群，這些癥狀反復出現，并且目前臨床上沒有確切的治愈方法，僅限于癥狀管理[7-10]。
腹部手術患者術后GID發生的病因不完全清楚，其可能的原因有原有疾病因素、腹部手術因素、應激因素、精神因素、營養因素、阿片藥物的副作用等[1, 11-12]；除此之外，衰老也會以特定的方式影響胃腸道功能，老年人的胃腸功能會隨著年齡的增長而進一步減弱[13]；另外，腸道炎癥和其他腸道損傷引起的神經可塑性通過改變神經元的結構和突觸并結合其他內在變化也會導致慢性GID[3, 14-15]。
1.2 GID 的治療現狀
對腹部手術患者術后 GID 的治療主要是針對癥狀治療，缺乏特效的治療方案，目前主要有中醫治療、西醫治療、心理療法等。① 中醫治療如大黃、芒硝、大承氣湯、針灸、電針加穴位注射治療、中醫理療、藥散貼臍等[16-18]。② 西醫治療如口服滲透性瀉藥氧化鎂和磷酸二鈉刺激腸道，使用胃腸道促動力劑、腎上腺皮質激素、阿片受體拮抗劑治療，補充益生菌維護腸道菌群平衡，有腹水患者穿刺引流腹水[11, 19-20]，使用可溶性纖維、薄荷油、腸腦神經調節劑如抗抑郁藥、選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑、α-2-δ 鈣通道亞基配體等。③ 心理療法如個體和團體催眠療法也被證實對 GID 后功能康復有積極的作用[21-22]。④ 近年來較為熱門的加速康復外科圍術期管理方案所倡導的微創技術、早期下床活動、早期腸內營養、控制靜脈補液以減少組織細胞及細胞間質鈉水潴留以預防腸水腫和腸麻痹，以及鎮痛方案的優化、術前術后咀嚼口香糖等也有利于 GID 后功能的康復[23]。⑤ 有研究[24]表明，由于胃腸道與中樞神經系統有廣泛的外科可達的神經連接，可以利用神經刺激方法治療 GID，在動物模型和一些臨床試驗中已有生物電神經調節用于治療腹部手術患者術后 GID 的研究，取得了積極的療效。⑥ 一項 meta 分析[25]結果表明，高壓氧療法可能有改善 GID 癥狀的作用，但目前研究的數量不足，進一步的結論還需要更大規模的前瞻性研究來證實。⑦ 在手術麻醉過程中采用多模式鎮痛可減少阿片類藥物的用量，也可以達到預防 GID 的效果[26]。然而目前仍有一些臨床管理措施存在爭議，如術后空腹口服甲葡胺等，并沒有明確的證據表明其長期有助于 GID 后功能的恢復或加重 GID[7]。
2 人體腸道菌群的分布及其代謝產物與GID
2.1 人體腸道菌群的分布及其與 GID 相關癥狀
2.1.1 人體腸道菌群的分布
目前人類認識的細菌多達 50 個門，主要為擬桿菌門、厚壁菌門、變形桿菌門、放線菌門、梭桿菌門和藍細菌門，其大部分定殖在腸道中，組成了人體中最復雜的生態系統—腸道菌群[27-28]。據估計，在人類腸道內存在大約 3×1013 個細菌，與人體細胞數量相當[29]，其中在成人體內有（3.8～3.9）×1013 個細菌。腸道菌群的相對豐度在門水平上相對保守，最常見的 4 個細菌門為厚壁菌門、擬桿菌門、變形桿菌門和放線菌門，占健康成年人腸道微生物群落的 98%；并且在種屬水平上，腸道菌群存在顯著的個體差異，其中擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、糞桿菌屬、梭菌屬、梭狀芽孢桿菌屬和乳酸菌屬則是最常見的細菌菌屬[30-31]。
2.1.2 腸道菌群與 GID 相關癥狀
