外科手術是食管-胃結合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）的主要治療手段，但是單純手術對于局部晚期 AEG 的療效不盡人意。為提高 AEG 的療效，世界各地學者探究多種綜合治療模式對 AEG 的作用，包括新輔助化學治療、新輔助放射治療和化學治療、圍術期化學治療、術后同期放射治療和化學治療等，其中術前放射治療和化學治療與圍術期化學治療備受研究者關注，兩者均可改善局部晚期 AEG 的預后。然而，中國 AEG 綜合治療尚未被廣泛關注，理念有待增強。為此，本文擬對以手術為主的 AEG 綜合治療模式的循證醫學證據與研究進展做一綜述。
引用本文： 吳嘉帝, 黃炎, 方彩燕, 楊弘. 局部晚期食管-胃結合部腺癌的綜合治療進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(2): 251-256. doi: 10.7507/1007-4848.202008069 復制
食管-胃結合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）的發病率在我國及西方國家呈逐年增長的趨勢。根據 Siewert 分型，發生于食管-胃結合部連接線上下 5 cm 范圍內腺癌為食管-胃結合部腺癌，依據腫瘤的中心位置分為三型（SiewertⅠ型：遠端食管腺癌，SiewertⅡ型：真性賁門癌，Siewert Ⅲ型：賁門下胃癌）[1]。單純的手術治療對局部晚期 AEG（伴隨高危病變如淋巴管侵犯≥3 cm，分化不良的 cT2N0；cT1b～cT2，N+；cT3～cT4a，任意 N）預后不盡人意，針對局部晚期 AEG 的綜合治療模式成為 AGE 的研究熱點。近 30 年的研究證實，新輔助化學治療（neoadjuvant chemotherapy，nCT）、新輔助放射治療和化學治療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）、圍術期化學治療（perioperative chemotherapy，pCT）、術后同期放射治療和化學治療（postoperative chemoradiotherapy）均可延長患者生存、改善患者預后。以上治療方式美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[2]均有推薦。本文擬對以手術為主的局部晚期 AEG 各治療模式的循證醫學證據及研究進展作一綜述。
1 新輔助化學治療
nCT 在 AEG 中的運用始于 20 世紀 80 年代，現已形成以順鉑、5-氟尿嘧啶為基礎的標準術前聯合化學治療（chemotherapy，化療）方案，對比單純手術可進一步延長生存期。Sjoquist 等[3]的一項 Meta 分析納入了對比術前化療與單純手術治療食管癌及 AEG 的 10 個隨機對照研究（n=1 981），其中 7 個研究入組鱗狀細胞癌（鱗癌）患者，1 個研究入組腺癌患者，2 個研究入組腺癌及鱗癌患者。結果顯示術前化療可降低術后 2 年死亡風險［HR=0.87，95%CI（0.79，0.96），P=0.005］，分層分析顯示，術前化療可降低腺癌死亡風險［HR=0.83，95%CI（0.71，0.95），P=0.01］。一項Ⅲ期臨床試驗 MRC OEO-2 [4]對比 nCT 聯合手術與單純手術的療效，入組 802 例食管癌及 AEG 患者，腺癌占 66.6%。試驗組采用 2 程氟尿嘧啶+順鉑（CF）方案術前化療，對照組行單純手術。長期隨訪結果顯示 nCT 可延長無瘤生存期［HR=0.83，95%CI（0.71，0.95），P=0.03］及總生存期［HR=0.84，95%CI（0.72，0.98），P=0.03］，提高 5 年生存率（22.6% vs. 17.6%，P=0.03）。除了其生存獲益外，nCT 還具有不良反應較小、患者易耐受等優點。
2 圍術期化學治療
在 nCT 的基礎上，國際學者進一步探索 pCT 的療效。Cunningham 等[5]的 MAGIC 研究比較了 pCT 聯合手術與單純手術的療效，入組 503 例局部晚期胃腺癌及 AEG患者，AEG 患者占 26%。該研究試驗組采用表柔比星+順鉑+5-氟尿嘧啶（ECF）方案對手術患者行術前及術后化療各 3 個療程，對照組行單純手術治療。結果顯示，兩組術后并發癥發生率差異無統計學意義（45.7% vs. 45.3%），pCT 可降低死亡風險［HR=0.75，95%CI（ 0.60，0.93），P=0.009］，延長無進展生存期［HR=0.66，95%CI（0.53，0.81），P<0.001］。法國Ⅲ期臨床試驗 FFCD9703[6]入組 224 例 AEG（75%）及胃腺癌患者，對比 pCT 聯合手術與單純手術療效，試驗組采用順鉑+5-氟尿嘧啶（CF）方案行術前 2～3 個療程及術后 3～4 個療程化療。結果顯示 pCT 可提高手術 R0 切除率（84% vs. 73%，P=0.04）、提高患者無瘤生存率（34% vs. 19%，P=0.003）及總生存率（38% vs. 24%，P=0.02）。pCT 組 38% 患者發生 3～4 級化療毒性反應，但兩組圍術期死亡率差異無統計學意義（4.6% vs. 4.5%，P=0.76）。