引用本文： 王玲玲, 孫力超, 劉正, 冉宇靚. 結直腸癌腦轉移診治研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(1): 102-106. doi: 10.7507/1007-9424.202103040 復制
雖然結直腸癌（colorectal cancer，CRC）患者腦轉移是 CRC 轉移病變中的一種罕見轉移，但該事件會隨著患者生存時間的延長而增加，這一趨勢可能是由于核磁共振成像（MRI）對顱內小轉移灶的發現和患者顱外病變全身治療管理的改進[1]；由于化療藥物不易通過血腦屏障，不能有效預防腦轉移的發生，且一旦發生腦轉移則預后較差；同時我國人口基數大，CRC 腦轉移患者人數上升明顯。因此，CRC 腦轉移正在從相對罕見的轉移轉變為臨床實踐中的常見問題。科學規范地預防和診治有利于降低 CRC 患者腦轉移發病率和提高患者生存率，然而目前尚缺乏相關的共識、指南和研究證據。筆者對此相關研究進行綜述，以期為 CRC 腦轉移的預防和診治提供參考。
1 CRC 腦轉移患者的流行病學特征
既往研究[2-5]顯示，腦轉移的發病率在肺癌為 16%～20%、腎細胞癌為 7%～10%、黑色素瘤為 7%、乳腺癌為 5%、CRC 為 0.6%～3.2%，尤其是在接受三線治療的轉移性 CRC 患者中腦轉移的發病率可高達 8.8%[6]。CRC 腦轉移患者在初診 CRC 時即分期較晚，80% 為Ⅲ期和Ⅳ期[7]，且以男性多見，診斷腦轉移的中位年齡約 65 歲[8-9]，原發腫瘤位于直腸或遠端結腸多見。診斷原發腫瘤與腦轉移的中位間隔時間為 16～26 個月[8, 10-11]。只有 10% 的CRC腦轉移患者是在初次就診時發現[8]。轉移灶數目方面，約 50% 為單發腦轉移[12-13]。在轉移部位方面，大部分（約 60%）病灶在小腦幕上且轉移病灶最大直徑一般<3 cm[1, 7]。CRC 腦轉移發生風險與癌胚抗原（CEA）和糖類抗原 19-9（CA19-9）水平的升高尤其是 CEA 達到 30 μg/L[4, 8]、直腸原發[14]、分期晚、淋巴結轉移分期高[15]、原發灶 KRAS 突變[7]及 HER2 擴增[16-17]、CRC 局部復發、顱外轉移（肺轉移是最重要的因素）有關[8]。值得注意的是，年齡對 CRC 腦轉移的發生及預后影響存在爭議，如南澳大利亞轉移性結直腸癌數據發現年輕患者是腦轉移預后不良因素[14]，此與 Roussille 等[7]的報道相符，然而韓國的一項研究[8]顯示年齡較大為預后不良因素，但也有研究[18]表明性別在 CRC 腦轉移發生與預后中無關。
2 CRC 腦轉移患者的分子病理特征
CRC腦轉移患者的RAS突變頻率高，轉移性CRC患者的原發腫瘤 KRAS 突變率約為 40%，而在腦轉移CRC患者的原發腫瘤中KRAS突變率約為 60%，腦轉移灶與原發腫瘤之間 RAS 突變狀態不一致（85% 比 62%），且二者在 CD3、CD8、程序性死亡受體 1（PD-1）及其配體 1（PD-L1）表達上也存在一定的不一致性[7, 14]；同時，與腦轉移相關的特異性突變基因表達也有差異，如 SCN7A、SCN5A、SCN2A、IKZF1、PDZRN4 等[19]。DNA 損傷應答反應（DNA damage response，DDR）缺陷包括同源重組缺陷、錯配修復缺陷等，腦轉移患者表現出同源重組缺陷和錯配修復缺陷突變增加，且在腦轉移灶中更顯著。可見，DDR 缺陷在 CRC 腦轉移的發展中發揮了重要作用，腦轉移的 DDR 缺陷可能是一個早期事件并獨立于原發性 CRC 的進展，其中同源重組缺陷最常見于 BRCA1 和 BRCA2 基因突變的乳腺癌，在 CRC 腦轉移患者中也發現了功能性 BRCA1/BRCA2 突變，結果提示，CRC 腦轉移與 BRCA 突變存在一定的相關性[19]。此外，在 20% 的 CRC 腦轉移患者中存在 HER2 擴增，此現象常見于原發部位 HER2 陽性和 KRAS 突變的 CRC 患者[17]。總之，CRC 腦轉移的分子病理機制復雜多樣，充分認識這些病理特征有助于指導腦轉移的診斷及治療。
