新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者存在心血管系統受損的臨床表現，且此類患者進展為重癥或死亡的風險較高。目前尚不清楚新型冠狀病毒對心血管系統的影響機制。本文重點介紹新型冠狀病毒與心血管系統疾病的相互關系，總結新型冠狀病毒損傷心血管系統可能的機制，包括病毒直接損害心肌細胞及其傳導系統，細胞因子風暴，氧供需失衡，藥物影響，應激等對心血管系統的損害，并總結其臨床表現、治療方法等。
引用本文： 李雷, 彭祎雪, 張潔, 卓利佳, 趙霞, 張龍浩, 朱培嘉, 曾國軍. 新型冠狀病毒對心血管系統影響的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(1): 106-113. doi: 10.7507/1007-4848.202101012 復制
新型冠狀病毒（SARS-CoV-2），作為新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）的病原體，是一種與 SARS 病毒和 MERS 病毒不盡相同的全新的冠狀病毒。研究人員通過對其測序，發現在某些特性上，新型冠狀病毒與 SARS 病毒和 MERS 病毒較為相似[1-2]。
自 2019 年 12 月起，新型冠狀病毒感染導致的新型冠狀病毒肺炎在全世界范圍內大規模流行。SARS-CoV-2 屬于正冠狀病毒亞科的 Sarbe 冠狀病毒亞屬，是一類有包膜的、非節段的正鏈 RNA 病毒。該病毒的潛伏期多為 1～14 d，主要傳播途徑包括呼吸道飛沫傳播以及密切接觸傳播，可能存在機會性氣溶膠傳播，且人群普遍易感，因此具有很強的傳播性[3]。通過舉國積極防控和救治，我國境內僅在個別地區出現局部暴發以及少數境外輸入病例，已基本得到控制。與國內疫情基本得到控制的情況不同，新型冠狀病毒疫情至今仍在全球其它地區快速蔓延。2020 年 12 月 14 日，英國向世界衛生組織上報新型冠狀病毒的變異體 SARS-CoV-2 VOC 202012/01，其傳染性較未變異新型冠狀病毒病毒增加 40%～70%[4]；12 月 18 日南非宣布檢測到新型冠狀病毒的另一種新變異體 501Y.V2，初步研究[5]表明，該變異體含有更高的病毒載量，這可能表明潛在的傳播能力增加。病毒變異可能導致全球疫情呈指數級擴散，對全球疫情控制造成了更大的阻礙。
有研究[6-7]表明，新型冠狀病毒肺炎的高死亡率與其并發癥有關。現有的臨床調查研究提示，新型冠狀病毒肺炎不僅損傷呼吸系統，也會對心血管系統造成一定影響[8]，加重心血管疾病患者的病情，引發重癥[9]，在診療全程必須高度重視心血管系統可能遭受的損傷。本文初步探討新型冠狀病毒肺炎病程中心血管系統受損的臨床表現及相關機制，并總結相關治療方案及預后。
1 新型冠狀病毒對心血管系統的影響及機制
有研究[10-12]指出，心血管疾病患者更容易感染新型冠狀病毒，病毒對心臟損傷有潛在影響，已有心血管疾病的患者存在明顯升高的并發癥和死亡風險。Li 等[11]通過對 1 527 例新型冠狀病毒肺炎病患展開 6 項研究后得出，心血管疾患者感染人數比例占據總感染人數的 16.4%，感染幾率為普通感染人群的 3 倍；在總感染人群中至少有 8% 的人員患有心臟損傷，重癥患者中患有心臟損傷的發生率約為非重癥患者的 13 倍。早期的新型冠狀病毒肺炎病例報告表明，具有潛在疾病的患者發生并發癥或者死亡的風險更高，高達 50% 的住院患者患有慢性內科疾病，其中有 40% 屬于心血管疾病或腦血管疾病[13]。在前期開展的新型冠狀病毒肺炎臨床隊列研究[14]中，患有急性心臟損傷、休克和心律失常的患者人數分別占比 7.2%、8.7% 和 16.7%，并且這個比例在重癥患者中更高。在另一項研究[15]中發現，新型冠狀病毒肺炎患者并發心肌損傷的人數占比為 5.5%。因此我們應對新型冠狀病毒對心血管系統的影響予以重視。
1.1 新型冠狀病毒對心血管系統影響
1.1.1 新型冠狀病毒對心血管系統造成的病理改變
新型冠狀病毒會對心血管系統造成不同程度的病理學改變[12, 16]：部分心肌細胞在新型冠狀病毒的作用下變性、壞死，其間質可見水腫或充血，同時可見少數淋巴細胞、單核細胞和（或）中性粒細胞炎癥浸潤。全身主要部位的小血管存在內皮細胞脫落，其內膜或全層出現炎癥反應；血管內可出現混合血栓、血栓栓塞及相應部位的梗死。主要臟器的微血管內或見透明血栓。另外一項研究[17]的尸檢結果表明，一定比例新型冠狀病毒肺炎患者的心臟組織中新型冠狀病毒核酸檢測為陽性。通過一項對 785 例患者的回顧性研究，李發久等[18]提出新型冠狀病毒肺炎病毒對心臟有一定程度的影響，心肌損傷患者 N末端B型利鈉肽原（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-ProBNP）、D-二聚體（D-Dimer）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（ creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酣、尿素氮明顯偏高。姜淑芳等[19]通過資料分析后指出，部分新型冠狀病毒肺炎患者肌酶、肝酶、肌紅蛋白和 LDH 等指標升高，且部分危重病患體內肌鈣蛋白也有升高。
同時越來越多的研究[20-22]表明，新型冠狀病毒肺炎將累及心臟，包括心肌細胞生物標志物升高，心電圖異常，心肌功能障礙和心律不齊。此外，多項研究[12, 23-24]還發現，炎癥反應標志物水平在患有心臟損傷的新型冠狀病毒肺炎患者體內顯著增加，如降鈣素、白細胞計數和 C 反應蛋白等。Huang 等[12]的研究指出，新型冠狀病毒肺炎患者體內促炎細胞因子水平明顯升高，致使 Th1 細胞激活，升高的促炎細胞因子包括細胞介素 2（interleukin 2，IL-2）、IL-7、干擾素 γ（IFN-γ）、單核細胞趨化因子-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、干擾素誘導蛋白10（IP-10） 和 L1-B 等；同時發現，細胞因子水平升高與疾病病情加重密切相關。
1.1.2 新型冠狀病毒影響心血管系統的臨床表現