Al-Batran 等[7]報道的一項Ⅱ/Ⅲ期 FLOT4 臨床研究，對比 FLOT 方案（氟尿嘧啶+四氫葉酸+奧沙利鉑+多西他賽）與 ECF/ECX 方案（表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶/表柔比星+順鉑+卡培他濱）在 AEG 患者 pCT 中的療效，入組 716 例胃腺癌及 AEG（56%）患者，結果顯示 FLOT 方案可提高 R0 切除率（85% vs. 78%，P=0.0162）、延長無瘤生存期（中位無瘤生存期：30 個月 vs. 18 個月，P=0.0036）及總生存期（中位總生存期：50 個月 vs. 35 個月，P=0.012），2 年、3 年、5 年生存率在 ECF/ECX 組為 59%、48%、36%，在 FLOT 組為 68%、57%、45%。FLOT 方案與 ECF/ECX 方案治療相關嚴重并發癥（27% vs. 27%）、術后并發癥（51% vs. 50%）、死亡率（均<1%）差異無統計學意義。NCCN 指南[2]推薦，針對 AEG 患者的圍術期治療，FLOT 方案優于 ECF/ECX 方案。對比單純手術，pCT 可提高手術切除率、顯著延長總生存期。
3 新輔助放射治療和化學治療
nCRT 也是 AEG 綜合治療的研究熱點。Sjoquist 等[3]進行的 Meta 分析也比較了術前放射治療和化學治療（chemoradiotherapy，放化療）聯合手術與單純手術的療效，研究結果表明，nCRT 可降低死亡風險［HR=0.78，95%CI（ 0.70，0.88），P<0.0001］，分層分析顯示術前放化療既可降低腺癌患者死亡風險［HR=0.75，95%CI （0.59，0.95），P=0.02］，也能降低鱗癌死亡風險［HR=0.80，95%CI（0.68，0.93），P=0.004］。荷蘭的 CROSS 研究[8]，對比 nCRT 聯合手術與單純手術治療對于食管癌、AEG 的療效，入組 366 例患者，其中腺癌占 75%。nCRT 組采用卡鉑+紫杉醇方案化療及同期放射治療（radiotherapy，放療，總劑量 41.4 Gy），術前治療結束后 4～6 周內完成手術。nCRT 組常見的 3 級以上毒性反應為白細胞減少（6%）、厭食癥（5%）、中性粒細胞減少（2%）、疲勞（3%）等。nCRT 組病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率達 29%，R0 切除率顯著提高（92% vs. 69%，P<0.001）。該研究的長期隨訪結果[9]的分層分析結果顯示，nCRT 可延長食管腺癌及 AEG 總生存期［中位總生存期：43.2 個月 vs. 27.1 個月，HR=0.73，95%CI （0.55，0.980），P=0.038］及無進展生存期［中位無進展生存期：29.9 個月 vs. 17.7 個月，HR=0.69，95%CI （0.52，0.92），P=0.010］。nCRT 組與單純手術組的 1 年、2 年、3 年、5 年生存率對比為81% vs. 70%、67% vs. 50%、58% vs. 44%、47% vs. 33%，兩組的 1 年、2 年、3 年、5 年無進展生存率對比為71% vs. 54%、60% vs. 41%、51% vs. 35%、44% vs. 27%。荷蘭CROSS 研究奠定了術前放化療治療局部晚期 AEG 的標準一線地位，自此研究結果公布之后，術前放化療成為歐美國家治療局部晚期 AEG 的主流模式，NCCN 也將其推薦為優勢一線選擇。
4 新輔助放射治療和化學治療對比新輔助化學治療及圍術期化學治療
近 10 年，新輔助治療在歐美國家廣泛開展，美國 Samson 等[10]的回顧性研究分析 7 338 例食管癌患者，病例數據來自美國癌癥數據庫（National Cancer Data Base，NCDB），對比 nCRT 與 nCT 治療模式的 pCR 率及生存獲益，其中入組 nCT 治療患者占 12.5%，nCRT 治療患者占 87.5%。該研究結果顯示，2006—2012 年，nCRT 治療模式的臨床開展呈上升趨勢，nCT 治療模式的開展趨勢平穩。nCRT 的 pCR 率較 nCT 高（17.2% vs. 6.4%，P<0.001），pCR 患者預后明顯優于非 pCR 患者［中位生存期（59.5±4.0）個月 vs.（30.1±0.76）個月，P<0.001］，但 nCRT 組與 nCT 組的中位生存期差異無統計學意義［（34.0±2.0）個月 vs.（34.3±0.8）個月，P=0.87］。盡管 nCRT 的 pCR 率更高，但新輔助治療的種類并非總生存期的獨立影響因子［HR=1.12，95%CI（ 0.97，1.30），P=0.12］。荷蘭 Goense 等[11]的一項回顧性傾向性匹配分析研究，納入 86 對分別采用 pCT 及 nCRT 治療的食管腺癌及 AEG 患者，分析結果顯示，兩組 R0 切除率相近（95% vs. 89%，P=0.149），nCRT 組 pCR 率更高（18% vs. 11%，P<0.001）。3 級以上的血管栓塞事件僅見于 pCT 組（19% vs. 0%，P<0.001），nCRT 組 3 級以上的白細胞減少發生率高于 pCT 組（14% vs. 4%，P=0.015），兩組的圍術期死亡率差異無統計學意義（1.2% vs. 2.4%，P=1.00）。