3 CRC 腦轉移患者的臨床表現
腦轉移最常見的臨床表現是頭暈、頭痛，同時存在神經系統癥狀。在接受全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）的 CRC 腦轉移患者的研究[8]中，67% 的患者治療前存在神經系統癥狀，包括運動無力、步態障礙、癲癇發作、構音障礙、定向障礙、視力下降等，這些癥狀與腫瘤相關的腦水腫有關，81% 的患者同時存在顱外轉移，其包括肺、淋巴結、肝臟、骨骼等部位。
4 CRC 腦轉移的診斷
CRC 腦轉移的診斷應結合其流行病學特征尤其是其高危因素、分子病理特征及臨床表現綜合進行判斷，采用包括核醫學科、CT 室、結直腸外科在內的多學科協作模式對早期發現腦轉移患者有重要意義，可以拓寬醫師的臨床思維，增加對腦轉移病變識別的知識儲備。
由于正常腦組織對葡萄糖的攝取較高，所以 PET-CT 對腦轉移灶的診斷相對較差，尤其是對微小轉移灶；CT 對顱內微小轉移灶也不敏感，因此，應采用 CT 結合 MRI 進行診斷[20]。CRC 腦轉移的典型影像學表現在 CT 顯示為病變高密度伴有瘤周水腫，在 MRI T2 加權顯示為低信號，增強掃描后，邊界相對清楚，周邊強化[21]，而其他腫瘤腦轉移灶則多表現為 T2加權中高或高信號，其原因是由于 CRC 腦轉移灶成分與其他腫瘤轉移灶不同，且 T2 馳豫時間較正常腦灰質短。因此，在臨床中對存在前面描述的腦轉移高危因素的 CRC 患者，若當其出現典型的臨床表現和典型的影像學證據時應考慮腦轉移的診斷；此外，對于外泌體中一些分子如 microRNA 作為腦轉移前微環境形成的重要分子也促進了腦轉移的發生[14]，蛋白質組學分析證實血清外泌體較全血清診斷腦轉移更準確[22]，提示，血清外泌體對于早期診斷 CRC 腦轉移有重要價值[23]。
總之，目前腦轉移的診斷首先通過CEA、CA19-9水平、CT 篩查，MRI 或 PET-CT 完善，最終通過手術及較深部位病變的立體定向穿刺活檢獲取病理組織、腦脊液涂片找腫瘤細胞等明確診斷。為早期發現腦轉移，推薦對高危患者中生存期較長的CRC患者尤其是存在肺轉移者常規復查頭顱增強MRI。
5 CRC 腦轉移患者的治療
CRC 腦轉移是一個晚期事件，應采用多學科協作模式給予患者個體化的綜合治療，在顱外疾病控制的情況下盡量對腦轉移灶進行治療。Nieder 等[24]發現，在發生腦轉移后接受系統治療的 CRC 患者的中位總生存期是未接受系統治療患者的 4 倍。Gu 等[18]報道，在消化道腫瘤發生腦轉移的患者中，對腦轉移灶的治療采用聯合治療可能是首選策略，如腦轉移術后行 WBRT 或立體定向外科輔助治療（輔助放療一般在術后 2～3 周進行，2 周內完成[20]），與單純手術治療者相比，其可延緩腫瘤復發時間、改善預后；除此之外，積極的局部治療也可以延長其生存期[13]，局部治療主要包括放療和手術治療，其選擇取決于腦轉移瘤的數量和大小、患者的身體狀況以及顱外病變的程度；另外還包括化療、靶向治療、免疫治療、激光消融、姑息對癥治療、中藥等其他治療，每種治療方式都有其適應證及優缺點。
5.1 放療
