引用本文： 岳燦, 胡海平, 姜勇, 商雷, 馬步云. 超聲積極監測甲狀腺微小乳頭狀癌腫瘤增長的價值. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(10): 1294-1300. doi: 10.7507/1007-9424.202102044 復制
近年來，隨著人們對甲狀腺疾病的關注以及超聲檢查在甲狀腺疾病的規范應用，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的檢出率明顯上升，以最大徑≤10 mm的甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）的增多為主[1-6]。PTC 約占全部甲狀腺癌的 85%～90%，PTMC 約占 PTC 的 50%～60%，但 PTMC 患者的病死率仍然處于較低水平[5,7-8]。因此，PTMC 是否過度治療以及如何選擇合理的診療方案是需要研究的問題[9-11]。由于多數 PTMC 具有惡性程度低、呈惰性生長和預后良好的生物學特性[12-14]，其手術治療的必要性及頸部中央區淋巴結預防性清掃目前仍存在較大的爭議[15-16]。相關指南[17-19]提出了積極監測（active surveillance，AS）的指導建議：采用規范、系統的隨訪模式監測疾病狀態的變化，而不立即采取手術治療，直到疾病出現明顯進展（如發現結節增長明顯、淋巴結轉移等）。本研究通過回顧性分析，觀察 PTMC 患者結節大小變化情況，分析結節增長的臨床及超聲影像特征相關因素，旨在明確哪些臨床及超聲影像特征可預測其增長，為 PTMC 患者結節的 AS 提供影像學依據。
1 資料和方法
1.1 研究對象
回顧性收集了 2014 年 1 月至 2018 年 12 月期間在四川大學華西醫院行超聲引導下細針穿刺（fine needle aspiration，FNA）活檢病理檢測確診為 PTMC 且超聲檢查未發現頸部淋巴結轉移超聲征象而行 AS 患者的臨床資料。
1.2 研究對象納入標準及排除標準
納入標準：① 初診時患者行甲狀腺及頸部淋巴結超聲檢查發現 PTMC 結節且無頸部淋巴結轉移征象；② 超聲引導下 FNA 病理學檢查證實為 PTMC；③ 行 AS 中，超聲檢查至少初診后半年內 1 次，而后至少半年監測 1 次；④ 臨床及病理資料完善。排除標準：① 未行甲狀腺及頸部淋巴結超聲檢查者，或無穿刺病理學檢查證實者；② 已進行過手術或熱消融治療的患者；③ 依從性差的患者。
1.3 儀器與方法
應用 Philips iU22、GE Logiq 9 等彩色多普勒超聲儀器，探頭頻率為 5～12 MHz。患者初診及 AS 期間均行甲狀腺及頸部淋巴結超聲檢查，檢查時患者取仰臥位，充分暴露頸部，進行多斷面掃查。記錄患者臨床及超聲征象，包括性別、年齡、是否合并橋本甲狀腺炎 ［血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）>34 U/mL 或血清抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）>115 U/mL，甲狀腺超聲為實質回聲呈彌漫性不均勻改變］、隨訪時間、初診時結節最大徑（多病灶者分析最大病灶）、初診時結節體積（多病灶者分析最大病灶）、結節邊界、形態、回聲、縱橫比、是否伴鈣化灶（最大徑≤1 mm的點狀強回聲定義為微鈣化灶，最大徑>1 mm且后方伴聲影的強回聲定義為粗鈣化灶[20-21]）、是否伴有其他結節、甲狀腺周圍組織、頸部淋巴結等。