既往研究[25]已經充分認識到由流行病毒感染引發的心血管并發癥，包括心肌炎、急性心肌梗死和心力衰竭惡化等，會對死亡率高低造成重大影響。前期大流行的新型冠狀病毒也同樣與心血管并發癥的重大負擔相關[26]。新型冠狀病毒肺炎患者的臨床表現中較大比例為呼吸系統癥狀，這是由于呼吸道上皮細胞表面分布著血管緊張素轉換酶 2（angiotensin convertion enzyme-2，ACE2），新型冠狀病毒通過呼吸道飛沫傳播進入呼吸道，其表面的刺突蛋白可與 ACE2 相結合，致使新型冠狀病毒進入細胞內，從而引發一系列病理改變，最終導致新型冠狀病毒肺炎，其主要臨床表現為發熱、咳嗽、乏力、頭痛、呼吸困難等癥狀。除肺炎表現外，患者還有許多呼吸系統及其它系統并發癥，例如急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、心血管系統損傷、肝臟損傷、尿毒癥等[14, 27-28]。其中新型冠狀病毒影響心血管系統的臨床表現具體為：心肌損傷，心律失常（心房顫動、室性心動過速和室性顫動），暴發性心肌炎，心力衰竭，肺栓塞，彌散性血管內凝血（DIC），心臟缺血性或非缺血性反應，心室功能不全，凝血病，電生理異常，高血壓，心肌梗死等[23, 29]。Wang 等[14]通過對武漢臨床資料分析發現，在新型冠狀肺炎患者中有發生急性心臟損傷和心律失常的臨床表現；且相比于非 ICU 患者，ICU 患者體內超敏肌鈣蛋白Ⅰ的水平明顯偏高，表明 ICU 患者心肌損傷程度明顯較高；在 138 例新型冠狀病毒肺炎患者中，有 23 例患者出現心臟缺血性或非缺血性反應，誘發心律失常或使原有心律失常加重。
1.2 新型冠狀病毒對心血管系統的影響機制
1.2.1 新型冠狀病毒對心血管系統的直接影響
1.2.1.1 直接入侵心肌細胞
新型冠狀病毒有著與一般病毒性心肌炎相同的發病機制，直接入侵心肌細胞造成細胞損傷[3, 30]：① 病毒蛋白激酶通過直接損傷心肌細胞骨架蛋白抑制其合成蛋白；② 通過抗原模擬機制，新型冠狀病毒感染心肌后誘導其產生相應的免疫抗體，致使自身免疫功能紊亂，從而導致擴張型心肌病和慢性心肌炎；③ 病毒的存在直接激活免疫細胞，從而誘發免疫反應；④ 多種細胞因子、中和抗體和一氧化氮共同作用，造成心臟功能、結構改變和微血管損傷。
1.2.1.2 通過 ACE2-RAAS 系統影響心血管結構及功能
新型冠狀病毒借助 ACE2 入侵人體。ACE2 主要表達于肺、腎臟、心血管和胃腸道系統，是腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的重要調節因子，在心血管系統相關疾病中扮演重要角色。且多種心血管藥物可作用于RAAS 系統，可能對病毒入侵人體產生相應的影響，因此臨床上應重視新型冠狀病毒與心血管系統疾病的相互作用，避免其相互影響造成病情的進一步惡化。在心血管系統中，ACE2 的主要功能是抑制心肌重構，減輕氧化應激，舒張血管，平衡調節血壓，利尿和抗增殖等，從而保護心血管。ACE2 保護心血管系統的機制包括：① ACE2 作用于血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）使其降解為血管緊張素 1~7［Ang-（1～7）］，Ang-（1～7）與血管內皮細胞上的 Mas 受體結合，促使細胞生成一氧化氮，從而減輕氧化應激，舒張血管，抑制心肌重構[31]；② 血管緊張素 Ⅰ（AngⅠ）誘導 ACE2 轉換為血管緊張素 1~9［Ang-（1～9）］，而血管緊張素Ⅱ-2 型受體（AT2R）在 Ang-（1～9）的誘導下可介導舒張血管、抗增殖、利尿、抑制心血管重構；③ 血管緊張素 A（AngA）在 ACE2 的作用下可轉化為 alamandine，進而結合 Mas 相關的 G 蛋白偶聯 D 型受體（MrgD），從而誘導調節血壓下降逆轉，血管舒張，內皮功能障礙等心血管保護功能。ACE2 是新型冠狀病毒與 SARS 病毒的共同受體，且新型冠狀病毒與 ACE2 的親和力是 SARS 病毒的 30 倍[32]，這可能是心血管疾病患者對新型冠狀病毒肺炎尤其易感的原因之一[13]。前期研究[33]發現，患者感染 SARS 后體內 ACE2 的水平下降甚至缺失，因此新型冠狀病毒肺炎患者體內 ACE2 水平下降，從而造成或加劇相關心血管系統疾病。
1.2.2 新型冠狀病毒對心血管系統的間接影響
1.2.2.1 細胞因子風暴
新型冠狀病毒感染患者由輕癥到重癥及危重癥病理環節中，細胞因子風暴是造成心臟、肺部等多器官損傷的重要因素。
Tan 等[34]發現輕癥新型冠狀病毒肺炎患者體內免疫抑制調節性 T 細胞數量適度增加；重癥患者體內 IL-6、IL-10和 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎癥因子顯著升高。Chen 等[13]對 99 例新型冠狀病毒肺炎患者進行研究發現，降鈣素原升高者 6 例（6%），IL-6 增加者 51 例（52%），血清鐵蛋白增加者 62 例（63%）。Guo 等[20]的研究表明，新型冠狀病毒肺炎患者體內血漿 cTNT 水平與血漿高敏 C 反應蛋白呈顯著線性相關，表明新型冠狀病毒肺炎發展進程中炎癥發病機制可能與心肌損傷高度相關。Aziz 等[35]研究發現新型冠狀病毒肺炎患者體內 IL-6 平均水平的升高與其病死率升高相關；且相對于重度新型冠狀病毒肺炎患者來說，非重度患者體內 IL-6 水平明顯偏低。Huang 等[12]研究發現 41 例新型冠狀病毒肺炎患者體內 IL-1B、INF-γ、IP10 和 MC-P1 大量增加。易春峰等[36]對收治的 120 例新型冠狀病毒肺炎患者進行回顧性研究發現心肌損傷及炎癥指標異常常見于重癥組，重癥組細胞 WBC、NEU 水平相對較高，而 LYM 明顯降低，提示了重癥患者炎癥激活更劇烈，免疫抑制更強。
當機體遭受新型冠狀病毒攻擊造成嚴重炎癥反應時，體內正負反饋調節網絡失衡，多種細胞因子急劇升高，主要包括白 IL 、IFN、腫瘤壞死因子（TNF）。炎癥細胞因子可激活 Th1 細胞[12]，而原始 T 細胞表面的 c-Met 受體與心肌產生的肝細胞生長因子 HFG 相結合導致 Th1 細胞向心性和遷移，而后 Th1 細胞釋放更多促炎細胞因子導致正反饋循環，從而進一步損害心臟[37]。這些細胞因子可導致肺泡上皮細胞和肺毛細血管內皮細胞的彌漫性損傷的加重，大量滲出并進一步作用于血管內皮細胞等，生成白三烯、前列腺素、血小板聚集因子，導致動脈內膜損傷，進而促使循環系統中心臟排量升高，微循環阻力降低，引起心肌細胞的缺血、缺氧，甚至導致心肌細胞壞死[38-41]。
1.2.2.2 氧供需失衡