目前由于放療技術的進步，放療已成為 CRC 腦轉移患者的主要治療手段。腦轉移放療常用的劑量，在WBRT為 30 Gy/10 次、40 Gy/20 次[25]，在立體定向體部放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）為 20 Gy/5 次，在立體定向外科聯合 WBRT 時立體定向外科治療的總劑量為 18～22 Gy[26]，在僅立體定向外科治療時總劑量為 20～24 Gy[27]。對于腦轉移灶數量少的患者，立體定向外科治療優于單獨 WBRT[8, 12]，其中位總生存期為 7 個月比 4 個月。立體定向外科治療的優點在于高能射線聚焦于轉移灶，提高了轉移瘤的局部控制率，同時減少對正常腦組織的損害。立體定向外科聯合 WBRT 與單純立體定向外科治療患者的生存率比較差異無統計學意義，反而聯合組患者的短期記憶和認知功能下降更明顯[27]。基于以上研究結果，美國國立綜合癌癥網絡專家建議立體定向外科治療作為某些腦轉移患者的首選治療方案[28]。但立體定向外科治療也有其適應證，中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會[20]推薦立體定向外科治療適用于一般狀況良好、腦轉移病灶少（<4 個）、病灶小（<3.5 cm）、病變位置較深或靠近運動語言中樞的患者。立體定向外科治療對放療技術要求較高，其適應證與手術治療適應證相似，最明顯的區別是立體定向外科治療不受顱內病變位置的限制。
5.2 手術與再次手術
顱外轉移可以控制，對于腦轉移灶<4 個、病變可切除的患者，如果一般狀況良好，進行腦轉移灶的切除有助于延長患者的生存期[18]。多中心數據[11]表明，消化道腫瘤腦轉移患者接受單一方案的局部治療時，選擇手術比接受其他治療方式（WBRT、放射外科、分次立體定向放射治療）的生存期更長。手術治療還可以降低患者顱內復發的風險[29]。腦轉移灶壓迫癥狀明顯的患者，手術切除可以緩解其癥狀。對于復發腦轉移瘤，中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會[20]推薦再次行手術治療的適應證為：能耐受手術且術后生活質量可能得到改善的患者都可以考慮再次手術，包括原位復發、術后殘留灶等。因此，潛在受益的患者尤其是預期生存超過 6 個月的患者應進行轉移灶切除，手術時應注意神經功能的保留。
5.3 化療和靶向治療
盡管由于血腦屏障的存在，但化療仍可能對某些 CRC 腦轉移患者有益[30]。在局部治療后進行全身化療的 CRC 腦轉移患者，在一定程度上可以控制病情進展[31]。雖然部分患者可以從化療中獲益，但由于大部分患者一般狀況差或對化療反應不穩定，選擇化療來治療腦轉移病變的患者并不多見。當患者同時存在需要化療的顱外病變時，顱外轉移的化療與顱內轉移的放療神經毒性反應、認知功能損傷疊加，在放療期間應謹慎使用化療藥物。在化療藥物選擇方面，首先選擇容易通過血腦屏障的藥物，有研究[32]表明，替莫唑胺聯合 WBRT 與僅接受 WBRT 治療，前者使 CRC 腦轉移患者獲得更高的治療有效率和疾病控制率。同源重組缺陷突變被認為是非同源末端連接抑制劑（多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑，PARP抑制劑）的理想標志物[33]，因此，多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑可能對同源重組缺陷的腦轉移患者有效。
靶向藥物貝伐珠單抗對 CRC 腦轉移有預防和治療潛力。有研究[34]表明，貝伐珠單抗聯合化療顯著提高患者生存率，由于腫瘤新生血管缺乏正常生理功能，如缺乏完整的血腦屏障，在這種背景下，貝伐珠單抗抑制血管內皮生長因子與受體結合，抑制腫瘤生長，達到抗腫瘤作用。從副作用的角度來看，接受貝伐珠單抗治療的腦轉移患者腦出血的風險并沒有增加[35]。另有研究[36]證實，抗血管生成藥物治療可以預防非小細胞肺癌腦轉移，在結直腸癌方面可能也有預防作用但尚未明確。除了單獨使用時治療和預防腦轉移的作用，貝伐珠單抗與放射治療有協同作用，其機理是貝伐珠單抗可以降低放射性腦壞死區的血管通透性，減輕腦水腫，從而緩解患者的癥狀，提高患者的生活質量[34, 36]。
5.4 免疫治療