兩組的 3 年無進展生存率（46% vs. 55%，P=0.334）及 3 年總生存率（49% vs. 50%，P=0.934）差異均無統計學意義。Burmeister 等[12]的一項Ⅱ期臨床研究，入組 75 例食管腺癌及 AEG 患者，對比 nCT 與 nCRT 療效，nCT 組術前采用 CF 方案行 2 個療程化療，nCRT 組術前采用 CF 化療同步放療（總劑量 35 Gy）。結果顯示，兩組 R0 切除率差異無統計學意義（84.6% vs. 80.5%，P=0.61），nCRT 組 pCR 率（13% vs. 0%，P=0.02）及主要組織學反應率（31% vs. 10%，P=0.01）較高。兩組的中位無進展生存期（14 個月 vs. 26 個月，P=0.37）及中位總生存期（29 個月 vs. 32 個月，P=0.83）差異均無統計學意義，兩組的 3 年生存率（49% vs. 52%，P=0.97）及 5 年生存率（36% vs. 45%，P=0.60）差異亦無統計學意義。另一項 Klevebro 等[13]的Ⅱ期臨床研究，入組 181 例食管癌及 AEG 患者，對比 nCT 與 nCRT 的療效，nCT 組術前采用 CF 方案行 3 個療程化療，nCRT 組術前采用 CF 方案行 3 個療程及同期放療（總劑量 40 Gy）。結果顯示，nCRT 組 R0 切除率較高（87% vs. 74%，P=0.04），pCR 率較高（28% vs. 9%，P=0.002），淋巴結轉移率較低（35% vs. 62%，P=0.001）。兩組 3 年總生存率（49% vs. 47%，P=0.77）及 3 年無進展生存率（44% vs. 44%）差異無統計學意義。Stahl 等[14]的一項Ⅲ期臨床研究，對比 nCT 與 nCRT 的療效，研究入組 126 例局部晚期（uT3～4NxM0）AEG 患者，分為 A、B 兩組，A 組采用順鉑+氟尿嘧啶+四氫葉酸（PLF）化療方案行術前化療 2.5 個療程（15 周），B 組采用相同化療方案 2 個療程（12 周）后序貫放療（總劑量 30 Gy）。研究結果顯示，A 組與 B 組的圍術期死亡率差異無統計學意義（3.8% vs. 10.2%，P=0.26），B 組 pCR 率顯著提高（15.6% vs. 2.0%，P=0.03），淋巴結無轉移率增加（64.4% vs. 37.7%，P=0.01）。兩組 3 年生存率差異無統計學意義（27.7% vs. 47.4%，P=0.07）。
綜上所述，在 AEG 中，nCRT 對比 pCT 并未表現出顯著的生存期差異，造成這一現象的可能原因如下：（1）pCR 患者的預后較好，對整組人群的生存獲益貢獻最大，pCR 患者的 5 年生存率顯著高于非 pCR 患者（52% vs. 33.9%；P=0.019）[15]，然而，相對于食管鱗癌，AEG 的放化療敏感性較弱，pCR 率一般為 20%～30%，pCT 的 pCR 率一般為 10% 左右，兩種治療模式 pCR 率差距在 20% 以內，不足以使兩組總人群的預后產生顯著差異；（2）術前放化療較高的毒性反應可能導致較高的圍術期死亡率，抵消其生存獲益；（3）AEG 患者較容易出現復發轉移[16]，尤其是腹腔內播散，術后輔助化療尤為重要，但行術前放化療聯合手術治療的患者，術后難以耐受輔助化療，因此 pCT 在這方面更有優勢。然而，既往對比這兩種治療模式的研究患者例數較少，統計學效能不足，這一熱點問題仍有待高質量的大樣本研究進一步明確。
目前，兩項對比 nCRT 與 pCT 療效的Ⅲ期臨床研究正在開展中，ESOPEC 研究（NCT02509286）計劃入組 438 例局部晚期（cT1cN+cM0 和 cT2～4acNxcM0）食管腺癌及 AEG 患者，對比 CROSS 方案 nCRT 與 FLOT 方案 pCT 的療效。Neo-AEGIS 研究（NCT01726452）計劃入組 540 例（cT2～3，N0～3，M0）食管腺癌及 AEG 患者，對比 CROSS 方案 nCRT 與 ECF/ECX 或 EOF/EOX 方案 pCT 的療效。兩項研究的結果十分令人期待。
5 術后同期放射治療和化學治療
術后同期放化療也是 AEG 綜合治療的選擇之一，INT-0116 研究[17]評價 R0 切除術后輔助同期放化療的療效，該研究入組 559 例局部晚期胃癌及 AEG 患者，試驗組采用氟尿嘧啶+四氫葉酸方案化療 3 個療程，同期放療總劑量 45 Gy，對照組術后定期隨訪。研究結果顯示，術后放化療可延長總生存期［中位生存期：36 個月 vs. 24 個月，HR=1.35，95%CI（ 1.09，1.66），P=0.005］、降低復發風險［HR=1.52，95%CI（ 1.23，1.96），P<0.001］。INT-0116 研究作為全世界首個針對胃癌及 AEG 術后輔助放化療的隨機對照研究，奠定了術后放化療在 AEG 治療中的地位。但是 INT-0116 方案存在毒副反應較大的問題，3 級毒性反應發生率 41%，4 級 32%，其中血液毒性反應發生率高達 54%，按研究方案完整完成治療的患者僅占 65%。毒副反應過大使得該方案臨床開展較為困難。
6 靶向治療