由肺部感染誘發的低氧血癥、休克、低血壓等情況可導致心肌氧供不足，心肌細胞在長期缺氧的狀態下，會損害心肌細胞，導致其壞死，加重心功能受損，機體感染后代謝率增加，心肌耗氧量加大，對于存在心血管基礎疾病的患者會誘發心肌梗死[42-43]。新型冠狀病毒肺炎患者最明顯的體征就是發熱，體溫的升高可導致心率增快，心肌耗氧量增加，心排血量減少，故而加重患者心肌缺血甚至導致心力衰竭。
1.2.2.3 細胞免疫
新型冠狀病毒入侵心血管系統后激活免疫細胞，進而誘發免疫反應；還可通過抗原模擬機制誘導心肌產生自身免疫抗體，自身免疫功能紊亂導致慢性心肌炎及擴張性心肌病[30]。同時新型冠狀病毒可導致細胞因子風暴，進而導致炎癥風暴和淋巴細胞凋亡，同時引起不平衡免疫細胞反應。Tian 等[44]研究發現，新型冠狀病毒肺炎患者疾病早期大量與免疫應答相關的蛋白下調，如蛋白酪氨酸磷酸酶受體 C 型、瘦蛋白、抗酒石酸酸性磷酸酶 5 型、血小板堿性蛋白等，表明在疾病早期免疫應答受到抑制；然而在疾病晚期，患者體內免疫反應被激活，患者出現過度免疫反應和細胞因子風暴。另一項研究[45]發現，白細胞計數，中性粒細胞計數（百分比），淋巴細胞百分比，CD3+、CD4+、CD8+ T 細胞計數，CD16+、CD56+、NK 細胞計數、超敏 C-反應蛋白、降鈣素原與新型冠狀病毒肺炎患者的心肌損傷獨立相關。
多項蛋白質組學研究[15, 45]發現，白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞類型（CD3+、CD4+、CD8+）、超敏C-反應蛋白和降鈣素原等免疫相關細胞因子水平，可能對新型冠狀病毒肺炎患者病情嚴重性、器官損傷的預測有很強的價值。
1.2.2.4 凝血功能異常
近期一項對新型冠狀病毒肺炎患者尸檢多器官蛋白質組學的研究[46]發現，新型冠狀病毒肺炎患者存在凝血、血管生成和纖維化的系統調節失常，且部分患者可見心臟血管源性水腫。具體表現為 D-二聚體的升高，肺部、腎臟、下肢靜脈可見微血栓，微血栓的形成是由于凝血、抗凝和纖溶系統之間的不平衡[47]；新型冠狀病毒肺炎患者體內原凝血酶（F2），Ⅺ、 Ⅻ、Ⅹ Ⅲ（F11、F12、F13A1）四種凝血因子存在調節異常，這些失調蛋白可能是新型冠狀病毒肺炎患者凝血功能障礙的原因之一。同時，該研究還發現新型冠狀病毒肺炎患者心臟血栓反應素 1（thrombospondin 1，THBS1）、纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogen activator inhibitor 1，SERPINE1）和 Chitinase 3 Like 1（CHI3L1）表達上調，提示患者可能發生纖維化；而患者體內 CTSL 和 CTSD 的上調可能是導致心臟纖維化的原因。
而另一項研究[48]發現，新型冠狀病毒肺炎患者血清中參與血小板脫顆粒的 17 個蛋白中 15 個蛋白明顯下調，這可能與血小板減少有關[49]；另有研究[50]表明低血小板計數與新型冠狀病毒肺炎嚴重性和死亡率相關。
1.2.2.5 新型冠狀病毒肺炎抗病毒治療藥物的影響
多個研究[10, 14, 51]表明，治療新型冠狀病毒肺炎的抗病毒藥物會對心血管系統造成一定的不良反應，如心臟功能不全，心率不齊等。曾經 α-干擾素、利巴韋林、阿比多爾、磷酸氯喹是臨床治療新型冠狀病毒肺炎的主要抗病毒藥物，這些藥物的使用一定程度上均可導致心血管系統的損傷，但截至目前尚未有效治療新型冠狀病毒肺炎的特異性抗病毒藥物發現[52]。α-干擾素的使用可引起低血壓及心動過速等不良反應[53]；也有研究[54]表明，干擾素可造成休克、心肌炎、心肌梗死、心律失常等一系列心血管系統的不良反應。利巴韋林的大劑量使用可致心肌損傷，其引起的心臟不良反應包括心律失常，有心血管系統癥狀或心臟病史患者不應使用[10]；同時，既往研究[55]表明在使用利巴韋林治療 SARS 患者時，用藥后的 3 d 內患者會出現心率減慢，給藥組造成心率減慢的危險性是對照組的 4.1 倍，因此在臨床上使用利巴韋林治療新型冠狀病毒肺炎時應觀察患者心率的改變。阿比多爾是一血凝素抑制劑，有研究[56]表明阿比多爾用藥后 3 h 患者有心動過緩的臨床表現；另有研究[57-58]發現，喹諾酮類、阿奇霉素等抗生素與阿比多爾的聯合使用會增加患者心力衰竭的發生率，同時導致咳嗽、咳痰、呼吸困難等臨床表現。磷酸氯喹的不良反應與累積劑量及長療程用藥具有明顯的相關性：隨著劑量的增高，對心血管系統的影響主要表現為心律失常、休克，甚至發生阿-斯綜合征（心源性腦缺血綜合征）而致患者死亡[53, 59]。
1.2.2.6 應激反應的影響
對于此次突發的新型冠狀病毒肺炎，由于傳染性強、目前疫苗尚未廣泛接種，在很大程度上對人群造成焦慮、恐慌等不良情緒。人體在應激狀態下，機體會釋放大量的兒茶酚胺，兒茶酚胺具有強烈的心臟毒性作用和縮血管作用，它可能會導致部分心肌頓抑、惡性心律失常、血管嚴重痙攣等，進而引發應激性心肌病[11]。一旦出現應激性心肌病，會嚴重影響心臟功能，導致多器官功能障礙綜合征（MODS）。
2 心血管系統基礎疾病對新型冠狀病毒的影響
多項研究[12, 14, 23, 29, 60]表明，心血管系統基礎疾病會增加新型冠狀病毒肺炎患者的病情嚴重程度，包括增加住院人數、ICU 入住率、死亡率。
一項對武漢 138 例新型冠狀病毒肺炎患者的研究[14]發現，重癥新型冠狀病毒炎患者中，58% 患有高血壓，25% 患有心臟病，44% 患有心律失常。新型冠狀病毒肺炎應急流行病學小組通過對中國傳染病信息系統中 4.4 萬多例新型冠狀病毒肺炎確診病例進行分析，發現有基礎疾病的新型冠狀病毒肺炎患者的病死率明顯較高，其中并發心血管基礎疾病患者的病死率為 10.5%，而無危險因素的新型冠狀病毒肺炎患者病死率為 0.9%[61-63]。美國疾病控制和預防中心（CDC）曾在Morbidity and Mortality Weekly Report上發表了截至 2020 年 5 月 30 日，美國 28 7320 例新型冠狀病毒肺炎患者（占全部病例的 21.76%）的臨床特征及危險因素信息[64]。這些患者中近 22% 至少有一種基礎疾病，其中心血管系統疾病最常見，共有 92 546 例（32.2%）。且該報告表明，至少有一種基礎疾病患者的住院時間比無任何基礎疾病的患者高 6 倍（45.4% vs. 7.6%）， ICU 住院時間延長（8.5% vs. 1.5%），死亡時間是無基礎疾病患者的 12 倍（19.5% vs. 1.6%）。