腸道菌群與宿主形成一種復雜的共生關系，宿主為細菌提供了一個營養豐富的環境，而細菌反過來為宿主提供代謝、防護和結構功能，且宿主基因組不能編碼這些功能[29, 32-34]。有研究[35-37]表明，腸道菌群與人類的精神疾病（抑郁癥、自閉癥）、代謝疾病（肥胖、2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝）、自身免疫性疾病（自身免疫性糖尿病、系統性紅斑狼瘡、過敏）、腫瘤（肝細胞癌、乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤）、腎臟疾病、胃腸道疾病等多種疾病有關。腸道菌群可調節胃腸道運動、分泌、維持上皮屏障完整性、調節腸道免疫穩態和腸道免疫反應，并在腸道和中樞神經系統之間起到通訊的作用，腸道菌群的失調會嚴重擾亂中樞神經系統的神經傳遞，所產生的異常神經化學物質會阻礙正常腸道菌群的恢復[38]。由于菌群的組成和功能具有可塑性，因此可基于菌群調節從而對 GID 相關癥狀進行治療干預，包括飲食調節、使用益生元和益生菌、糞便微生物移植等[36]。有研究[39-40]認為，小腸細菌過度生長與胃腸道癥狀如腹瀉、腹痛、腹脹等相關，非吸收性廣譜抗菌藥物利福昔明被廣泛用于其治療。目前對小腸細菌過度生長的金標準試驗是十二指腸近端內容物培養后測量十二指腸微生物密度，其診斷也可采用氫呼氣試驗[41]。但是單純依靠小腸內容物的定量培養探索腸道菌群與 GID 相關癥狀的相關性是不夠的，這種診斷方法無法區分致病微生物和潛在的有益微生物，且無法對小腸不同區域的微生物進行取樣。然而 Saffouri 等[41]的研究基于新一代測序技術發現小腸細菌過度生長與 GID 癥狀無關，在健康個體中也能發現，但發現 GID 的癥狀與腸道菌群多樣性顯著相關，基于飲食的治療方法如高纖維素飲食可改善 GID 相關癥狀。目前尚不清楚腸道菌群多樣性減少是否先于 GID 相關癥狀的出現。
2.2 腸道菌群代謝產物與 GID
腸道菌群主要通過小分子代謝產物如色氨酸、短鏈脂肪酸、膽汁酸、琥珀酸、乳酸等與宿主進行密切的相互作用，影響疾病的發生及發展，這些代謝產物與腹部手術患者術后 GID 的發生機制密切相關[42]，因而腸道中的細菌代謝產物有可能可以作為疾病檢測的生物標志物。
2.2.1 色氨酸與胃腸功能
色氨酸是一種必需氨基酸，人類主要從富含蛋白質的食物如雞蛋、肉類、奶酪、豆類、堅果等中獲得[43]。宿主對色氨酸的代謝除了合成蛋白質以外，主要通過腎素途徑和 5-羥色胺途徑進行代謝。其通過腎素途徑，在肝臟中的色氨酸 2,3-雙加氧酶和肝外組織中的吲哚胺 2,3-雙加氧酶兩種限速酶調節下，大約 95% 的色氨酸被降解為基嘌呤、基嘌呤酸、喹啉酸、吡啶甲酸和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸；通過 5-羥色胺途徑，攝入的色氨酸有 1%～2% 轉化為 5-羥色胺和褪黑激素。腸道菌群可以直接利用色氨酸，將 4%～6% 的色氨酸代謝為吲哚、糖苷、色胺、糞臭素以及吲哚酸衍生物，含有吲哚的分解代謝產物通過依賴芳基烴受體的方式調節免疫系統、促進腸道穩態[36]。由于不同的菌群具有不同的催化酶，需要兩種以上的細菌相互合作才能從色氨酸中產生一種代謝產物，相比宿主內源性色氨酸代謝，腸道菌群的色氨酸代謝更加復雜。在以往關于人體色氨酸營養的研究[44]中關注得更多的是內源性宿主的色氨酸代謝產物的變化趨勢，而細菌對色氨酸代謝產物的作用研究往往被忽視。近年來，細菌對色氨酸代謝產物 5-羥色胺和褪黑激素的影響進而對胃腸道運動功能的影響也引起了關注。① 5-羥色胺調節胃腸道運動功能。