結節最大徑的變化被定義為比初診時最大徑增加或減少≥3 mm[22-23]，增加或減小<3 mm 定義為相對穩定。結節體積的變化被定義為比初診時增加或減少>50%[8,17]，增加或減小≤50%定義為相對穩定。結節體積計算：體積（mm3）=長徑（mm）×寬徑（mm）×高徑（mm）×π/6。體積變化計算：［最終體積（mm3）–初始體積（mm3）］/初始體積（mm3）×100%[24]。按結節最大徑的變化分為最大徑增大組、最大徑穩定組和最大徑減小組，按結節體積的變化分為體積增大組、體積穩定組和體積減小組。分析患者臨床及超聲影像特征與結節增長的相關因素，且對比最大徑增大組與體積增大組情況，同時分析患者 AS 過程中病情變化情況（疾病相關的臨床癥狀、轉移、死亡等）。
1.4 統計學方法
數據采用 SPSS 22.0 軟件進行統計學分析。計數資料采用成組χ2檢驗或 Fisher 精確概率法；定量資料使用 Kolmogorov-Smimov 檢驗判斷是否服從正態分布，服從正態分布的資料用均數±標準差（
）描述，采用成組t檢驗進行組間比較；非正態分布的資料采用中位數（M）及上下四分位數（P25，P75）描述，采用非參數 Mann-Whitney U檢驗。將單因素分析中P<0.05 的變量納入多因素 logistic 回歸分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者臨床資料及超聲影像特征
本研究共納入患者 196 例，男 34 例（17.3%），女 162 例（82.7%），男女比為 1∶4.8；年齡 16～76 歲、（40.2±11.1）歲，其中年齡<40 歲的患者 97 例（49.5%），≥40 歲的患者 99 例（50.5%）；合并橋本甲狀腺炎者 88 例（44.9%）。AS 時間為 6～79 個月、中位數（上下四分位數） 時間為 16.0（10.0，30.0）個月；AS 時間<12 個月 60 例（30.6%），12～24 個月 71 例（36.2%），24～36 個月 26 例（13.3%），36～48 個月 21 例（10.7%），>48 個月 18 例（9.2%）。結節單發者 143 例（73.0%），多發者 53 例（27.0%）；結節累及單側葉者 150 例（76.5%），累及雙側葉者 42 例（21.5%），僅累及峽部者 4 例（2.0%）；本研究將累及單側葉和僅累及峽部者合并進行是否累及雙側葉中否變量進行分析。初診時結節最大徑為 3～10 mm，中位數（上下四分位數）為 6（4，7）mm；初診時結節體積為 6～471 mm3，中位數（上下四分位數）為 73.3（34.6，143.6）mm3；結節邊界清楚者 4 例（2.0%），不清楚者 192 例（98.0%）；結節形態規則僅 5 例（2.6%），不規則者 191 例（97.4%）；結節回聲僅 1 例（0.5%）為囊實混合回聲，余 195 例（99.5%）均為實性低回聲；結節內有粗鈣化灶者 7 例（3.6%），微鈣化者 126 例（64.3%），無鈣化者 63 例（32.1%）；因粗鈣化灶者樣本量少，本研究將粗鈣化者和微鈣化者合并為有鈣化灶變量進行分析。結節縱橫比≥1 者 157 例（80.1%），結節縱橫比<1 者 39 例（19.9%）。甲狀腺內伴有其他結節者 110 例（56.1%）。
2.2 結節最大徑變化組間比較結果
所有病例均未出現結節最大徑明顯減小。結節最大徑穩定組 187 例（95.4%），結節最大徑增大組 9 例（4.6%），結節最大徑增大組患者年齡小于結節最大徑穩定組（P=0.039），其他相關臨床及超聲影像特征 2 組間比較其差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
結節最大徑和最大體積變化組間比較單因素分析結果
2.3 結節體積變化組間比較結果
所有病例均未出現結節體積明顯減小。結節體積穩定組 156 例（79.6%）、結節體積增大組 40 例（20.4%），體積增大組較體積穩定組患者的年齡小、隨訪時間長、初診時結節體積小（P=0.011、P=0.023、P=0.003），其他相關臨床及超聲影像特征 2 組間比較其差異均無統計學意義（P>0.05），見表 1。