由于腦轉移灶和原發灶之間巨大的基因組差異，使得機體可能有新的抗原產生，免疫治療對患者具有預防和治療的作用[37]。目前免疫治療在腦轉移中的研究仍較少，有研究[38]顯示，接受免疫治療的患者與未接受免疫治療的患者相比，中位總生存期延長 7.5 個月，放療聯合免疫治療與單純放療相比可顯著延長中位總生存期 10.4 個月，或放化療聯合免疫治療與放化療相比總生存期延長 8.3 個月，而化療聯合免疫治療并不能改善總生存期。其中，放療聯合免疫治療的生存期最長[38-39]。目前國內研究者[40]也認識到立體定向外科同步免疫治療有較好的生存獲益，未來將更好地應用于腦轉移的治療。
5.5 其他治療
CRC 腦轉移患者的精準治療應根據轉移灶活檢的基因組特征來決定，而在實踐中，轉移灶活檢很難實施，循環腫瘤細胞在早期發現和治療腦轉移患者中可能具有巨大的潛力[19]，值得進一步研究。此外，立體定向激光消融術可用于立體定向放療后復發或常規手術路徑無法到達的深部病灶[20]。對癥支持治療是 CRC 腦轉移患者尤其是病變更晚期無法根治患者的重要治療手段，包括止痛、脫水、降低顱內壓等。中藥治療可以抑制腫瘤生長[41]，改善腦轉移患者生活質量[42]，但顯效較慢，可酌情考慮輔助治療使用。
6 CRC 腦轉移患者的生存預后
CRC 腦轉移患者治療方式、轉移部位及轉移灶數量的不同，使生存情況有著明顯的差異。體能狀態 Karnofsky 功能狀態評分標準得分<70 分[12]、東部腫瘤合作組評分>2 分[7]、既往全身化療史[1]、多發性（轉移灶≥3）腦轉移[7, 12]、腦轉移灶最初的非手術治療[18]、局部治療后原發腫瘤狀態的控制[12]、PD-L1 陽性、BRAF 突變是 CRC 腦轉移患者生存預后較差的影響因素[7]。日本 1997–2015 年期間的單中心 68 例原發腫瘤接受初始治療的 CRC 腦轉移患者的數據[1]顯示，其中位生存期為 6.8 個月，1、3 年總生存率為 28.0%、10.0%，與我國單中心 2001–2011 年期間原發腫瘤切除的 93 例 CRC 腦轉移患者的結果[18]相似（中位生存期為 9.6 個月，1、2 年總生存率分別為 28.0%、10.0%）。一項 235 例 CRC 腦轉移患者的數據[15]顯示，接受局部治療者的中位生存期為 9 個月，其 1、5 年總生存率達到 41.7%、11.2%。另外一項納入 118 例 CRC 腦轉移患者的研究[30]表明，腦轉移灶控制后全身化療較未化療可延長 9 個月的生存時間。在納入 227 例 CRC 腦轉移患者的資料[12]中顯示，腦轉移灶只在幕上與幕下存在轉移灶的患者中位生存期分別是 7 個月和 4 個月，伴或不伴有顱外轉移患者的中位生存期分別為 5 個月和 11 個月，腦轉移灶的數量 1、2～3、>3 個病變患者的中位生存期分別為 7、5、4 個月。結直腸癌中，肝肺轉移對腦轉移的影響較為特別，一項 228 例 CRC 腦轉移患者的數據[43]分析顯示，雖然肺轉移較肝轉移患者發生腦轉移的時間晚（24.3 個月比 7.5 個月），但是一旦發生肺轉移，該患者比發生肝轉移的患者更快發生腦轉移（15.8 個月比 26 個月），腦轉移發生后，肺轉移患者的生存期較肝轉移患者更長（3.8 個月比 1.1 個月）。總之，CRC 腦轉移是一個晚期事件，整體預后較差。
7 小結及展望
CRC 腦轉移患者的預后較差，對于存在 CRC 腦轉移高危因素的患者應積極進行篩查，尤其是 CRC 肺轉移的患者。目前腦轉移的診斷主要依據影像學，分子標志物用于早期診斷的研究較少，外泌體中的一些標志物有一定的潛力，值得探索。多學科協作模式是明確 CRC 腦轉移診斷及制定治療方案的最佳途徑，目前主要的治療手段還是依賴于放療，但從未來的發展趨勢來看，免疫治療聯合放療及貝伐珠單抗治療有望延長 CRC 腦轉移患者的生存時間，不過仍需要前瞻性的研究進一步驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉正、冉宇靚提出綜述的思路；王玲玲閱讀文獻并撰寫論文；孫力超、劉正及冉宇靚對論文提出意見并進行修改。