3 臨床治療
3.1 抗病毒治療
目前尚無特異的抗病毒藥物，曾經的抗病毒藥物主要有 α-干擾素、利巴韋林、阿比多爾、磷酸氯喹；另外瑞德西韋是否有效尚有爭議，地塞米松針對 NLR>6.1 的人有效。α-干擾素通過抑制基因轉錄和病毒出芽來抑制病毒的增殖，還可以通過激活合成酶及蛋白激酶兩個酶系，從而抑制病毒增殖，目前被廣泛應用于病毒性心肌炎的臨床治療中。利巴韋林通過其磷酸化產物對病毒合成酶的競爭性抑制作用抑制合成病毒蛋白質和 RNA 聚合酶，從而抑制新型冠狀病毒的復制與傳播。而非核苷類廣譜抗病毒藥物阿比多爾，可抑制宿主細胞與病毒脂質囊膜的融合，從而抑制病毒的復制。體外實驗和臨床觀察已證實，經典的抗瘧藥物磷酸氯喹有抗新型冠狀病毒活性的作用[65]。
3.2 新型冠狀病毒肺炎患者心血管疾病的治療
新型冠狀病毒可對心血管系統造成損傷，治療新型冠狀病毒肺炎的抗病毒藥物會對心血管系統造成不良反應，且抗病毒藥物與心血管藥物的聯合使用對心血管系統也存在一系列不良影響[10]。因此，在新型冠狀病毒肺炎的臨床治療中，可通過早期評估和持續監測心臟損傷（標志物如 cTnI 和 NT-proBNP），凝血功能（標志物如 D-二聚體），細胞因子（標志物白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子等），識別心血管系統基礎疾病心臟損傷患者并預測新型冠狀病毒肺炎心血管系統并發癥[29]。針對新型冠狀病毒肺炎患者心血管系統基礎疾病和（或）并發癥，治療過程中及時進行恰當的氧療，在使用有創或無創呼吸機進行呼吸輔助時注意正壓對心臟前后負荷的影響，并優化處理策略；注重患者心率、血壓、尿量、血氧飽和度、心排血量及心血管系統臨床指標的監測，關注其病情變化情況，根據病情變化和其具體發病機制及時采取適宜的對癥治療；保證患者液體出入量的平衡，在充分液體復蘇的基礎上給予血管活性藥物，平衡血壓[3, 51]。同時重視治療過程中抗病毒藥物與心血管系統疾病藥物間的相互作用，鑒別區分原發病加重和藥物所致疾病，從而及時調整用藥，避免造成心血管系統的進一步損傷。
針對新型冠狀病毒肺炎患者心血管系統疾病的具體臨床治療總結如下：
① 腎素-血管緊張素系統（RAS）抑制劑，如 ACE 抑制劑（ACEI）和 AngⅡ 受體拮抗劑（ARB），是治療心力衰竭、高血壓和心肌梗死的首選藥物[66]。由于 ACEI 可以增加 ACE2 的表達水平，這將增強新型冠狀病毒與宿主細胞的融合[67]。這可能增加患者感染新型冠狀病毒肺炎，或導致心血管系統的進一步損傷，影響患者預后。另一方面，盡管 ACE2 在病毒進入和感染中發揮作用，但它在 RAS 中發揮反調節酶的作用，將 AngⅡ 降解為具有心臟保護作用的 Ang（1～7），當新型冠狀病毒進入宿主細胞時，它會下調 ACE2，導致 AngⅡ 的積累，從而導致左心室重構[68]。目前尚無明確證據證實 ACEI 和 ARB 類藥物是否會改變新型冠狀病毒感染的易感性和嚴重程度；且多項臨床研究[66, 69-70]未發現其使用與新型冠狀病毒肺炎風險或死亡率之間存在關聯。因此主流研究[3, 23, 29, 43, 66, 71]認為 RAS 抑制劑仍可用于臨床治療新型冠狀病毒肺炎患者的心血管系統疾病，但應密切關注患者臨床指征及藥物相互作用，避免可能的不良反應。
② 患者出現心律失常后分析并優先處理其成因，應注重鎮靜、鎮痛及抗心律失常等藥物的使用對循環的影響[51]。使用營養和保護心肌的藥物治療急性心肌損傷，如鹽酸曲美他嗪、維生素 C、輔酶 Q10、高糖加胰島素的極化液等[3]。有研究者[3]指出，鈣離子拮抗劑（CCB）可替代 RAS 抑制劑作為高血壓的首選藥物，但重度心力衰竭患者應禁忌使用。當患者并發急性心肌梗死時，遵循溶栓優先、安全防護、就近、遠程會診、定點轉運等原則進行治療[3, 72]。若患者疑似并發急性冠狀動脈綜合征，除非有禁忌證，都應接受標準的雙抗血小板治療，包括阿司匹林、P2Y12 抑制劑、肝素產品（抗凝治療劑量）、β 受體阻滯劑和高強度他汀類藥物[73]。重癥新型冠狀病毒肺炎患者可能發生急性心力衰竭和循環休克，需要使用肌力性藥物和血管加壓藥物來維持平均動脈壓大于 60 mm Hg[74]。
③ 有研究表明，對新型冠狀病毒肺炎患者應用連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT），可在其前期最大限度控制細胞因子風暴，降低感染和出血的風險[75-76]；且 CRRT 治療也可以調節電解質平衡，可用于治療心功能受損以及心臟負荷較大患者[76]。對 MARINER 試驗數據的新分析表明，利伐沙班可能對因新型冠狀病毒肺炎住院后出院的高危患者具有血栓預防作用[77]。
4 新型冠狀病毒對心血管系統的長期預后影響
Wang 等[78]通過研究證實，25 例 SARS 幸存者脂質代謝在臨床恢復后 12 年仍然受到破壞，而 8 例 H7N9 流感患者在住院期間觀察到的心臟異常在 1 年隨訪中就恢復了正常。一項長達 10 年的隨訪結果表明，肺炎的臨床效應與心血管疾病的風險增加有關[79]，而且通過呼吸道病毒暴發而感染的病例可能會經歷類似的不良后果。這兩項研究提示，新型冠狀病毒導致的新型冠狀病毒肺炎對幸存患者心血管系統的損傷可能也是長期的。Verdoni 等[80]研究發現，新型冠狀病毒可引發強力的免疫反應，導致兒童川崎病的發病率升高，新型冠狀病毒肺炎患者心臟受累率較高。由于疫情暴發時間尚短，故新型冠狀病毒對心血管系統的長期預后仍未可知。但前期研究證實新型冠狀病毒可直接入侵心肌細胞，并導致細胞因子風暴，引發炎癥反應和免疫功能紊亂，造成心血管系統不可逆的損傷，造成心血管系統疾病新發或加重，影響其長期預后。臨床上更應注重新型冠狀病毒肺炎患者心血管系統疾病相關的預后，更應深入探索、研究其具體影響、相關機制以及預后方式、效果。
5 小結與討論
綜上所述，面對新型冠狀病毒肺炎的新形勢與新挑戰，新型冠狀病毒肺炎造成心血管損傷的機制并不完全清楚，仍需進一步探索研究。但臨床上需重視新型冠狀病毒肺炎對心血管系統造成的損傷，避免心血管系統并發癥的發生、加重；同時應進一步探索新型冠狀病毒作用于心血管系統的不同位點，為臨床治療提供新思路。在臨床治療過程中，重視心血管系統的相關指征變化、藥物聯合使用可能造成的不良反應，及時控制病情的發生、發展。前期研究多針對新型冠狀病毒肺炎患者心血管系統損傷的具體機制及治療，在后期的研究更應關注其長期預后，同時應深入研究其具體影響、相關機制以及預后方式、效果，以提高患者的長期生存質量；同時臨床、預后過程中也應注重患者焦慮、恐慌等不良情緒，及時做好心理安撫開導工作。