5-羥色胺是一種能讓人們感到快樂的物質，主要存在于胃腸道、血小板和中樞神經系統中，特別在大腦皮層質及神經突觸內含量很高，它也是一種抑制性神經遞質，在外周組織中 5-羥色胺是一種強血管收縮劑和平滑肌收縮刺激劑，人類大約 90% 的 5-羥色胺位于胃腸道的腸嗜鉻細胞中，5-羥色胺被腸道神經系統神經元表面的 5-羥色胺受體識別，從而參與調控腸道蠕動[44-45]。Clarke 等[38]發現，微生物群-腸道-大腦軸以一種性別依賴的方式調節海馬 5-羥色胺能系統，調節人的情緒狀態，腸道菌群失調致使5-羥色胺的分泌減少，與焦慮、抑郁發病率增加顯著相關，因為這種心理上的不良反應同時也是 GID 的病因之一。② 褪黑激素調節胃腸道運動功能和保護胃腸黏膜屏障。褪黑激素主要存在于腦松果體，也存在于其他組織如視網膜、胃腸道、皮膚和白細胞中，主要參與對清醒和睡眠周期的調控，后來發現褪黑激素亦參與了機體胃腸功能的調節[46-47]。研究[48-49]發現，低劑量褪黑激素能促進小鼠胃腸運動功能，而高劑量褪黑激素降低了小鼠胃腸運動功能，但是這種作用可被褪黑激素受體拮抗劑阻斷。褪黑激素對機體胃腸道的作用機制包括抑制胃酸分泌、增加胃黏膜血流量、清除自由基、抗氧化、抗炎等作用，褪黑激素分泌節律紊亂在胃腸黏膜屏障損害中起著重要的作用[50]。
2.2.2 短鏈脂肪酸與胃腸免疫和屏障功能
短鏈脂肪酸是腸道菌群（主要是梭狀芽孢桿菌屬）代謝無法消化的碳水化合物（膳食纖維）的主要終產物，包括乙酸、丙酸、異丁酸、丁酸、異戊酸和戊酸，其中對宿主代謝最為重要的是乙酸、丙酸和丁酸。短鏈脂肪酸在盲腸和近端結腸中含量最高，其對胃腸道功能的影響主要體現在：① 短鏈脂肪酸為腸黏膜細胞提供能量。短鏈脂肪酸特別是丁酸鹽可以通過被動轉運、slc5a8 依賴轉運或識別 G 蛋白偶聯受體作為能量來源被腸細胞吸收；另外，盲腸、結腸內細菌利用小腸不能吸收的物質作原料發酵產生的短鏈脂肪酸除少部分供給機體能量外，大部分用于維持腸黏膜細胞的能量供給，是人類結腸、盲腸上皮細胞最重要的能量來源。有文獻[51]報道，腸黏膜上皮細胞能量的 60%～70% 來自細菌發酵產物，其中最主要的是乙酸和丁酸。② 短鏈脂肪酸能促進結腸黏膜細胞的增殖、分化，調節參與能量代謝的上皮基因表達，對腸黏膜有較強的促生長作用，能減輕腸黏膜萎縮，維護腸黏膜的形態[52-53]。丁亞萍等[51]將短鏈脂肪酸添加到術后化學治療（簡稱化療）大鼠結腸模型中發現，短鏈脂肪酸組結腸黏膜細胞增殖指數顯著高于對照組。③ 短鏈脂肪酸在結腸內不僅能為腸道上皮細胞提供營養、促進細胞的代謝和生長，還可以降低腸道環境 pH 值，增加腸道內酸性環境，使有益菌得到增殖、有害菌受到抑制，從而調節腸道菌群穩態，防止腸道功能紊亂。④ 研究[52-55]證實，短鏈脂肪酸有抑制腸道炎癥反應、刺激結腸黏液分泌、保護腸黏膜屏障等作用，其可通過被動運輸的方式進入細胞膜，調節腸上皮細胞和免疫細胞，在腸黏膜中通過影響炎性細胞釋放細胞因子發揮抗炎作用，促進上皮屏障功能；且發現與健康個體相比，腸道炎癥病變患者的黏膜和糞便中發酵纖維和產生短鏈脂肪酸的細菌特別是厚壁菌門減少；還發現炎癥性腸病患者糞便中短鏈脂肪酸水平降低。目前短鏈脂肪酸被認為是臨床管理活動性腸道炎癥患者的一種有希望的輔助治療方法[56]。⑤ 短鏈脂肪酸抗胃腸道腫瘤。有文獻[52, 57]報道，短鏈脂肪酸與胃腸道腫瘤關系密切，它通過誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞分化而發揮抗腫瘤的作用。在人類結腸癌細胞研究和動物模型[56]中發現，短鏈脂肪酸特別是丁酸的抗腫瘤作用被廣泛研究，丁酸鹽輸送到結腸上皮有減少早期致瘤的作用。徐仁應等[58]的研究表明，糞便中丁酸含量升高有誘導腫瘤細胞凋亡的趨勢。
2.2.3 膽汁酸與胃腸道屏障功能