雖然結直腸癌（colorectal cancer，CRC）患者腦轉移是 CRC 轉移病變中的一種罕見轉移，但該事件會隨著患者生存時間的延長而增加，這一趨勢可能是由于核磁共振成像（MRI）對顱內小轉移灶的發現和患者顱外病變全身治療管理的改進[1]；由于化療藥物不易通過血腦屏障，不能有效預防腦轉移的發生，且一旦發生腦轉移則預后較差；同時我國人口基數大，CRC 腦轉移患者人數上升明顯。因此，CRC 腦轉移正在從相對罕見的轉移轉變為臨床實踐中的常見問題。科學規范地預防和診治有利于降低 CRC 患者腦轉移發病率和提高患者生存率，然而目前尚缺乏相關的共識、指南和研究證據。筆者對此相關研究進行綜述，以期為 CRC 腦轉移的預防和診治提供參考。
1 CRC 腦轉移患者的流行病學特征
既往研究[2-5]顯示，腦轉移的發病率在肺癌為 16%～20%、腎細胞癌為 7%～10%、黑色素瘤為 7%、乳腺癌為 5%、CRC 為 0.6%～3.2%，尤其是在接受三線治療的轉移性 CRC 患者中腦轉移的發病率可高達 8.8%[6]。CRC 腦轉移患者在初診 CRC 時即分期較晚，80% 為Ⅲ期和Ⅳ期[7]，且以男性多見，診斷腦轉移的中位年齡約 65 歲[8-9]，原發腫瘤位于直腸或遠端結腸多見。診斷原發腫瘤與腦轉移的中位間隔時間為 16～26 個月[8, 10-11]。只有 10% 的CRC腦轉移患者是在初次就診時發現[8]。轉移灶數目方面，約 50% 為單發腦轉移[12-13]。在轉移部位方面，大部分（約 60%）病灶在小腦幕上且轉移病灶最大直徑一般<3 cm[1, 7]。CRC 腦轉移發生風險與癌胚抗原（CEA）和糖類抗原 19-9（CA19-9）水平的升高尤其是 CEA 達到 30 μg/L[4, 8]、直腸原發[14]、分期晚、淋巴結轉移分期高[15]、原發灶 KRAS 突變[7]及 HER2 擴增[16-17]、CRC 局部復發、顱外轉移（肺轉移是最重要的因素）有關[8]。值得注意的是，年齡對 CRC 腦轉移的發生及預后影響存在爭議，如南澳大利亞轉移性結直腸癌數據發現年輕患者是腦轉移預后不良因素[14]，此與 Roussille 等[7]的報道相符，然而韓國的一項研究[8]顯示年齡較大為預后不良因素，但也有研究[18]表明性別在 CRC 腦轉移發生與預后中無關。
2 CRC 腦轉移患者的分子病理特征
CRC腦轉移患者的RAS突變頻率高，轉移性CRC患者的原發腫瘤 KRAS 突變率約為 40%，而在腦轉移CRC患者的原發腫瘤中KRAS突變率約為 60%，腦轉移灶與原發腫瘤之間 RAS 突變狀態不一致（85% 比 62%），且二者在 CD3、CD8、程序性死亡受體 1（PD-1）及其配體 1（PD-L1）表達上也存在一定的不一致性[7, 14]；同時，與腦轉移相關的特異性突變基因表達也有差異，如 SCN7A、SCN5A、SCN2A、IKZF1、PDZRN4 等[19]。DNA 損傷應答反應（DNA damage response，DDR）缺陷包括同源重組缺陷、錯配修復缺陷等，腦轉移患者表現出同源重組缺陷和錯配修復缺陷突變增加，且在腦轉移灶中更顯著。可見，DDR 缺陷在 CRC 腦轉移的發展中發揮了重要作用，腦轉移的 DDR 缺陷可能是一個早期事件并獨立于原發性 CRC 的進展，其中同源重組缺陷最常見于 BRCA1 和 BRCA2 基因突變的乳腺癌，在 CRC 腦轉移患者中也發現了功能性 BRCA1/BRCA2 突變，結果提示，CRC 腦轉移與 BRCA 突變存在一定的相關性[19]。此外，在 20% 的 CRC 腦轉移患者中存在 HER2 擴增，此現象常見于原發部位 HER2 陽性和 KRAS 突變的 CRC 患者[17]。總之，CRC 腦轉移的分子病理機制復雜多樣，充分認識這些病理特征有助于指導腦轉移的診斷及治療。