利益沖突：無。
作者貢獻：李雷負責文獻的收集、分析，并完成文章的撰寫和修改；彭祎雪、張潔、卓利佳、趙霞負責相關文獻資料的收集，協助完成文章初稿；張龍浩、朱培嘉負責對文章相關內容進行修正；曾國軍負責課題設計，文章指導及審核。
新型冠狀病毒（SARS-CoV-2），作為新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）的病原體，是一種與 SARS 病毒和 MERS 病毒不盡相同的全新的冠狀病毒。研究人員通過對其測序，發現在某些特性上，新型冠狀病毒與 SARS 病毒和 MERS 病毒較為相似[1-2]。
自 2019 年 12 月起，新型冠狀病毒感染導致的新型冠狀病毒肺炎在全世界范圍內大規模流行。SARS-CoV-2 屬于正冠狀病毒亞科的 Sarbe 冠狀病毒亞屬，是一類有包膜的、非節段的正鏈 RNA 病毒。該病毒的潛伏期多為 1～14 d，主要傳播途徑包括呼吸道飛沫傳播以及密切接觸傳播，可能存在機會性氣溶膠傳播，且人群普遍易感，因此具有很強的傳播性[3]。通過舉國積極防控和救治，我國境內僅在個別地區出現局部暴發以及少數境外輸入病例，已基本得到控制。與國內疫情基本得到控制的情況不同，新型冠狀病毒疫情至今仍在全球其它地區快速蔓延。2020 年 12 月 14 日，英國向世界衛生組織上報新型冠狀病毒的變異體 SARS-CoV-2 VOC 202012/01，其傳染性較未變異新型冠狀病毒病毒增加 40%～70%[4]；12 月 18 日南非宣布檢測到新型冠狀病毒的另一種新變異體 501Y.V2，初步研究[5]表明，該變異體含有更高的病毒載量，這可能表明潛在的傳播能力增加。病毒變異可能導致全球疫情呈指數級擴散，對全球疫情控制造成了更大的阻礙。
有研究[6-7]表明，新型冠狀病毒肺炎的高死亡率與其并發癥有關。現有的臨床調查研究提示，新型冠狀病毒肺炎不僅損傷呼吸系統，也會對心血管系統造成一定影響[8]，加重心血管疾病患者的病情，引發重癥[9]，在診療全程必須高度重視心血管系統可能遭受的損傷。本文初步探討新型冠狀病毒肺炎病程中心血管系統受損的臨床表現及相關機制，并總結相關治療方案及預后。
1 新型冠狀病毒對心血管系統的影響及機制
有研究[10-12]指出，心血管疾病患者更容易感染新型冠狀病毒，病毒對心臟損傷有潛在影響，已有心血管疾病的患者存在明顯升高的并發癥和死亡風險。Li 等[11]通過對 1 527 例新型冠狀病毒肺炎病患展開 6 項研究后得出，心血管疾患者感染人數比例占據總感染人數的 16.4%，感染幾率為普通感染人群的 3 倍；在總感染人群中至少有 8% 的人員患有心臟損傷，重癥患者中患有心臟損傷的發生率約為非重癥患者的 13 倍。早期的新型冠狀病毒肺炎病例報告表明，具有潛在疾病的患者發生并發癥或者死亡的風險更高，高達 50% 的住院患者患有慢性內科疾病，其中有 40% 屬于心血管疾病或腦血管疾病[13]。在前期開展的新型冠狀病毒肺炎臨床隊列研究[14]中，患有急性心臟損傷、休克和心律失常的患者人數分別占比 7.2%、8.7% 和 16.7%，并且這個比例在重癥患者中更高。在另一項研究[15]中發現，新型冠狀病毒肺炎患者并發心肌損傷的人數占比為 5.5%。因此我們應對新型冠狀病毒對心血管系統的影響予以重視。
1.1 新型冠狀病毒對心血管系統影響
1.1.1 新型冠狀病毒對心血管系統造成的病理改變
新型冠狀病毒會對心血管系統造成不同程度的病理學改變[12, 16]：部分心肌細胞在新型冠狀病毒的作用下變性、壞死，其間質可見水腫或充血，同時可見少數淋巴細胞、單核細胞和（或）中性粒細胞炎癥浸潤。全身主要部位的小血管存在內皮細胞脫落，其內膜或全層出現炎癥反應；血管內可出現混合血栓、血栓栓塞及相應部位的梗死。主要臟器的微血管內或見透明血栓。另外一項研究[17]的尸檢結果表明，一定比例新型冠狀病毒肺炎患者的心臟組織中新型冠狀病毒核酸檢測為陽性。通過一項對 785 例患者的回顧性研究，李發久等[18]提出新型冠狀病毒肺炎病毒對心臟有一定程度的影響，心肌損傷患者 N末端B型利鈉肽原（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-ProBNP）、D-二聚體（D-Dimer）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（ creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酣、尿素氮明顯偏高。姜淑芳等[19]通過資料分析后指出，部分新型冠狀病毒肺炎患者肌酶、肝酶、肌紅蛋白和 LDH 等指標升高，且部分危重病患體內肌鈣蛋白也有升高。
同時越來越多的研究[20-22]表明，新型冠狀病毒肺炎將累及心臟，包括心肌細胞生物標志物升高，心電圖異常，心肌功能障礙和心律不齊。此外，多項研究[12, 23-24]還發現，炎癥反應標志物水平在患有心臟損傷的新型冠狀病毒肺炎患者體內顯著增加，如降鈣素、白細胞計數和 C 反應蛋白等。Huang 等[12]的研究指出，新型冠狀病毒肺炎患者體內促炎細胞因子水平明顯升高，致使 Th1 細胞激活，升高的促炎細胞因子包括細胞介素 2（interleukin 2，IL-2）、IL-7、干擾素 γ（IFN-γ）、單核細胞趨化因子-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、干擾素誘導蛋白10（IP-10） 和 L1-B 等；同時發現，細胞因子水平升高與疾病病情加重密切相關。
1.1.2 新型冠狀病毒影響心血管系統的臨床表現