將上述體積變化組間單因素分析具有統計學意義的臨床及超聲影像特征納入多因素 logistic 回歸分析，結果顯示，年齡較小為 PTMC 結節體積增大的獨立危險因素，患者年齡每增大 1 歲，結節體積增大的風險降低 0.362 ［OR=0.638，95%CI為（0.601，0.675），P=0.015］，見表 2。
表2
影響結節體積變化因素的 logistic 回歸分析結果
2.4 結節最大徑變化與體積變化情況
大多數患者的結節最大徑（187 例）和體積（156 例）在 AS 期間保持穩定，40 例結節體積增大者中包含所有 9 例結節最大徑增大者，提示結節體積增大比徑線增大能更容易被監測到。典型 PTMC 病例 AS 期間結節大小變化情況見圖 1。
圖1
示典型 PTMC 病例 AS 期間結節大小變化情況
a–d：示 46 歲女性患者，初診時見甲狀腺左側葉中份有一 4 mm×3 mm×3 mm 大結節（a、b），FNA 病理檢測結果為 PTC，該患者行 AS 6 年后甲狀腺結節大小仍為 4 mm×3 mm×3 mm，最大徑及體積均無變化（c、d）；e–h：示 26 歲女性患者，初診時見甲狀腺右側葉中份有一 5 mm×5 mm×4 mm 大結節（e、f），FNA 病理檢測結果為 PTC，該患者行 AS 6 個月后結節為 6 mm×6 mm×6 mm 大，最大徑無變化（g、h），但體積從 52.4 mm3 增加到 113.1 mm3，增加了 117%
2.5 患者 AS 終止時的情況
本研究中行 AS 的 196 例 PTMC 患者中，無一例患者出現明顯疾病相關臨床癥狀、遠處轉移及死亡。117 例（59.7%）患者于 AS 的 6～63 個月 ［中位數（上下四分位數）為 13.0（8.0，22.0）個月］ 后行手術治療，手術方式為甲狀腺全切或甲狀腺側葉及峽部切除，包括頸部患側中央區淋巴結清掃或頸部患側中央區加頸側區淋巴結清掃術。其中 96 例女性和 21 例男性；有 23 例為結節體積增大者；有 2 例為超聲檢查發現頸部淋巴結轉移征象者；另 92 例患者均未出現結節明顯增大，超聲也未發現明顯頸部淋巴結轉移征象，但因患者及家屬要求最終停止 AS 并選擇手術治療。45 例（23.0%）患者繼續行 AS，其中包括結節體積出現增長的 17 例患者，另有 34 例（17.3%）患者未繼續于我科行 AS。117 例手術患者中有 115 例術前超聲檢查未發現淋巴結轉移，但術后病理學檢查證實其中 48 例（41.7%）已存在頸部中央區淋巴結轉移，61 例（53.0%）侵及甲狀腺被膜，3 例（2.6%）侵及喉返神經，1 例（0.9%）侵及氣管壁，2 例（1.7%）侵及甲狀腺周圍組織。
3 討論
隨著超聲檢查發現的 PTMC 數量增加，改變了甲狀腺外科手術中微小癌的比例，但 PTMC 患者的病死率仍然保持在較低的水平，這是 PTMC 患者是否需要外科手術、是否需要超聲篩查存在爭議的主要原因。美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）指南[17]在 2015 提出 AS 替代立即手術的管理方法，適用于風險極低的腫瘤患者（如臨床無明顯轉移或局部浸潤，且沒有可靠的細胞學或分子標志物證據表明是侵襲性腫瘤）、因合并癥而有較高手術風險的患者、預期剩余壽命相對較短的患者、或同時存在需要在甲狀腺手術前處理的其他疾病或手術的患者。中國抗癌協會甲狀腺癌專業委員會（CATO）制定的《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識（2016 版）》 [5]指出，對于低危 PTMC 患者，可以嚴格選擇適應證并充分考慮患者意愿，以進行密切觀察隨訪，也就是 AS 的應用。