3 CRC 腦轉移患者的臨床表現
腦轉移最常見的臨床表現是頭暈、頭痛，同時存在神經系統癥狀。在接受全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）的 CRC 腦轉移患者的研究[8]中，67% 的患者治療前存在神經系統癥狀，包括運動無力、步態障礙、癲癇發作、構音障礙、定向障礙、視力下降等，這些癥狀與腫瘤相關的腦水腫有關，81% 的患者同時存在顱外轉移，其包括肺、淋巴結、肝臟、骨骼等部位。
4 CRC 腦轉移的診斷
CRC 腦轉移的診斷應結合其流行病學特征尤其是其高危因素、分子病理特征及臨床表現綜合進行判斷，采用包括核醫學科、CT 室、結直腸外科在內的多學科協作模式對早期發現腦轉移患者有重要意義，可以拓寬醫師的臨床思維，增加對腦轉移病變識別的知識儲備。
由于正常腦組織對葡萄糖的攝取較高，所以 PET-CT 對腦轉移灶的診斷相對較差，尤其是對微小轉移灶；CT 對顱內微小轉移灶也不敏感，因此，應采用 CT 結合 MRI 進行診斷[20]。CRC 腦轉移的典型影像學表現在 CT 顯示為病變高密度伴有瘤周水腫，在 MRI T2 加權顯示為低信號，增強掃描后，邊界相對清楚，周邊強化[21]，而其他腫瘤腦轉移灶則多表現為 T2加權中高或高信號，其原因是由于 CRC 腦轉移灶成分與其他腫瘤轉移灶不同，且 T2 馳豫時間較正常腦灰質短。因此，在臨床中對存在前面描述的腦轉移高危因素的 CRC 患者，若當其出現典型的臨床表現和典型的影像學證據時應考慮腦轉移的診斷；此外，對于外泌體中一些分子如 microRNA 作為腦轉移前微環境形成的重要分子也促進了腦轉移的發生[14]，蛋白質組學分析證實血清外泌體較全血清診斷腦轉移更準確[22]，提示，血清外泌體對于早期診斷 CRC 腦轉移有重要價值[23]。
總之，目前腦轉移的診斷首先通過CEA、CA19-9水平、CT 篩查，MRI 或 PET-CT 完善，最終通過手術及較深部位病變的立體定向穿刺活檢獲取病理組織、腦脊液涂片找腫瘤細胞等明確診斷。為早期發現腦轉移，推薦對高危患者中生存期較長的CRC患者尤其是存在肺轉移者常規復查頭顱增強MRI。
5 CRC 腦轉移患者的治療
CRC 腦轉移是一個晚期事件，應采用多學科協作模式給予患者個體化的綜合治療，在顱外疾病控制的情況下盡量對腦轉移灶進行治療。Nieder 等[24]發現，在發生腦轉移后接受系統治療的 CRC 患者的中位總生存期是未接受系統治療患者的 4 倍。Gu 等[18]報道，在消化道腫瘤發生腦轉移的患者中，對腦轉移灶的治療采用聯合治療可能是首選策略，如腦轉移術后行 WBRT 或立體定向外科輔助治療（輔助放療一般在術后 2～3 周進行，2 周內完成[20]），與單純手術治療者相比，其可延緩腫瘤復發時間、改善預后；除此之外，積極的局部治療也可以延長其生存期[13]，局部治療主要包括放療和手術治療，其選擇取決于腦轉移瘤的數量和大小、患者的身體狀況以及顱外病變的程度；另外還包括化療、靶向治療、免疫治療、激光消融、姑息對癥治療、中藥等其他治療，每種治療方式都有其適應證及優缺點。
5.1 放療
目前由于放療技術的進步，放療已成為 CRC 腦轉移患者的主要治療手段。腦轉移放療常用的劑量，在WBRT為 30 Gy/10 次、40 Gy/20 次[25]，在立體定向體部放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）為 20 Gy/5 次，在立體定向外科聯合 WBRT 時立體定向外科治療的總劑量為 18～22 Gy[26]，在僅立體定向外科治療時總劑量為 20～24 Gy[27]。對于腦轉移灶數量少的患者，立體定向外科治療優于單獨 WBRT[8, 12]，其中位總生存期為 7 個月比 4 個月。