肝臟將膽固醇主要代謝成膽汁酸，這些膽汁酸保留在膽囊內并由膽囊釋放到小腸，小腸利用膽汁酸來溶解膳食脂類和脂溶性維生素，從而促進胃腸道對脂溶性物質的消化和吸收[27]。大部分初級膽汁酸在回腸中被吸收并循環回肝臟，小部分（約 3%）進入結直腸被腸道細菌分解而轉化為次級膽汁酸，對宿主免疫發揮多效作用。由微生物群驅動的人體傷口處細胞的活化狀態增強，必然會對術后腸道傷口產生不利影響，但傷口微生物群也可能對傷口愈合產生有利影響，菌群影響胃腸道上皮的修復和傷口修復反應，如菌群通過產生膽汁酸調節傷口的修復[59]。Jain 等[60]發現，結腸傷口修復過程中持續升高的前列腺素 E2 會阻礙傷口后期的修復，細菌代謝物脫氧膽酸鹽通過前列腺素 E2 調控促進修復期的過渡，從而加速腸道隱窩的再生和傷口修復。此外，一項整合了8 項結直腸癌患者接受糞便宏基因組測序的 meta 分析[61]顯示，結直腸癌患者宏基因組中次級膽汁酸生成增加，提示與惡性腫瘤相關的腸道微生物和富含脂肪和肉類的飲食間存在代謝聯系。
2.2.4 琥珀酸與腸道免疫功能
除了短鏈脂肪酸，微生物發酵的膳食纖維（尤其是多糖和低聚糖）可以產生大量的琥珀酸，而負責琥珀酸信號的琥珀酸鹽受體 1（succinate receptor 1，SUCNR1）是 G 蛋白偶聯受體家族的成員之一。琥珀酸是三羧酸循環中的中間產物，是 SUCNR1 至關重要的配體，而琥珀酸鹽是宿主代謝穩態的協調者[36, 62]。① 琥珀酸可以在體內起到調節體質量的作用。有研究者[63]給老鼠喂食富含纖維的食物后發現琥珀酸是小鼠盲腸中最豐富的羧酸，它可以通過提高果糖 1,6-二磷酸酶（腸道糖異生的限速酶）的活性來激活肥胖小鼠的腸道糖異生，從而改善胰島素敏感性和糖耐量，調節體質量；Mills 等[64]發現，小鼠體內琥珀酸循環水平的升高會迅速驅動棕色脂肪組織的生熱呼吸，琥珀酸脫氫酶介導的琥珀酸氧化啟動了活性氧的產生，也驅動生熱呼吸，從而保護機體免受飲食誘導的肥胖和高血糖。② 琥珀酸不僅在體內起到調節體質量的作用，還參與了腸道免疫調節、抑制腸道寄生蟲感染、抑制結腸癌細胞增殖與腫瘤血管生成[65-66]。琥珀酸作為三羧酸循環的中間產物，在炎癥區域積累從而調節免疫功能。如 Nadjsombati 等[65]發現，琥珀酸作為一種激活小腸簇細胞的配體，驅動先天 2 型免疫反應，有效排出寄生蟲和恢復宿主穩態。但也有研究[67-68]報道，血清和腸道中琥珀酸鹽升高在腸道炎癥過程中會增強白細胞介素-1β 的產生，加重腸道炎癥反應和纖維化的惡化。如有研究[69-70]發現，琥珀酸水平的增加以及通過 SUCNR1 產生的自分泌和旁分泌信號被證明會加重或維持慢性病理條件下的炎癥，琥珀酸鹽通過啟動 SUCNR1 可進一步啟動鈣離子通道、細胞外調節蛋白激酶磷酸化和其他促炎因子的生成，從而促進炎癥反應、組織重構等；Macias-Ceja 等[67]通過分析 SUCNR1 在炎癥性腸病患者腸道中的表達及其在小鼠腸道炎癥和纖維化中的作用發現，炎癥性腸病患者的人纖維母細胞中 SUCNR1 的表達高于對照組（健康人群），琥珀酸通過 SUCNR1 信號增加了 SUCNR1 的表達，纖維化標志物和炎癥細胞因子升高，促使巨噬細胞極化和成纖維細胞激活；Mills 等[71]的研究揭示了在脂多糖刺激下，巨噬細胞從通過氧化磷酸化產生 ATP 轉移到糖酵解，同時也增加了琥珀酸水平，通過琥珀酸脫氫酶增加琥珀酸的線粒體氧化和線粒體膜電位的升高共同驅動線粒體活性氧的產生，以促進促炎狀態。此外，有研究[66]表明，多食富含多酚的食物可以顯著升高盲腸中琥珀酸水平，從而抑制結腸癌細胞增殖與腫瘤血管生成。