在日本、韓國、美國等國家，已經開展了對低危 PTMC 患者行 AS 而替代立即手術的相關臨床研究。相關研究結果[18,24-26]顯示，在進行 AS 期間，僅有少數患者的腫瘤進展較快，在發現后進行補救治療也非常有效，且 AS 患者的不良事件更低。國內的研究雖然相對較晚，但研究結果[27]也證實了 AS 臨床應用的安全性和可行性。在 PTMC 的 AS 中，僅小部分結節在短期內會增長，結節大小是腫瘤腺外侵犯、淋巴結轉移和遠處轉移的危險因素[28-29]。PTMC 患者術后病理學檢查證實的頸部中央區淋巴結轉移率可達 24%～64%[22,30]，也會對患者遠處轉移、復發等造成一定影響[23,31]，術前超聲難以發現和診斷頸部淋巴結微轉移，是 AS 亟待解決的一個重要臨床問題。
日本的兩項超過 10 年的 AS 前瞻性研究[24,32]顯示，大多數患者的腫瘤大小是穩定的，5 年的監測中結節最大徑增大者不到 5%，10 年的監測中最大徑增大者不到 10%。韓國的一項監測時間平均為 30 個月的回顧性研究[25]報道顯示，結節最大徑增大者約占 2%，體積增大者約占 14%。本研究的 196 例行 AS 的 PTMC 患者中，未發現結節的最大徑和體積減小者，結節最大徑增大者僅占 4.6%，結節體積增大者占 20.4%，40 例體積增大結節包含所有 9 例最大徑增大結節。本研究結果顯示了與既往國內外研究的一致性，即在 AS 期間，大多數患者結節的最大徑增長是緩慢的。同時，我們也關注了結節體積的變化，在最大徑無明顯增大的結節中，結節另外徑線增大所致的體積增大更能反映結節的變化情況。因此，體積可能比最大徑預測 PTMC 結節大小變化更容易，二者結合進行評估結節變化應該更加客觀和準確。
本研究中，結節最大徑穩定組和增大組的比較顯示，患者年齡的差異有統計學意義（P=0.039），最大徑增大組患者年齡比穩定組小。結節體積穩定組和增大組的比較顯示，患者年齡的差異有統計學意義（P=0.011），體積增大組較體積減小組患者的年齡小。多因素 logistic 回歸分析顯示，年齡較小是 PTMC 結節體積增大的獨立危險因素，患者年齡每增大 1 歲，結節體積增大的風險降低 0.362 ［OR=0.638，95%CI為（0.601，0.675），P=0.015］。既往研究[6-7,28-29]認為，PTMC 多數發生在中青年人群中，隨著年齡增長而腫瘤可能逐漸失去生長活性或僅保持較小的生長活性。本研究結果也證實了年齡小可能是結節大小增長的危險因素，對年齡小的患者行 AS 時應該特別予以重視。
現今 PTC 發病率趨勢激增，我國 PTC 患者數量也迅速增加，雖然 AS 的價值已被很多學者肯定，但普通患者由于缺乏相關知識，對于帶瘤生存的接受度不高，絕大多數普通患者仍愿意選擇手術治療。同時由于患病人數的逐漸增多，患者等待手術時間也逐漸延長，在等待期間通常會選擇超聲檢查進行病變的監測。在這部分患者中大多數為低危 PTMC，但有部分患者可能存在高危因素，比如多灶癌、甲狀腺包膜的侵犯、頸部淋巴結的轉移等。在本研究中納入了 53 例呈多灶性的 PTMC 患者，其中 42 例累及雙側葉，但在隨訪期間大多數患者未發現明顯的結節增大，多灶性與結節大小進展無明顯統計學意義。1993 年 Kuma 醫院開始對低風險 PTMC 的主動監測試驗[33]，其對于低危 PTMC 認為需排除以下危險因素：① 存在淋巴結或遠處轉移；② 明顯的腺外侵犯；③ 高危病理亞型；④ 存在腫瘤進展的證據。錢凱等[34]在對 PTMC 相關 AS 的研究中，將符合 Kuma 醫院標準的病例納入 Kuma 低風險組，不符合 Kuma 醫院標準的病例納入 Kuma 高風險組，結果發現低風險組與高風險組在復發率和無病生存期之間沒有明顯差異。對于這部分具有高危風險的患者在等待手術過程中大多數患者可能不會有明顯的病變進展，利用超聲等檢查手段對其進行 AS 有助于觀察病變進展，同時也可減輕患者在等待手術過程中的焦慮。最近 Sasaki 等[35]在一項針對 PTMC 患者 AS 過程中轉為手術比例的研究中指出，近年來行 AS 的 PTMC 患者轉為手術治療的比例較之前明顯減低，這可能提示 AS 良好結果的數據積累極大地增加了患者對 AS 的信任。