靶向治療在 AEG 中的應用也是研究熱點。Bang 等[18]的一項Ⅲ期臨床研究（ToGA 研究），對比曲妥珠單抗聯合化療與單純化療的療效，入組 594 例晚期或復發轉移且人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因陽性的胃癌及 AEG 患者。試驗組行卡培他濱/氟尿嘧啶+順鉑化療聯合曲妥珠單抗治療，對照組行單純化療。研究結果顯示，曲妥珠單抗可降低死亡風險，延長中位生存期［13.8 個月 vs. 11.1 個月，HR=0.74，95%CI （0.60，0.91），P=0.0046］，且在 HER2 高表達的患者人群中，該方案延長中位生存期更為明顯［HER2 高表達 vs. HER2 低表達：16 個月 vs. 11 個月，HR=0.65，95%CI （0.51，0.83）］。曲妥珠單抗聯合化療組與單純化療組常見的毒性反應包括惡心（67% vs. 63%）、嘔吐（50% vs. 46%）、中性粒細胞減少（53% vs. 57%）。兩組的 3 級與 4 級毒性反應發生率（68% vs. 68%）及心血管毒性反應發生率（6% vs. 6%）差異無統計學意義。Fuchs 等[19]的一項Ⅲ期臨床研究（REGARD 研究），對比雷莫蘆單抗（血管內皮細胞生長因子受體2拮抗劑）與安慰劑的療效，該研究入組 355 例一線化療失敗的轉移性或復發的胃癌及 AEG 患者。研究結果顯示雷莫蘆單抗可降低死亡風險，延長中位生存期［5.2 個月 vs. 3.8 個月，HR=0.776，95%CI （0.603，0.998），P=0.047］，延長中位無進展生存期［2.1 個月 vs. 1.3 個月，HR=0.483，95%CI （0.376，0.620），P<0.0001］。Wilke 等[20]的一項Ⅲ期臨床研究（RAINBOW 研究），對比雷莫蘆單抗+紫杉醇與安慰劑+紫杉醇的療效，該研究入組 655 例一線化療失敗的轉移性或復發的胃癌及 AEG 患者。研究結果顯示，雷莫蘆單抗+紫杉醇可降低死亡風險，延長中位生存期［9.6 個月 vs. 7.4 個月，HR=0.807，95%CI （0.678，0.963），P=0.017］，延長中位無進展生存期［4.4 個月 vs. 2.9 個月，HR=0.635，95%CI （0.536，0.752），P<0.000 1］。REGARD 研究與 RAINBOW 研究證實，雷莫蘆單抗可作為晚期胃癌及 AEG 的二線治療選擇。
7 免疫治療
免疫治療是當前腫瘤治療研究的新興熱點。在晚期食管癌免疫治療領域，Kojima 等[21]的Ⅲ期 KEYNOTE 181 研究對比帕博利珠單抗與化療在一線治療失敗的晚期/轉移性食管癌的療效，該研究入組 628 例晚期食管癌患者，腺癌占 36%。結果顯示，帕博利珠單抗可顯著改善免疫檢查點分子程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）聯合陽性分數（combined positive score，CPS）≥10 患者（9.3 個月 vs. 6.7 個月，P=0.0029）及鱗癌患者（8.2 個月 vs 7.1 個月，P=0.0035）的總生存期。但中位無進展生存期在 PD-L1 CPS≥10 患者（2.6 個月 vs. 3.0 個月，P=0.73）、鱗癌患者（2.2 個月 vs. 3.1 個月，P=0.92）、總人群（2.1 個月 vs. 3.5 個月，P=1.1）中差異無統計學意義。Ⅲ期 KEYNOTE590 研究（NCT03189719）正在開展中，該研究對比帕博利珠單抗聯合 CF（順鉑+5-氟尿嘧啶）方案與 CF 方案在局部進展或轉移性食管癌一線治療的療效，該研究在腺癌中的結果十分令人期待。在免疫治療與手術結合領域，一項Ⅱ期臨床試驗 PERFECT 研究[22]入組 39 例食管腺癌及 AEG 患者，研究以 CROSS 術前放化療方案為基礎，加入 PD-L1 單抗阿特珠單抗聯合治療（5 個療程: 1 200 mg 靜脈注射，每周 3 次）后進行手術，研究的主要終點是完成阿特珠單抗治療患者百分比。研究結果顯示該治療方案 pCR 率達 39%，高于 CROSS 研究（pCR 率：29%），且治療相關毒性可控，該研究結果提示阿特珠單抗聯合 nCRT 是有前景的治療模式，目前有多項研究開展。一項Ⅱ期臨床研究（NCT03064490）正在開展中，研究帕博利珠單抗聯合nCRT治療食管胃惡性腫瘤的療效，研究入組食管癌、AEG 及胃腺癌患者，治療方案為nCRT聯合圍術期帕博利珠單抗治療。研究的主要終點為 pCR 率，次要終點為該治療方案的毒性反應。CheckMate 557 研究（NCT02743494）對比納武單抗與安慰劑術后輔助治療的療效，該研究入組 557 例經nCRT并手術治療后病理殘存疾病（≥ypT1 或≥ypN1）的食管癌及 AEG 患者，其中腺癌患者占 71%。研究結果顯示，納武單抗可顯著延長患者無進展生存期，降低 31% 的復發或死亡風險［22.4 個月 vs. 11.0 個月，HR=0.69，96.4%CI （0.56，0.86），P=0.0003］。納武單抗是首個在接受了nCRT的可切除食管癌及食管-胃結合部癌患者中證實顯著延長無進展生存期且有統計學意義和臨床意義的輔助治療。綜上所述，免疫治療在 AEG 綜合治療中的運用及療效仍需更多的研究證據。
8 總結