既往研究[25]已經充分認識到由流行病毒感染引發的心血管并發癥，包括心肌炎、急性心肌梗死和心力衰竭惡化等，會對死亡率高低造成重大影響。前期大流行的新型冠狀病毒也同樣與心血管并發癥的重大負擔相關[26]。新型冠狀病毒肺炎患者的臨床表現中較大比例為呼吸系統癥狀，這是由于呼吸道上皮細胞表面分布著血管緊張素轉換酶 2（angiotensin convertion enzyme-2，ACE2），新型冠狀病毒通過呼吸道飛沫傳播進入呼吸道，其表面的刺突蛋白可與 ACE2 相結合，致使新型冠狀病毒進入細胞內，從而引發一系列病理改變，最終導致新型冠狀病毒肺炎，其主要臨床表現為發熱、咳嗽、乏力、頭痛、呼吸困難等癥狀。除肺炎表現外，患者還有許多呼吸系統及其它系統并發癥，例如急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、心血管系統損傷、肝臟損傷、尿毒癥等[14, 27-28]。其中新型冠狀病毒影響心血管系統的臨床表現具體為：心肌損傷，心律失常（心房顫動、室性心動過速和室性顫動），暴發性心肌炎，心力衰竭，肺栓塞，彌散性血管內凝血（DIC），心臟缺血性或非缺血性反應，心室功能不全，凝血病，電生理異常，高血壓，心肌梗死等[23, 29]。Wang 等[14]通過對武漢臨床資料分析發現，在新型冠狀肺炎患者中有發生急性心臟損傷和心律失常的臨床表現；且相比于非 ICU 患者，ICU 患者體內超敏肌鈣蛋白Ⅰ的水平明顯偏高，表明 ICU 患者心肌損傷程度明顯較高；在 138 例新型冠狀病毒肺炎患者中，有 23 例患者出現心臟缺血性或非缺血性反應，誘發心律失常或使原有心律失常加重。
1.2 新型冠狀病毒對心血管系統的影響機制
1.2.1 新型冠狀病毒對心血管系統的直接影響
1.2.1.1 直接入侵心肌細胞
新型冠狀病毒有著與一般病毒性心肌炎相同的發病機制，直接入侵心肌細胞造成細胞損傷[3, 30]：① 病毒蛋白激酶通過直接損傷心肌細胞骨架蛋白抑制其合成蛋白；② 通過抗原模擬機制，新型冠狀病毒感染心肌后誘導其產生相應的免疫抗體，致使自身免疫功能紊亂，從而導致擴張型心肌病和慢性心肌炎；③ 病毒的存在直接激活免疫細胞，從而誘發免疫反應；④ 多種細胞因子、中和抗體和一氧化氮共同作用，造成心臟功能、結構改變和微血管損傷。
1.2.1.2 通過 ACE2-RAAS 系統影響心血管結構及功能
新型冠狀病毒借助 ACE2 入侵人體。ACE2 主要表達于肺、腎臟、心血管和胃腸道系統，是腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的重要調節因子，在心血管系統相關疾病中扮演重要角色。且多種心血管藥物可作用于RAAS 系統，可能對病毒入侵人體產生相應的影響，因此臨床上應重視新型冠狀病毒與心血管系統疾病的相互作用，避免其相互影響造成病情的進一步惡化。在心血管系統中，ACE2 的主要功能是抑制心肌重構，減輕氧化應激，舒張血管，平衡調節血壓，利尿和抗增殖等，從而保護心血管。ACE2 保護心血管系統的機制包括：① ACE2 作用于血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）使其降解為血管緊張素 1~7［Ang-（1～7）］，Ang-（1～7）與血管內皮細胞上的 Mas 受體結合，促使細胞生成一氧化氮，從而減輕氧化應激，舒張血管，抑制心肌重構[31]；② 血管緊張素 Ⅰ（AngⅠ）誘導 ACE2 轉換為血管緊張素 1~9［Ang-（1～9）］，而血管緊張素Ⅱ-2 型受體（AT2R）在 Ang-（1～9）的誘導下可介導舒張血管、抗增殖、利尿、抑制心血管重構；③ 血管緊張素 A（AngA）在 ACE2 的作用下可轉化為 alamandine，進而結合 Mas 相關的 G 蛋白偶聯 D 型受體（MrgD），從而誘導調節血壓下降逆轉，血管舒張，內皮功能障礙等心血管保護功能。ACE2 是新型冠狀病毒與 SARS 病毒的共同受體，且新型冠狀病毒與 ACE2 的親和力是 SARS 病毒的 30 倍[32]，這可能是心血管疾病患者對新型冠狀病毒肺炎尤其易感的原因之一[13]。前期研究[33]發現，患者感染 SARS 后體內 ACE2 的水平下降甚至缺失，因此新型冠狀病毒肺炎患者體內 ACE2 水平下降，從而造成或加劇相關心血管系統疾病。
1.2.2 新型冠狀病毒對心血管系統的間接影響
1.2.2.1 細胞因子風暴
新型冠狀病毒感染患者由輕癥到重癥及危重癥病理環節中，細胞因子風暴是造成心臟、肺部等多器官損傷的重要因素。
Tan 等[34]發現輕癥新型冠狀病毒肺炎患者體內免疫抑制調節性 T 細胞數量適度增加；重癥患者體內 IL-6、IL-10和 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎癥因子顯著升高。Chen 等[13]對 99 例新型冠狀病毒肺炎患者進行研究發現，降鈣素原升高者 6 例（6%），IL-6 增加者 51 例（52%），血清鐵蛋白增加者 62 例（63%）。Guo 等[20]的研究表明，新型冠狀病毒肺炎患者體內血漿 cTNT 水平與血漿高敏 C 反應蛋白呈顯著線性相關，表明新型冠狀病毒肺炎發展進程中炎癥發病機制可能與心肌損傷高度相關。Aziz 等[35]研究發現新型冠狀病毒肺炎患者體內 IL-6 平均水平的升高與其病死率升高相關；且相對于重度新型冠狀病毒肺炎患者來說，非重度患者體內 IL-6 水平明顯偏低。Huang 等[12]研究發現 41 例新型冠狀病毒肺炎患者體內 IL-1B、INF-γ、IP10 和 MC-P1 大量增加。易春峰等[36]對收治的 120 例新型冠狀病毒肺炎患者進行回顧性研究發現心肌損傷及炎癥指標異常常見于重癥組，重癥組細胞 WBC、NEU 水平相對較高，而 LYM 明顯降低，提示了重癥患者炎癥激活更劇烈，免疫抑制更強。
當機體遭受新型冠狀病毒攻擊造成嚴重炎癥反應時，體內正負反饋調節網絡失衡，多種細胞因子急劇升高，主要包括白 IL 、IFN、腫瘤壞死因子（TNF）。炎癥細胞因子可激活 Th1 細胞[12]，而原始 T 細胞表面的 c-Met 受體與心肌產生的肝細胞生長因子 HFG 相結合導致 Th1 細胞向心性和遷移，而后 Th1 細胞釋放更多促炎細胞因子導致正反饋循環，從而進一步損害心臟[37]。這些細胞因子可導致肺泡上皮細胞和肺毛細血管內皮細胞的彌漫性損傷的加重，大量滲出并進一步作用于血管內皮細胞等，生成白三烯、前列腺素、血小板聚集因子，導致動脈內膜損傷，進而促使循環系統中心臟排量升高，微循環阻力降低，引起心肌細胞的缺血、缺氧，甚至導致心肌細胞壞死[38-41]。
1.2.2.2 氧供需失衡
由肺部感染誘發的低氧血癥、休克、低血壓等情況可導致心肌氧供不足，心肌細胞在長期缺氧的狀態下，會損害心肌細胞，導致其壞死，加重心功能受損，機體感染后代謝率增加，心肌耗氧量加大，對于存在心血管基礎疾病的患者會誘發心肌梗死[42-43]。新型冠狀病毒肺炎患者最明顯的體征就是發熱，體溫的升高可導致心率增快，心肌耗氧量增加，心排血量減少，故而加重患者心肌缺血甚至導致心力衰竭。
1.2.2.3 細胞免疫