超聲是諸多指南推薦用于評估甲狀腺結節及頸部淋巴結的首選影像學方法，在 PTMC 患者的 AS 價值也被學者們所認可[5,31]。但是僅靠超聲檢查對于 PTMC 的腺體外侵犯、頸部淋巴結轉移、遠處轉移等可能會存在漏診。在本研究中，結束 AS 行手術治療的 115 例患者中術后病理學檢查證實其中 48 例（41.7%）已存在頸部中央區淋巴結轉移，61 例（53.0%）侵及甲狀腺被膜，3 例（2.6%）侵及喉返神經，1 例（0.9%）侵及氣管壁，2 例（1.7%）侵及甲狀腺周圍組織，上述病理改變在 AS 期間超聲檢查并未明確檢出。一方面是由于不同超聲醫師的能力與經驗存在差距；另一方面由于頸部中央區結構較多（骨骼、肌肉、氣管、食管、腺體等），其回聲可能影響病變部分的顯示，其次部分腺體外侵犯、淋巴結轉移等可能僅為組織學改變尚未有形態學改變，二維超聲對于這部分病變的檢出能力有限。因此二維超聲聯合造影、彈性成像等技術應用在 PTMC 頸部淋巴結轉移、腺體外侵犯等方面的研究越來越多。Park 等[36]的研究指出，應用二維超聲聯合剪切波彈性成像對 PTMC 頸部中央區淋巴結轉移的檢出率明顯提高；樊金芳等[37]的研究也指出，超聲造影及彈性成像可以提高 PTMC 頸部中央區淋巴結轉移的檢出率。另外超聲引導下穿刺活檢（包括 FNA 活檢、粗針穿刺活檢），必要時輔助分子標志物檢測（如 BRAFV600E基因突變檢測），對于明確甲狀腺結節性質和排除乳頭狀癌的高危亞型至關重要，是 PTMC 患者采用外科手術，還是 AS 的重要病理學依據。
4 結論
患者年齡較小是 PTMC 增長的危險因素，我們應當對年齡小的患者采取更加積極的臨床干預措施，比如更加積極地進行手術治療，對于年齡較大的患者則可以進行 AS。PTMC 的體積變化較其最大徑的變化更容易被監測到，因此建議選取結節體積作為預測結節是否出現增長的指標。但在臨床工作中利用超聲對 PTMC 進行 AS 還需更多進一步的研究，特別是在低危 PTMC 的甄別，提高超聲對 PTMC 腺體外侵犯、頸部中央區淋巴結轉移等的檢出。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：岳燦撰寫論文；胡海平、姜勇、馬步云研究指導、論文修改；商雷病例收集、數據收集。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會的審批 ［批文編號：2021年審（919）號］。
近年來，隨著人們對甲狀腺疾病的關注以及超聲檢查在甲狀腺疾病的規范應用，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的檢出率明顯上升，以最大徑≤10 mm的甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）的增多為主[1-6]。PTC 約占全部甲狀腺癌的 85%～90%，PTMC 約占 PTC 的 50%～60%，但 PTMC 患者的病死率仍然處于較低水平[5,7-8]。因此，PTMC 是否過度治療以及如何選擇合理的診療方案是需要研究的問題[9-11]。由于多數 PTMC 具有惡性程度低、呈惰性生長和預后良好的生物學特性[12-14]，其手術治療的必要性及頸部中央區淋巴結預防性清掃目前仍存在較大的爭議[15-16]。相關指南[17-19]提出了積極監測（active surveillance，AS）的指導建議：采用規范、系統的隨訪模式監測疾病狀態的變化，而不立即采取手術治療，直到疾病出現明顯進展（如發現結節增長明顯、淋巴結轉移等）。本研究通過回顧性分析，觀察 PTMC 患者結節大小變化情況，分析結節增長的臨床及超聲影像特征相關因素，旨在明確哪些臨床及超聲影像特征可預測其增長，為 PTMC 患者結節的 AS 提供影像學依據。