對于局部晚期的 AEG 治療，nCRT 與 pCT 是如今研究熱點，兩種治療模式均可改善 AEG 患者預后，孰優孰劣仍需進一步研究證實。靶向治療及免疫治療是腫瘤治療的研究前沿，在食管癌及 AEG 中的應用仍需更多臨床研究證據。在西方國家，AEG 主要治療手段是圍術期化療與術前放化療；在我國，AEG 綜合治療理念尚未完全普及，治療模式的選擇需結合各中心的客觀條件及自身經驗，合理開展。由于 AEG 的特殊解剖及組織學特征，其對各治療模式的反應并非與胸段食管腺癌或胃腺癌完全一致。因此，尋找合適的治療模式，最大程度改善 AEG 患者的預后，亦是我國醫師的職責所在。
利益沖突：無。
作者貢獻：楊弘、吳嘉帝負責論文設計、數據整理與分析；吳嘉帝負責初稿撰寫；楊弘、吳嘉帝、黃炎、方彩燕負責審閱與修改。
食管-胃結合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）的發病率在我國及西方國家呈逐年增長的趨勢。根據 Siewert 分型，發生于食管-胃結合部連接線上下 5 cm 范圍內腺癌為食管-胃結合部腺癌，依據腫瘤的中心位置分為三型（SiewertⅠ型：遠端食管腺癌，SiewertⅡ型：真性賁門癌，Siewert Ⅲ型：賁門下胃癌）[1]。單純的手術治療對局部晚期 AEG（伴隨高危病變如淋巴管侵犯≥3 cm，分化不良的 cT2N0；cT1b～cT2，N+；cT3～cT4a，任意 N）預后不盡人意，針對局部晚期 AEG 的綜合治療模式成為 AGE 的研究熱點。近 30 年的研究證實，新輔助化學治療（neoadjuvant chemotherapy，nCT）、新輔助放射治療和化學治療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）、圍術期化學治療（perioperative chemotherapy，pCT）、術后同期放射治療和化學治療（postoperative chemoradiotherapy）均可延長患者生存、改善患者預后。以上治療方式美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[2]均有推薦。本文擬對以手術為主的局部晚期 AEG 各治療模式的循證醫學證據及研究進展作一綜述。
1 新輔助化學治療
nCT 在 AEG 中的運用始于 20 世紀 80 年代，現已形成以順鉑、5-氟尿嘧啶為基礎的標準術前聯合化學治療（chemotherapy，化療）方案，對比單純手術可進一步延長生存期。Sjoquist 等[3]的一項 Meta 分析納入了對比術前化療與單純手術治療食管癌及 AEG 的 10 個隨機對照研究（n=1 981），其中 7 個研究入組鱗狀細胞癌（鱗癌）患者，1 個研究入組腺癌患者，2 個研究入組腺癌及鱗癌患者。結果顯示術前化療可降低術后 2 年死亡風險［HR=0.87，95%CI（0.79，0.96），P=0.005］，分層分析顯示，術前化療可降低腺癌死亡風險［HR=0.83，95%CI（0.71，0.95），P=0.01］。一項Ⅲ期臨床試驗 MRC OEO-2 [4]對比 nCT 聯合手術與單純手術的療效，入組 802 例食管癌及 AEG 患者，腺癌占 66.6%。試驗組采用 2 程氟尿嘧啶+順鉑（CF）方案術前化療，對照組行單純手術。長期隨訪結果顯示 nCT 可延長無瘤生存期［HR=0.83，95%CI（0.71，0.95），P=0.03］及總生存期［HR=0.84，95%CI（0.72，0.98），P=0.03］，提高 5 年生存率（22.6% vs. 17.6%，P=0.03）。除了其生存獲益外，nCT 還具有不良反應較小、患者易耐受等優點。
2 圍術期化學治療
在 nCT 的基礎上，國際學者進一步探索 pCT 的療效。Cunningham 等[5]的 MAGIC 研究比較了 pCT 聯合手術與單純手術的療效，入組 503 例局部晚期胃腺癌及 AEG患者，AEG 患者占 26%。該研究試驗組采用表柔比星+順鉑+5-氟尿嘧啶（ECF）方案對手術患者行術前及術后化療各 3 個療程，對照組行單純手術治療。結果顯示，兩組術后并發癥發生率差異無統計學意義（45.7% vs. 45.3%），pCT 可降低死亡風險［HR=0.75，95%CI（ 0.60，0.93），P=0.009］，延長無進展生存期［HR=0.66，95%CI（0.53，0.81），P<0.001］。法國Ⅲ期臨床試驗 FFCD9703[6]入組 224 例 AEG（75%）及胃腺癌患者，對比 pCT 聯合手術與單純手術療效，試驗組采用順鉑+5-氟尿嘧啶（CF）方案行術前 2～3 個療程及術后 3～4 個療程化療。結果顯示 pCT 可提高手術 R0 切除率（84% vs. 73%，P=0.04）、提高患者無瘤生存率（34% vs. 19%，P=0.003）及總生存率（38% vs. 24%，P=0.02）。pCT 組 38% 患者發生 3～4 級化療毒性反應，但兩組圍術期死亡率差異無統計學意義（4.6% vs. 4.5%，P=0.76）。Al-Batran 等[7]報道的一項Ⅱ/Ⅲ期 FLOT4 臨床研究，對比 FLOT 方案（氟尿嘧啶+四氫葉酸+奧沙利鉑+多西他賽）與 ECF/ECX 方案（表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶/表柔比星+順鉑+卡培他濱）在 AEG 患者 pCT 中的療效，入組 716 例胃腺癌及 AEG（56%）患者，結果顯示 FLOT 方案可提高 R0 切除率（85% vs. 78%，P=0.0162）、延長無瘤生存期（中位無瘤生存期：30 個月 vs. 18 個月，P=0.0036）及總生存期（中位總生存期：50 個月 vs. 35 個月，P=0.012），2 年、3 年、5 年生存率在 ECF/ECX 組為 59%、48%、36%，在 FLOT 組為 68%、57%、45%。FLOT 方案與 ECF/ECX 方案治療相關嚴重并發癥（27% vs. 27%）、術后并發癥（51% vs. 50%）、死亡率（均<1%）差異無統計學意義。NCCN 指南[2]推薦，針對 AEG 患者的圍術期治療，FLOT 方案優于 ECF/ECX 方案。對比單純手術，pCT 可提高手術切除率、顯著延長總生存期。