新型冠狀病毒入侵心血管系統后激活免疫細胞，進而誘發免疫反應；還可通過抗原模擬機制誘導心肌產生自身免疫抗體，自身免疫功能紊亂導致慢性心肌炎及擴張性心肌病[30]。同時新型冠狀病毒可導致細胞因子風暴，進而導致炎癥風暴和淋巴細胞凋亡，同時引起不平衡免疫細胞反應。Tian 等[44]研究發現，新型冠狀病毒肺炎患者疾病早期大量與免疫應答相關的蛋白下調，如蛋白酪氨酸磷酸酶受體 C 型、瘦蛋白、抗酒石酸酸性磷酸酶 5 型、血小板堿性蛋白等，表明在疾病早期免疫應答受到抑制；然而在疾病晚期，患者體內免疫反應被激活，患者出現過度免疫反應和細胞因子風暴。另一項研究[45]發現，白細胞計數，中性粒細胞計數（百分比），淋巴細胞百分比，CD3+、CD4+、CD8+ T 細胞計數，CD16+、CD56+、NK 細胞計數、超敏 C-反應蛋白、降鈣素原與新型冠狀病毒肺炎患者的心肌損傷獨立相關。
多項蛋白質組學研究[15, 45]發現，白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞類型（CD3+、CD4+、CD8+）、超敏C-反應蛋白和降鈣素原等免疫相關細胞因子水平，可能對新型冠狀病毒肺炎患者病情嚴重性、器官損傷的預測有很強的價值。
1.2.2.4 凝血功能異常
近期一項對新型冠狀病毒肺炎患者尸檢多器官蛋白質組學的研究[46]發現，新型冠狀病毒肺炎患者存在凝血、血管生成和纖維化的系統調節失常，且部分患者可見心臟血管源性水腫。具體表現為 D-二聚體的升高，肺部、腎臟、下肢靜脈可見微血栓，微血栓的形成是由于凝血、抗凝和纖溶系統之間的不平衡[47]；新型冠狀病毒肺炎患者體內原凝血酶（F2），Ⅺ、 Ⅻ、Ⅹ Ⅲ（F11、F12、F13A1）四種凝血因子存在調節異常，這些失調蛋白可能是新型冠狀病毒肺炎患者凝血功能障礙的原因之一。同時，該研究還發現新型冠狀病毒肺炎患者心臟血栓反應素 1（thrombospondin 1，THBS1）、纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogen activator inhibitor 1，SERPINE1）和 Chitinase 3 Like 1（CHI3L1）表達上調，提示患者可能發生纖維化；而患者體內 CTSL 和 CTSD 的上調可能是導致心臟纖維化的原因。
而另一項研究[48]發現，新型冠狀病毒肺炎患者血清中參與血小板脫顆粒的 17 個蛋白中 15 個蛋白明顯下調，這可能與血小板減少有關[49]；另有研究[50]表明低血小板計數與新型冠狀病毒肺炎嚴重性和死亡率相關。
1.2.2.5 新型冠狀病毒肺炎抗病毒治療藥物的影響
多個研究[10, 14, 51]表明，治療新型冠狀病毒肺炎的抗病毒藥物會對心血管系統造成一定的不良反應，如心臟功能不全，心率不齊等。曾經 α-干擾素、利巴韋林、阿比多爾、磷酸氯喹是臨床治療新型冠狀病毒肺炎的主要抗病毒藥物，這些藥物的使用一定程度上均可導致心血管系統的損傷，但截至目前尚未有效治療新型冠狀病毒肺炎的特異性抗病毒藥物發現[52]。α-干擾素的使用可引起低血壓及心動過速等不良反應[53]；也有研究[54]表明，干擾素可造成休克、心肌炎、心肌梗死、心律失常等一系列心血管系統的不良反應。利巴韋林的大劑量使用可致心肌損傷，其引起的心臟不良反應包括心律失常，有心血管系統癥狀或心臟病史患者不應使用[10]；同時，既往研究[55]表明在使用利巴韋林治療 SARS 患者時，用藥后的 3 d 內患者會出現心率減慢，給藥組造成心率減慢的危險性是對照組的 4.1 倍，因此在臨床上使用利巴韋林治療新型冠狀病毒肺炎時應觀察患者心率的改變。阿比多爾是一血凝素抑制劑，有研究[56]表明阿比多爾用藥后 3 h 患者有心動過緩的臨床表現；另有研究[57-58]發現，喹諾酮類、阿奇霉素等抗生素與阿比多爾的聯合使用會增加患者心力衰竭的發生率，同時導致咳嗽、咳痰、呼吸困難等臨床表現。磷酸氯喹的不良反應與累積劑量及長療程用藥具有明顯的相關性：隨著劑量的增高，對心血管系統的影響主要表現為心律失常、休克，甚至發生阿-斯綜合征（心源性腦缺血綜合征）而致患者死亡[53, 59]。
1.2.2.6 應激反應的影響
對于此次突發的新型冠狀病毒肺炎，由于傳染性強、目前疫苗尚未廣泛接種，在很大程度上對人群造成焦慮、恐慌等不良情緒。人體在應激狀態下，機體會釋放大量的兒茶酚胺，兒茶酚胺具有強烈的心臟毒性作用和縮血管作用，它可能會導致部分心肌頓抑、惡性心律失常、血管嚴重痙攣等，進而引發應激性心肌病[11]。一旦出現應激性心肌病，會嚴重影響心臟功能，導致多器官功能障礙綜合征（MODS）。
2 心血管系統基礎疾病對新型冠狀病毒的影響
多項研究[12, 14, 23, 29, 60]表明，心血管系統基礎疾病會增加新型冠狀病毒肺炎患者的病情嚴重程度，包括增加住院人數、ICU 入住率、死亡率。
一項對武漢 138 例新型冠狀病毒肺炎患者的研究[14]發現，重癥新型冠狀病毒炎患者中，58% 患有高血壓，25% 患有心臟病，44% 患有心律失常。新型冠狀病毒肺炎應急流行病學小組通過對中國傳染病信息系統中 4.4 萬多例新型冠狀病毒肺炎確診病例進行分析，發現有基礎疾病的新型冠狀病毒肺炎患者的病死率明顯較高，其中并發心血管基礎疾病患者的病死率為 10.5%，而無危險因素的新型冠狀病毒肺炎患者病死率為 0.9%[61-63]。美國疾病控制和預防中心（CDC）曾在Morbidity and Mortality Weekly Report上發表了截至 2020 年 5 月 30 日，美國 28 7320 例新型冠狀病毒肺炎患者（占全部病例的 21.76%）的臨床特征及危險因素信息[64]。這些患者中近 22% 至少有一種基礎疾病，其中心血管系統疾病最常見，共有 92 546 例（32.2%）。且該報告表明，至少有一種基礎疾病患者的住院時間比無任何基礎疾病的患者高 6 倍（45.4% vs. 7.6%）， ICU 住院時間延長（8.5% vs. 1.5%），死亡時間是無基礎疾病患者的 12 倍（19.5% vs. 1.6%）。
3 臨床治療
3.1 抗病毒治療