1 資料和方法
1.1 研究對象
回顧性收集了 2014 年 1 月至 2018 年 12 月期間在四川大學華西醫院行超聲引導下細針穿刺（fine needle aspiration，FNA）活檢病理檢測確診為 PTMC 且超聲檢查未發現頸部淋巴結轉移超聲征象而行 AS 患者的臨床資料。
1.2 研究對象納入標準及排除標準
納入標準：① 初診時患者行甲狀腺及頸部淋巴結超聲檢查發現 PTMC 結節且無頸部淋巴結轉移征象；② 超聲引導下 FNA 病理學檢查證實為 PTMC；③ 行 AS 中，超聲檢查至少初診后半年內 1 次，而后至少半年監測 1 次；④ 臨床及病理資料完善。排除標準：① 未行甲狀腺及頸部淋巴結超聲檢查者，或無穿刺病理學檢查證實者；② 已進行過手術或熱消融治療的患者；③ 依從性差的患者。
1.3 儀器與方法
應用 Philips iU22、GE Logiq 9 等彩色多普勒超聲儀器，探頭頻率為 5～12 MHz。患者初診及 AS 期間均行甲狀腺及頸部淋巴結超聲檢查，檢查時患者取仰臥位，充分暴露頸部，進行多斷面掃查。記錄患者臨床及超聲征象，包括性別、年齡、是否合并橋本甲狀腺炎 ［血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）>34 U/mL 或血清抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）>115 U/mL，甲狀腺超聲為實質回聲呈彌漫性不均勻改變］、隨訪時間、初診時結節最大徑（多病灶者分析最大病灶）、初診時結節體積（多病灶者分析最大病灶）、結節邊界、形態、回聲、縱橫比、是否伴鈣化灶（最大徑≤1 mm的點狀強回聲定義為微鈣化灶，最大徑>1 mm且后方伴聲影的強回聲定義為粗鈣化灶[20-21]）、是否伴有其他結節、甲狀腺周圍組織、頸部淋巴結等。
結節最大徑的變化被定義為比初診時最大徑增加或減少≥3 mm[22-23]，增加或減小<3 mm 定義為相對穩定。結節體積的變化被定義為比初診時增加或減少>50%[8,17]，增加或減小≤50%定義為相對穩定。結節體積計算：體積（mm3）=長徑（mm）×寬徑（mm）×高徑（mm）×π/6。體積變化計算：［最終體積（mm3）–初始體積（mm3）］/初始體積（mm3）×100%[24]。按結節最大徑的變化分為最大徑增大組、最大徑穩定組和最大徑減小組，按結節體積的變化分為體積增大組、體積穩定組和體積減小組。分析患者臨床及超聲影像特征與結節增長的相關因素，且對比最大徑增大組與體積增大組情況，同時分析患者 AS 過程中病情變化情況（疾病相關的臨床癥狀、轉移、死亡等）。
1.4 統計學方法
數據采用 SPSS 22.0 軟件進行統計學分析。計數資料采用成組χ2檢驗或 Fisher 精確概率法；定量資料使用 Kolmogorov-Smimov 檢驗判斷是否服從正態分布，服從正態分布的資料用均數±標準差（）描述，采用成組t檢驗進行組間比較；非正態分布的資料采用中位數（M）及上下四分位數（P25，P75）描述，采用非參數 Mann-Whitney U檢驗。將單因素分析中P<0.05 的變量納入多因素 logistic 回歸分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者臨床資料及超聲影像特征
本研究共納入患者 196 例，男 34 例（17.3%），女 162 例（82.7%），男女比為 1∶4.8；年齡 16～76 歲、（40.2±11.1）歲，其中年齡<40 歲的患者 97 例（49.5%），≥40 歲的患者 99 例（50.5%）；合并橋本甲狀腺炎者 88 例（44.9%）。AS 時間為 6～79 個月、中位數（上下四分位數） 時間為 16.0（10.0，30.0）個月；AS 時間<12 個月 60 例（30.6%），12～24 個月 71 例（36.2%），24～36 個月 26 例（13.3%），36～48 個月 21 例（10.7%），>48 個月 18 例（9.2%）。