3 新輔助放射治療和化學治療
nCRT 也是 AEG 綜合治療的研究熱點。Sjoquist 等[3]進行的 Meta 分析也比較了術前放射治療和化學治療（chemoradiotherapy，放化療）聯合手術與單純手術的療效，研究結果表明，nCRT 可降低死亡風險［HR=0.78，95%CI（ 0.70，0.88），P<0.0001］，分層分析顯示術前放化療既可降低腺癌患者死亡風險［HR=0.75，95%CI （0.59，0.95），P=0.02］，也能降低鱗癌死亡風險［HR=0.80，95%CI（0.68，0.93），P=0.004］。荷蘭的 CROSS 研究[8]，對比 nCRT 聯合手術與單純手術治療對于食管癌、AEG 的療效，入組 366 例患者，其中腺癌占 75%。nCRT 組采用卡鉑+紫杉醇方案化療及同期放射治療（radiotherapy，放療，總劑量 41.4 Gy），術前治療結束后 4～6 周內完成手術。nCRT 組常見的 3 級以上毒性反應為白細胞減少（6%）、厭食癥（5%）、中性粒細胞減少（2%）、疲勞（3%）等。nCRT 組病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率達 29%，R0 切除率顯著提高（92% vs. 69%，P<0.001）。該研究的長期隨訪結果[9]的分層分析結果顯示，nCRT 可延長食管腺癌及 AEG 總生存期［中位總生存期：43.2 個月 vs. 27.1 個月，HR=0.73，95%CI （0.55，0.980），P=0.038］及無進展生存期［中位無進展生存期：29.9 個月 vs. 17.7 個月，HR=0.69，95%CI （0.52，0.92），P=0.010］。nCRT 組與單純手術組的 1 年、2 年、3 年、5 年生存率對比為81% vs. 70%、67% vs. 50%、58% vs. 44%、47% vs. 33%，兩組的 1 年、2 年、3 年、5 年無進展生存率對比為71% vs. 54%、60% vs. 41%、51% vs. 35%、44% vs. 27%。荷蘭CROSS 研究奠定了術前放化療治療局部晚期 AEG 的標準一線地位，自此研究結果公布之后，術前放化療成為歐美國家治療局部晚期 AEG 的主流模式，NCCN 也將其推薦為優勢一線選擇。
4 新輔助放射治療和化學治療對比新輔助化學治療及圍術期化學治療
近 10 年，新輔助治療在歐美國家廣泛開展，美國 Samson 等[10]的回顧性研究分析 7 338 例食管癌患者，病例數據來自美國癌癥數據庫（National Cancer Data Base，NCDB），對比 nCRT 與 nCT 治療模式的 pCR 率及生存獲益，其中入組 nCT 治療患者占 12.5%，nCRT 治療患者占 87.5%。該研究結果顯示，2006—2012 年，nCRT 治療模式的臨床開展呈上升趨勢，nCT 治療模式的開展趨勢平穩。nCRT 的 pCR 率較 nCT 高（17.2% vs. 6.4%，P<0.001），pCR 患者預后明顯優于非 pCR 患者［中位生存期（59.5±4.0）個月 vs.（30.1±0.76）個月，P<0.001］，但 nCRT 組與 nCT 組的中位生存期差異無統計學意義［（34.0±2.0）個月 vs.（34.3±0.8）個月，P=0.87］。盡管 nCRT 的 pCR 率更高，但新輔助治療的種類并非總生存期的獨立影響因子［HR=1.12，95%CI（ 0.97，1.30），P=0.12］。荷蘭 Goense 等[11]的一項回顧性傾向性匹配分析研究，納入 86 對分別采用 pCT 及 nCRT 治療的食管腺癌及 AEG 患者，分析結果顯示，兩組 R0 切除率相近（95% vs. 89%，P=0.149），nCRT 組 pCR 率更高（18% vs. 11%，P<0.001）。3 級以上的血管栓塞事件僅見于 pCT 組（19% vs. 0%，P<0.001），nCRT 組 3 級以上的白細胞減少發生率高于 pCT 組（14% vs. 4%，P=0.015），兩組的圍術期死亡率差異無統計學意義（1.2% vs. 2.4%，P=1.00）。兩組的 3 年無進展生存率（46% vs. 55%，P=0.334）及 3 年總生存率（49% vs. 50%，P=0.934）差異均無統計學意義。Burmeister 等[12]的一項Ⅱ期臨床研究，入組 75 例食管腺癌及 AEG 患者，對比 nCT 與 nCRT 療效，nCT 組術前采用 CF 方案行 2 個療程化療，nCRT 組術前采用 CF 化療同步放療（總劑量 35 Gy）。