2.2.5 乳酸與胃腸道屏障功能
乳酸菌是指一大群具有共同遺傳特性的細菌，其產生乳酸作為發酵的主要最終產物，是碳代謝的中間體，有助于發酵食品的抗菌作用，在自然界中廣泛存在，也存在于胃腸道中。有證據[72]表明，乳酸不僅是宿主重要的能量來源，在促進腸上皮細胞發育和腸道黏膜組織再生中發揮著關鍵作用，同時具有獨特的生物活性如調節免疫反應、維持腸道屏障功能。有研究[72-74]表明，乳酸菌能與腸道黏膜上的其他腸道微生物競爭受體和結合位點，從而對大腸桿菌、沙門菌等病原體感染產生保護作用。為了闡明乳酸對胃腸道屏障的保護作用，Lee 等[75]用放射療法和甲氨蝶呤處理小鼠以達到破壞小腸上皮屏障的目的，然后給實驗組小鼠預先喂食乳酸，與未喂食乳酸的小鼠相比，發現乳酸對小鼠的小腸絨毛和隱窩的破壞有顯著保護作用，提示乳酸能保護小鼠免受放射治療和化療引起的腸道損傷，這為臨床預防性使用乳酸來保護腸道損傷以及應對放射治療和化療的副作用提供了證據。
3 腹部手術患者術后 GID 的精準治療
近年來，由于大規模生物數據庫（如人類基因組序列、腸道菌群基因組序列）的發展以及表明患者疾病特征如人工智能和機器學習大數據分析、蛋白質組學、代謝組學、基因組學、多種細胞分析甚至移動醫療的技術發展，使得個體化治療理念和分子靶向治療得到了學界和患者的普遍認可[76-78]。
精準醫療針對患者需求，依賴患者基因、表型、生物標志物、社會心理等特征，將特定患者與其他臨床表現相似的患者區分開來，在個體分子和細胞水平上聚焦于篩選特異性分子標志物、研究疾病的發生和發展，同時結合環境、生活方式等個體差異，為患者量身定制預防方案和干預措施，實現疾病精準預防和治療，促進健康[79-81]。
目前中國臨床尚未大范圍推廣使用基因測序技術，對于腸道菌群的檢測仍采用糞便直接涂片鏡檢法。精準醫療的推廣相對緩慢，其中一個限制因素是臨床醫生評估治療進展和效果的依據往往是臨床結局指標而不是生物標志物[82]。目前基因組測序數據正越來越多地用于臨床決策，未來 5 年全球將有超過 6 000 萬患者使用基因組測序數據[78, 83]。
精準醫療背景下腹部手術患者術后GID待解決的關鍵臨床和科學問題有：① 利用基因測序技術需明確腹部手術后發生GID患者的腸道微生物菌群分布情況；② 應用非靶標液相色譜-質譜技術鑒定腹部手術后發生GID患者血清、糞便中的細菌代謝產物，分析有害代謝產物與疾病發生發展的相關途徑；③ 數據共享和數據標準化對于精準治療的成功至關重要，臨床數據可以為科學研究發現提供信息，而研究成果反過來又可以補充新知識，為臨床實踐決策提供服務[83]。
4 小結與展望
腸道菌群既是代謝參與者又是調節者，其呼吸和能量代謝方式與GID的發生發展密切相關。腸道菌群與胃腸道功能間的關系正在被逐漸揭示，但仍有許多尚未解決的問題，如基于腸-腦軸的提出、腸道菌群對胃腸道運動功能的作用靶點尚未完全探明；腹部手術后發生GID患者的腸道菌群的分類特征及相互作用機制尚不完全清楚；尚不清楚腸道菌群失調是GID的病因還是結果；益生菌對胃腸道功能的影響存在爭議，作用效果值得進一步探索研究[84]。微生物制劑調節腸道菌群穩態作用所需時間和劑量還需更多研究證據支持[85]。以前的研究只是更多地關注功能性胃腸道疾病或器質性胃腸道疾病而忽略了兩者的重疊，對胃腸道的癥狀也關注不足[86-87]。腸道微生物組復雜多樣，隨著高分辨率質譜技術和代謝組學的迅速發展，未來將可以識別更多細菌衍生的代謝產物參與疾病的機制。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王娜負責文章構思及撰寫；李卡、周勇對文章進行修改與審核。