目前尚無特異的抗病毒藥物，曾經的抗病毒藥物主要有 α-干擾素、利巴韋林、阿比多爾、磷酸氯喹；另外瑞德西韋是否有效尚有爭議，地塞米松針對 NLR>6.1 的人有效。α-干擾素通過抑制基因轉錄和病毒出芽來抑制病毒的增殖，還可以通過激活合成酶及蛋白激酶兩個酶系，從而抑制病毒增殖，目前被廣泛應用于病毒性心肌炎的臨床治療中。利巴韋林通過其磷酸化產物對病毒合成酶的競爭性抑制作用抑制合成病毒蛋白質和 RNA 聚合酶，從而抑制新型冠狀病毒的復制與傳播。而非核苷類廣譜抗病毒藥物阿比多爾，可抑制宿主細胞與病毒脂質囊膜的融合，從而抑制病毒的復制。體外實驗和臨床觀察已證實，經典的抗瘧藥物磷酸氯喹有抗新型冠狀病毒活性的作用[65]。
3.2 新型冠狀病毒肺炎患者心血管疾病的治療
新型冠狀病毒可對心血管系統造成損傷，治療新型冠狀病毒肺炎的抗病毒藥物會對心血管系統造成不良反應，且抗病毒藥物與心血管藥物的聯合使用對心血管系統也存在一系列不良影響[10]。因此，在新型冠狀病毒肺炎的臨床治療中，可通過早期評估和持續監測心臟損傷（標志物如 cTnI 和 NT-proBNP），凝血功能（標志物如 D-二聚體），細胞因子（標志物白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子等），識別心血管系統基礎疾病心臟損傷患者并預測新型冠狀病毒肺炎心血管系統并發癥[29]。針對新型冠狀病毒肺炎患者心血管系統基礎疾病和（或）并發癥，治療過程中及時進行恰當的氧療，在使用有創或無創呼吸機進行呼吸輔助時注意正壓對心臟前后負荷的影響，并優化處理策略；注重患者心率、血壓、尿量、血氧飽和度、心排血量及心血管系統臨床指標的監測，關注其病情變化情況，根據病情變化和其具體發病機制及時采取適宜的對癥治療；保證患者液體出入量的平衡，在充分液體復蘇的基礎上給予血管活性藥物，平衡血壓[3, 51]。同時重視治療過程中抗病毒藥物與心血管系統疾病藥物間的相互作用，鑒別區分原發病加重和藥物所致疾病，從而及時調整用藥，避免造成心血管系統的進一步損傷。
針對新型冠狀病毒肺炎患者心血管系統疾病的具體臨床治療總結如下：
① 腎素-血管緊張素系統（RAS）抑制劑，如 ACE 抑制劑（ACEI）和 AngⅡ 受體拮抗劑（ARB），是治療心力衰竭、高血壓和心肌梗死的首選藥物[66]。由于 ACEI 可以增加 ACE2 的表達水平，這將增強新型冠狀病毒與宿主細胞的融合[67]。這可能增加患者感染新型冠狀病毒肺炎，或導致心血管系統的進一步損傷，影響患者預后。另一方面，盡管 ACE2 在病毒進入和感染中發揮作用，但它在 RAS 中發揮反調節酶的作用，將 AngⅡ 降解為具有心臟保護作用的 Ang（1～7），當新型冠狀病毒進入宿主細胞時，它會下調 ACE2，導致 AngⅡ 的積累，從而導致左心室重構[68]。目前尚無明確證據證實 ACEI 和 ARB 類藥物是否會改變新型冠狀病毒感染的易感性和嚴重程度；且多項臨床研究[66, 69-70]未發現其使用與新型冠狀病毒肺炎風險或死亡率之間存在關聯。因此主流研究[3, 23, 29, 43, 66, 71]認為 RAS 抑制劑仍可用于臨床治療新型冠狀病毒肺炎患者的心血管系統疾病，但應密切關注患者臨床指征及藥物相互作用，避免可能的不良反應。
② 患者出現心律失常后分析并優先處理其成因，應注重鎮靜、鎮痛及抗心律失常等藥物的使用對循環的影響[51]。使用營養和保護心肌的藥物治療急性心肌損傷，如鹽酸曲美他嗪、維生素 C、輔酶 Q10、高糖加胰島素的極化液等[3]。有研究者[3]指出，鈣離子拮抗劑（CCB）可替代 RAS 抑制劑作為高血壓的首選藥物，但重度心力衰竭患者應禁忌使用。當患者并發急性心肌梗死時，遵循溶栓優先、安全防護、就近、遠程會診、定點轉運等原則進行治療[3, 72]。若患者疑似并發急性冠狀動脈綜合征，除非有禁忌證，都應接受標準的雙抗血小板治療，包括阿司匹林、P2Y12 抑制劑、肝素產品（抗凝治療劑量）、β 受體阻滯劑和高強度他汀類藥物[73]。重癥新型冠狀病毒肺炎患者可能發生急性心力衰竭和循環休克，需要使用肌力性藥物和血管加壓藥物來維持平均動脈壓大于 60 mm Hg[74]。
③ 有研究表明，對新型冠狀病毒肺炎患者應用連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT），可在其前期最大限度控制細胞因子風暴，降低感染和出血的風險[75-76]；且 CRRT 治療也可以調節電解質平衡，可用于治療心功能受損以及心臟負荷較大患者[76]。對 MARINER 試驗數據的新分析表明，利伐沙班可能對因新型冠狀病毒肺炎住院后出院的高危患者具有血栓預防作用[77]。
4 新型冠狀病毒對心血管系統的長期預后影響
Wang 等[78]通過研究證實，25 例 SARS 幸存者脂質代謝在臨床恢復后 12 年仍然受到破壞，而 8 例 H7N9 流感患者在住院期間觀察到的心臟異常在 1 年隨訪中就恢復了正常。一項長達 10 年的隨訪結果表明，肺炎的臨床效應與心血管疾病的風險增加有關[79]，而且通過呼吸道病毒暴發而感染的病例可能會經歷類似的不良后果。這兩項研究提示，新型冠狀病毒導致的新型冠狀病毒肺炎對幸存患者心血管系統的損傷可能也是長期的。Verdoni 等[80]研究發現，新型冠狀病毒可引發強力的免疫反應，導致兒童川崎病的發病率升高，新型冠狀病毒肺炎患者心臟受累率較高。由于疫情暴發時間尚短，故新型冠狀病毒對心血管系統的長期預后仍未可知。但前期研究證實新型冠狀病毒可直接入侵心肌細胞，并導致細胞因子風暴，引發炎癥反應和免疫功能紊亂，造成心血管系統不可逆的損傷，造成心血管系統疾病新發或加重，影響其長期預后。臨床上更應注重新型冠狀病毒肺炎患者心血管系統疾病相關的預后，更應深入探索、研究其具體影響、相關機制以及預后方式、效果。
5 小結與討論
綜上所述，面對新型冠狀病毒肺炎的新形勢與新挑戰，新型冠狀病毒肺炎造成心血管損傷的機制并不完全清楚，仍需進一步探索研究。但臨床上需重視新型冠狀病毒肺炎對心血管系統造成的損傷，避免心血管系統并發癥的發生、加重；同時應進一步探索新型冠狀病毒作用于心血管系統的不同位點，為臨床治療提供新思路。在臨床治療過程中，重視心血管系統的相關指征變化、藥物聯合使用可能造成的不良反應，及時控制病情的發生、發展。前期研究多針對新型冠狀病毒肺炎患者心血管系統損傷的具體機制及治療，在后期的研究更應關注其長期預后，同時應深入研究其具體影響、相關機制以及預后方式、效果，以提高患者的長期生存質量；同時臨床、預后過程中也應注重患者焦慮、恐慌等不良情緒，及時做好心理安撫開導工作。
利益沖突：無。
作者貢獻：李雷負責文獻的收集、分析，并完成文章的撰寫和修改；彭祎雪、張潔、卓利佳、趙霞負責相關文獻資料的收集，協助完成文章初稿；張龍浩、朱培嘉負責對文章相關內容進行修正；曾國軍負責課題設計，文章指導及審核。