結節單發者 143 例（73.0%），多發者 53 例（27.0%）；結節累及單側葉者 150 例（76.5%），累及雙側葉者 42 例（21.5%），僅累及峽部者 4 例（2.0%）；本研究將累及單側葉和僅累及峽部者合并進行是否累及雙側葉中否變量進行分析。初診時結節最大徑為 3～10 mm，中位數（上下四分位數）為 6（4，7）mm；初診時結節體積為 6～471 mm3，中位數（上下四分位數）為 73.3（34.6，143.6）mm3；結節邊界清楚者 4 例（2.0%），不清楚者 192 例（98.0%）；結節形態規則僅 5 例（2.6%），不規則者 191 例（97.4%）；結節回聲僅 1 例（0.5%）為囊實混合回聲，余 195 例（99.5%）均為實性低回聲；結節內有粗鈣化灶者 7 例（3.6%），微鈣化者 126 例（64.3%），無鈣化者 63 例（32.1%）；因粗鈣化灶者樣本量少，本研究將粗鈣化者和微鈣化者合并為有鈣化灶變量進行分析。結節縱橫比≥1 者 157 例（80.1%），結節縱橫比<1 者 39 例（19.9%）。甲狀腺內伴有其他結節者 110 例（56.1%）。
2.2 結節最大徑變化組間比較結果
所有病例均未出現結節最大徑明顯減小。結節最大徑穩定組 187 例（95.4%），結節最大徑增大組 9 例（4.6%），結節最大徑增大組患者年齡小于結節最大徑穩定組（P=0.039），其他相關臨床及超聲影像特征 2 組間比較其差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
結節最大徑和最大體積變化組間比較單因素分析結果
2.3 結節體積變化組間比較結果
所有病例均未出現結節體積明顯減小。結節體積穩定組 156 例（79.6%）、結節體積增大組 40 例（20.4%），體積增大組較體積穩定組患者的年齡小、隨訪時間長、初診時結節體積小（P=0.011、P=0.023、P=0.003），其他相關臨床及超聲影像特征 2 組間比較其差異均無統計學意義（P>0.05），見表 1。
將上述體積變化組間單因素分析具有統計學意義的臨床及超聲影像特征納入多因素 logistic 回歸分析，結果顯示，年齡較小為 PTMC 結節體積增大的獨立危險因素，患者年齡每增大 1 歲，結節體積增大的風險降低 0.362 ［OR=0.638，95%CI為（0.601，0.675），P=0.015］，見表 2。
表2
影響結節體積變化因素的 logistic 回歸分析結果
2.4 結節最大徑變化與體積變化情況
大多數患者的結節最大徑（187 例）和體積（156 例）在 AS 期間保持穩定，40 例結節體積增大者中包含所有 9 例結節最大徑增大者，提示結節體積增大比徑線增大能更容易被監測到。典型 PTMC 病例 AS 期間結節大小變化情況見圖 1。
圖1
示典型 PTMC 病例 AS 期間結節大小變化情況
a–d：示 46 歲女性患者，初診時見甲狀腺左側葉中份有一 4 mm×3 mm×3 mm 大結節（a、b），FNA 病理檢測結果為 PTC，該患者行 AS 6 年后甲狀腺結節大小仍為 4 mm×3 mm×3 mm，最大徑及體積均無變化（c、d）；e–h：示 26 歲女性患者，初診時見甲狀腺右側葉中份有一 5 mm×5 mm×4 mm 大結節（e、f），FNA 病理檢測結果為 PTC，該患者行 AS 6 個月后結節為 6 mm×6 mm×6 mm 大，最大徑無變化（g、h），但體積從 52.4 mm3 增加到 113.1 mm3，增加了 117%
2.5 患者 AS 終止時的情況