立體定向外科治療的優點在于高能射線聚焦于轉移灶，提高了轉移瘤的局部控制率，同時減少對正常腦組織的損害。立體定向外科聯合 WBRT 與單純立體定向外科治療患者的生存率比較差異無統計學意義，反而聯合組患者的短期記憶和認知功能下降更明顯[27]。基于以上研究結果，美國國立綜合癌癥網絡專家建議立體定向外科治療作為某些腦轉移患者的首選治療方案[28]。但立體定向外科治療也有其適應證，中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會[20]推薦立體定向外科治療適用于一般狀況良好、腦轉移病灶少（<4 個）、病灶小（<3.5 cm）、病變位置較深或靠近運動語言中樞的患者。立體定向外科治療對放療技術要求較高，其適應證與手術治療適應證相似，最明顯的區別是立體定向外科治療不受顱內病變位置的限制。
5.2 手術與再次手術
顱外轉移可以控制，對于腦轉移灶<4 個、病變可切除的患者，如果一般狀況良好，進行腦轉移灶的切除有助于延長患者的生存期[18]。多中心數據[11]表明，消化道腫瘤腦轉移患者接受單一方案的局部治療時，選擇手術比接受其他治療方式（WBRT、放射外科、分次立體定向放射治療）的生存期更長。手術治療還可以降低患者顱內復發的風險[29]。腦轉移灶壓迫癥狀明顯的患者，手術切除可以緩解其癥狀。對于復發腦轉移瘤，中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會[20]推薦再次行手術治療的適應證為：能耐受手術且術后生活質量可能得到改善的患者都可以考慮再次手術，包括原位復發、術后殘留灶等。因此，潛在受益的患者尤其是預期生存超過 6 個月的患者應進行轉移灶切除，手術時應注意神經功能的保留。
5.3 化療和靶向治療
盡管由于血腦屏障的存在，但化療仍可能對某些 CRC 腦轉移患者有益[30]。在局部治療后進行全身化療的 CRC 腦轉移患者，在一定程度上可以控制病情進展[31]。雖然部分患者可以從化療中獲益，但由于大部分患者一般狀況差或對化療反應不穩定，選擇化療來治療腦轉移病變的患者并不多見。當患者同時存在需要化療的顱外病變時，顱外轉移的化療與顱內轉移的放療神經毒性反應、認知功能損傷疊加，在放療期間應謹慎使用化療藥物。在化療藥物選擇方面，首先選擇容易通過血腦屏障的藥物，有研究[32]表明，替莫唑胺聯合 WBRT 與僅接受 WBRT 治療，前者使 CRC 腦轉移患者獲得更高的治療有效率和疾病控制率。同源重組缺陷突變被認為是非同源末端連接抑制劑（多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑，PARP抑制劑）的理想標志物[33]，因此，多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑可能對同源重組缺陷的腦轉移患者有效。
靶向藥物貝伐珠單抗對 CRC 腦轉移有預防和治療潛力。有研究[34]表明，貝伐珠單抗聯合化療顯著提高患者生存率，由于腫瘤新生血管缺乏正常生理功能，如缺乏完整的血腦屏障，在這種背景下，貝伐珠單抗抑制血管內皮生長因子與受體結合，抑制腫瘤生長，達到抗腫瘤作用。從副作用的角度來看，接受貝伐珠單抗治療的腦轉移患者腦出血的風險并沒有增加[35]。另有研究[36]證實，抗血管生成藥物治療可以預防非小細胞肺癌腦轉移，在結直腸癌方面可能也有預防作用但尚未明確。除了單獨使用時治療和預防腦轉移的作用，貝伐珠單抗與放射治療有協同作用，其機理是貝伐珠單抗可以降低放射性腦壞死區的血管通透性，減輕腦水腫，從而緩解患者的癥狀，提高患者的生活質量[34, 36]。
5.4 免疫治療