結果顯示，兩組 R0 切除率差異無統計學意義（84.6% vs. 80.5%，P=0.61），nCRT 組 pCR 率（13% vs. 0%，P=0.02）及主要組織學反應率（31% vs. 10%，P=0.01）較高。兩組的中位無進展生存期（14 個月 vs. 26 個月，P=0.37）及中位總生存期（29 個月 vs. 32 個月，P=0.83）差異均無統計學意義，兩組的 3 年生存率（49% vs. 52%，P=0.97）及 5 年生存率（36% vs. 45%，P=0.60）差異亦無統計學意義。另一項 Klevebro 等[13]的Ⅱ期臨床研究，入組 181 例食管癌及 AEG 患者，對比 nCT 與 nCRT 的療效，nCT 組術前采用 CF 方案行 3 個療程化療，nCRT 組術前采用 CF 方案行 3 個療程及同期放療（總劑量 40 Gy）。結果顯示，nCRT 組 R0 切除率較高（87% vs. 74%，P=0.04），pCR 率較高（28% vs. 9%，P=0.002），淋巴結轉移率較低（35% vs. 62%，P=0.001）。兩組 3 年總生存率（49% vs. 47%，P=0.77）及 3 年無進展生存率（44% vs. 44%）差異無統計學意義。Stahl 等[14]的一項Ⅲ期臨床研究，對比 nCT 與 nCRT 的療效，研究入組 126 例局部晚期（uT3～4NxM0）AEG 患者，分為 A、B 兩組，A 組采用順鉑+氟尿嘧啶+四氫葉酸（PLF）化療方案行術前化療 2.5 個療程（15 周），B 組采用相同化療方案 2 個療程（12 周）后序貫放療（總劑量 30 Gy）。研究結果顯示，A 組與 B 組的圍術期死亡率差異無統計學意義（3.8% vs. 10.2%，P=0.26），B 組 pCR 率顯著提高（15.6% vs. 2.0%，P=0.03），淋巴結無轉移率增加（64.4% vs. 37.7%，P=0.01）。兩組 3 年生存率差異無統計學意義（27.7% vs. 47.4%，P=0.07）。
綜上所述，在 AEG 中，nCRT 對比 pCT 并未表現出顯著的生存期差異，造成這一現象的可能原因如下：（1）pCR 患者的預后較好，對整組人群的生存獲益貢獻最大，pCR 患者的 5 年生存率顯著高于非 pCR 患者（52% vs. 33.9%；P=0.019）[15]，然而，相對于食管鱗癌，AEG 的放化療敏感性較弱，pCR 率一般為 20%～30%，pCT 的 pCR 率一般為 10% 左右，兩種治療模式 pCR 率差距在 20% 以內，不足以使兩組總人群的預后產生顯著差異；（2）術前放化療較高的毒性反應可能導致較高的圍術期死亡率，抵消其生存獲益；（3）AEG 患者較容易出現復發轉移[16]，尤其是腹腔內播散，術后輔助化療尤為重要，但行術前放化療聯合手術治療的患者，術后難以耐受輔助化療，因此 pCT 在這方面更有優勢。然而，既往對比這兩種治療模式的研究患者例數較少，統計學效能不足，這一熱點問題仍有待高質量的大樣本研究進一步明確。
目前，兩項對比 nCRT 與 pCT 療效的Ⅲ期臨床研究正在開展中，ESOPEC 研究（NCT02509286）計劃入組 438 例局部晚期（cT1cN+cM0 和 cT2～4acNxcM0）食管腺癌及 AEG 患者，對比 CROSS 方案 nCRT 與 FLOT 方案 pCT 的療效。Neo-AEGIS 研究（NCT01726452）計劃入組 540 例（cT2～3，N0～3，M0）食管腺癌及 AEG 患者，對比 CROSS 方案 nCRT 與 ECF/ECX 或 EOF/EOX 方案 pCT 的療效。兩項研究的結果十分令人期待。
5 術后同期放射治療和化學治療
術后同期放化療也是 AEG 綜合治療的選擇之一，INT-0116 研究[17]評價 R0 切除術后輔助同期放化療的療效，該研究入組 559 例局部晚期胃癌及 AEG 患者，試驗組采用氟尿嘧啶+四氫葉酸方案化療 3 個療程，同期放療總劑量 45 Gy，對照組術后定期隨訪。研究結果顯示，術后放化療可延長總生存期［中位生存期：36 個月 vs. 24 個月，HR=1.35，95%CI（ 1.09，1.66），P=0.005］、降低復發風險［HR=1.52，95%CI（ 1.23，1.96），P<0.001］。INT-0116 研究作為全世界首個針對胃癌及 AEG 術后輔助放化療的隨機對照研究，奠定了術后放化療在 AEG 治療中的地位。但是 INT-0116 方案存在毒副反應較大的問題，3 級毒性反應發生率 41%，4 級 32%，其中血液毒性反應發生率高達 54%，按研究方案完整完成治療的患者僅占 65%。毒副反應過大使得該方案臨床開展較為困難。
6 靶向治療