由于腦轉移灶和原發灶之間巨大的基因組差異，使得機體可能有新的抗原產生，免疫治療對患者具有預防和治療的作用[37]。目前免疫治療在腦轉移中的研究仍較少，有研究[38]顯示，接受免疫治療的患者與未接受免疫治療的患者相比，中位總生存期延長 7.5 個月，放療聯合免疫治療與單純放療相比可顯著延長中位總生存期 10.4 個月，或放化療聯合免疫治療與放化療相比總生存期延長 8.3 個月，而化療聯合免疫治療并不能改善總生存期。其中，放療聯合免疫治療的生存期最長[38-39]。目前國內研究者[40]也認識到立體定向外科同步免疫治療有較好的生存獲益，未來將更好地應用于腦轉移的治療。
5.5 其他治療
CRC 腦轉移患者的精準治療應根據轉移灶活檢的基因組特征來決定，而在實踐中，轉移灶活檢很難實施，循環腫瘤細胞在早期發現和治療腦轉移患者中可能具有巨大的潛力[19]，值得進一步研究。此外，立體定向激光消融術可用于立體定向放療后復發或常規手術路徑無法到達的深部病灶[20]。對癥支持治療是 CRC 腦轉移患者尤其是病變更晚期無法根治患者的重要治療手段，包括止痛、脫水、降低顱內壓等。中藥治療可以抑制腫瘤生長[41]，改善腦轉移患者生活質量[42]，但顯效較慢，可酌情考慮輔助治療使用。
6 CRC 腦轉移患者的生存預后
CRC 腦轉移患者治療方式、轉移部位及轉移灶數量的不同，使生存情況有著明顯的差異。體能狀態 Karnofsky 功能狀態評分標準得分<70 分[12]、東部腫瘤合作組評分>2 分[7]、既往全身化療史[1]、多發性（轉移灶≥3）腦轉移[7, 12]、腦轉移灶最初的非手術治療[18]、局部治療后原發腫瘤狀態的控制[12]、PD-L1 陽性、BRAF 突變是 CRC 腦轉移患者生存預后較差的影響因素[7]。日本 1997–2015 年期間的單中心 68 例原發腫瘤接受初始治療的 CRC 腦轉移患者的數據[1]顯示，其中位生存期為 6.8 個月，1、3 年總生存率為 28.0%、10.0%，與我國單中心 2001–2011 年期間原發腫瘤切除的 93 例 CRC 腦轉移患者的結果[18]相似（中位生存期為 9.6 個月，1、2 年總生存率分別為 28.0%、10.0%）。一項 235 例 CRC 腦轉移患者的數據[15]顯示，接受局部治療者的中位生存期為 9 個月，其 1、5 年總生存率達到 41.7%、11.2%。另外一項納入 118 例 CRC 腦轉移患者的研究[30]表明，腦轉移灶控制后全身化療較未化療可延長 9 個月的生存時間。在納入 227 例 CRC 腦轉移患者的資料[12]中顯示，腦轉移灶只在幕上與幕下存在轉移灶的患者中位生存期分別是 7 個月和 4 個月，伴或不伴有顱外轉移患者的中位生存期分別為 5 個月和 11 個月，腦轉移灶的數量 1、2～3、>3 個病變患者的中位生存期分別為 7、5、4 個月。結直腸癌中，肝肺轉移對腦轉移的影響較為特別，一項 228 例 CRC 腦轉移患者的數據[43]分析顯示，雖然肺轉移較肝轉移患者發生腦轉移的時間晚（24.3 個月比 7.5 個月），但是一旦發生肺轉移，該患者比發生肝轉移的患者更快發生腦轉移（15.8 個月比 26 個月），腦轉移發生后，肺轉移患者的生存期較肝轉移患者更長（3.8 個月比 1.1 個月）。總之，CRC 腦轉移是一個晚期事件，整體預后較差。
7 小結及展望
CRC 腦轉移患者的預后較差，對于存在 CRC 腦轉移高危因素的患者應積極進行篩查，尤其是 CRC 肺轉移的患者。目前腦轉移的診斷主要依據影像學，分子標志物用于早期診斷的研究較少，外泌體中的一些標志物有一定的潛力，值得探索。多學科協作模式是明確 CRC 腦轉移診斷及制定治療方案的最佳途徑，目前主要的治療手段還是依賴于放療，但從未來的發展趨勢來看，免疫治療聯合放療及貝伐珠單抗治療有望延長 CRC 腦轉移患者的生存時間，不過仍需要前瞻性的研究進一步驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉正、冉宇靚提出綜述的思路；王玲玲閱讀文獻并撰寫論文；孫力超、劉正及冉宇靚對論文提出意見并進行修改。