靶向治療在 AEG 中的應用也是研究熱點。Bang 等[18]的一項Ⅲ期臨床研究（ToGA 研究），對比曲妥珠單抗聯合化療與單純化療的療效，入組 594 例晚期或復發轉移且人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因陽性的胃癌及 AEG 患者。試驗組行卡培他濱/氟尿嘧啶+順鉑化療聯合曲妥珠單抗治療，對照組行單純化療。研究結果顯示，曲妥珠單抗可降低死亡風險，延長中位生存期［13.8 個月 vs. 11.1 個月，HR=0.74，95%CI （0.60，0.91），P=0.0046］，且在 HER2 高表達的患者人群中，該方案延長中位生存期更為明顯［HER2 高表達 vs. HER2 低表達：16 個月 vs. 11 個月，HR=0.65，95%CI （0.51，0.83）］。曲妥珠單抗聯合化療組與單純化療組常見的毒性反應包括惡心（67% vs. 63%）、嘔吐（50% vs. 46%）、中性粒細胞減少（53% vs. 57%）。兩組的 3 級與 4 級毒性反應發生率（68% vs. 68%）及心血管毒性反應發生率（6% vs. 6%）差異無統計學意義。Fuchs 等[19]的一項Ⅲ期臨床研究（REGARD 研究），對比雷莫蘆單抗（血管內皮細胞生長因子受體2拮抗劑）與安慰劑的療效，該研究入組 355 例一線化療失敗的轉移性或復發的胃癌及 AEG 患者。研究結果顯示雷莫蘆單抗可降低死亡風險，延長中位生存期［5.2 個月 vs. 3.8 個月，HR=0.776，95%CI （0.603，0.998），P=0.047］，延長中位無進展生存期［2.1 個月 vs. 1.3 個月，HR=0.483，95%CI （0.376，0.620），P<0.0001］。Wilke 等[20]的一項Ⅲ期臨床研究（RAINBOW 研究），對比雷莫蘆單抗+紫杉醇與安慰劑+紫杉醇的療效，該研究入組 655 例一線化療失敗的轉移性或復發的胃癌及 AEG 患者。研究結果顯示，雷莫蘆單抗+紫杉醇可降低死亡風險，延長中位生存期［9.6 個月 vs. 7.4 個月，HR=0.807，95%CI （0.678，0.963），P=0.017］，延長中位無進展生存期［4.4 個月 vs. 2.9 個月，HR=0.635，95%CI （0.536，0.752），P<0.000 1］。REGARD 研究與 RAINBOW 研究證實，雷莫蘆單抗可作為晚期胃癌及 AEG 的二線治療選擇。
7 免疫治療
免疫治療是當前腫瘤治療研究的新興熱點。在晚期食管癌免疫治療領域，Kojima 等[21]的Ⅲ期 KEYNOTE 181 研究對比帕博利珠單抗與化療在一線治療失敗的晚期/轉移性食管癌的療效，該研究入組 628 例晚期食管癌患者，腺癌占 36%。結果顯示，帕博利珠單抗可顯著改善免疫檢查點分子程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）聯合陽性分數（combined positive score，CPS）≥10 患者（9.3 個月 vs. 6.7 個月，P=0.0029）及鱗癌患者（8.2 個月 vs 7.1 個月，P=0.0035）的總生存期。但中位無進展生存期在 PD-L1 CPS≥10 患者（2.6 個月 vs. 3.0 個月，P=0.73）、鱗癌患者（2.2 個月 vs. 3.1 個月，P=0.92）、總人群（2.1 個月 vs. 3.5 個月，P=1.1）中差異無統計學意義。Ⅲ期 KEYNOTE590 研究（NCT03189719）正在開展中，該研究對比帕博利珠單抗聯合 CF（順鉑+5-氟尿嘧啶）方案與 CF 方案在局部進展或轉移性食管癌一線治療的療效，該研究在腺癌中的結果十分令人期待。在免疫治療與手術結合領域，一項Ⅱ期臨床試驗 PERFECT 研究[22]入組 39 例食管腺癌及 AEG 患者，研究以 CROSS 術前放化療方案為基礎，加入 PD-L1 單抗阿特珠單抗聯合治療（5 個療程: 1 200 mg 靜脈注射，每周 3 次）后進行手術，研究的主要終點是完成阿特珠單抗治療患者百分比。研究結果顯示該治療方案 pCR 率達 39%，高于 CROSS 研究（pCR 率：29%），且治療相關毒性可控，該研究結果提示阿特珠單抗聯合 nCRT 是有前景的治療模式，目前有多項研究開展。一項Ⅱ期臨床研究（NCT03064490）正在開展中，研究帕博利珠單抗聯合nCRT治療食管胃惡性腫瘤的療效，研究入組食管癌、AEG 及胃腺癌患者，治療方案為nCRT聯合圍術期帕博利珠單抗治療。研究的主要終點為 pCR 率，次要終點為該治療方案的毒性反應。CheckMate 557 研究（NCT02743494）對比納武單抗與安慰劑術后輔助治療的療效，該研究入組 557 例經nCRT并手術治療后病理殘存疾病（≥ypT1 或≥ypN1）的食管癌及 AEG 患者，其中腺癌患者占 71%。研究結果顯示，納武單抗可顯著延長患者無進展生存期，降低 31% 的復發或死亡風險［22.4 個月 vs. 11.0 個月，HR=0.69，96.4%CI （0.56，0.86），P=0.0003］。納武單抗是首個在接受了nCRT的可切除食管癌及食管-胃結合部癌患者中證實顯著延長無進展生存期且有統計學意義和臨床意義的輔助治療。綜上所述，免疫治療在 AEG 綜合治療中的運用及療效仍需更多的研究證據。
8 總結
對于局部晚期的 AEG 治療，nCRT 與 pCT 是如今研究熱點，兩種治療模式均可改善 AEG 患者預后，孰優孰劣仍需進一步研究證實。靶向治療及免疫治療是腫瘤治療的研究前沿，在食管癌及 AEG 中的應用仍需更多臨床研究證據。在西方國家，AEG 主要治療手段是圍術期化療與術前放化療；在我國，AEG 綜合治療理念尚未完全普及，治療模式的選擇需結合各中心的客觀條件及自身經驗，合理開展。由于 AEG 的特殊解剖及組織學特征，其對各治療模式的反應并非與胸段食管腺癌或胃腺癌完全一致。因此，尋找合適的治療模式，最大程度改善 AEG 患者的預后，亦是我國醫師的職責所在。
利益沖突：無。
作者貢獻：楊弘、吳嘉帝負責論文設計、數據整理與分析；吳嘉帝負責初稿撰寫；楊弘、吳嘉帝、黃炎、方彩燕負責審閱與修改。