本研究中行 AS 的 196 例 PTMC 患者中，無一例患者出現明顯疾病相關臨床癥狀、遠處轉移及死亡。117 例（59.7%）患者于 AS 的 6～63 個月 ［中位數（上下四分位數）為 13.0（8.0，22.0）個月］ 后行手術治療，手術方式為甲狀腺全切或甲狀腺側葉及峽部切除，包括頸部患側中央區淋巴結清掃或頸部患側中央區加頸側區淋巴結清掃術。其中 96 例女性和 21 例男性；有 23 例為結節體積增大者；有 2 例為超聲檢查發現頸部淋巴結轉移征象者；另 92 例患者均未出現結節明顯增大，超聲也未發現明顯頸部淋巴結轉移征象，但因患者及家屬要求最終停止 AS 并選擇手術治療。45 例（23.0%）患者繼續行 AS，其中包括結節體積出現增長的 17 例患者，另有 34 例（17.3%）患者未繼續于我科行 AS。117 例手術患者中有 115 例術前超聲檢查未發現淋巴結轉移，但術后病理學檢查證實其中 48 例（41.7%）已存在頸部中央區淋巴結轉移，61 例（53.0%）侵及甲狀腺被膜，3 例（2.6%）侵及喉返神經，1 例（0.9%）侵及氣管壁，2 例（1.7%）侵及甲狀腺周圍組織。
3 討論
隨著超聲檢查發現的 PTMC 數量增加，改變了甲狀腺外科手術中微小癌的比例，但 PTMC 患者的病死率仍然保持在較低的水平，這是 PTMC 患者是否需要外科手術、是否需要超聲篩查存在爭議的主要原因。美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）指南[17]在 2015 提出 AS 替代立即手術的管理方法，適用于風險極低的腫瘤患者（如臨床無明顯轉移或局部浸潤，且沒有可靠的細胞學或分子標志物證據表明是侵襲性腫瘤）、因合并癥而有較高手術風險的患者、預期剩余壽命相對較短的患者、或同時存在需要在甲狀腺手術前處理的其他疾病或手術的患者。中國抗癌協會甲狀腺癌專業委員會（CATO）制定的《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識（2016 版）》 [5]指出，對于低危 PTMC 患者，可以嚴格選擇適應證并充分考慮患者意愿，以進行密切觀察隨訪，也就是 AS 的應用。
在日本、韓國、美國等國家，已經開展了對低危 PTMC 患者行 AS 而替代立即手術的相關臨床研究。相關研究結果[18,24-26]顯示，在進行 AS 期間，僅有少數患者的腫瘤進展較快，在發現后進行補救治療也非常有效，且 AS 患者的不良事件更低。國內的研究雖然相對較晚，但研究結果[27]也證實了 AS 臨床應用的安全性和可行性。在 PTMC 的 AS 中，僅小部分結節在短期內會增長，結節大小是腫瘤腺外侵犯、淋巴結轉移和遠處轉移的危險因素[28-29]。PTMC 患者術后病理學檢查證實的頸部中央區淋巴結轉移率可達 24%～64%[22,30]，也會對患者遠處轉移、復發等造成一定影響[23,31]，術前超聲難以發現和診斷頸部淋巴結微轉移，是 AS 亟待解決的一個重要臨床問題。
日本的兩項超過 10 年的 AS 前瞻性研究[24,32]顯示，大多數患者的腫瘤大小是穩定的，5 年的監測中結節最大徑增大者不到 5%，10 年的監測中最大徑增大者不到 10%。韓國的一項監測時間平均為 30 個月的回顧性研究[25]報道顯示，結節最大徑增大者約占 2%，體積增大者約占 14%。本研究的 196 例行 AS 的 PTMC 患者中，未發現結節的最大徑和體積減小者，結節最大徑增大者僅占 4.6%，結節體積增大者占 20.4%，40 例體積增大結節包含所有 9 例最大徑增大結節。本研究結果顯示了與既往國內外研究的一致性，即在 AS 期間，大多數患者結節的最大徑增長是緩慢的。同時，我們也關注了結節體積的變化，在最大徑無明顯增大的結節中，結節另外徑線增大所致的體積增大更能反映結節的變化情況。因此，體積可能比最大徑預測 PTMC 結節大小變化更容易，二者結合進行評估結節變化應該更加客觀和準確。
本研究中，結節最大徑穩定組和增大組的比較顯示，患者年齡的差異有統計學意義（P=0.039），最大徑增大組患者年齡比穩定組小。結節體積穩定組和增大組的比較顯示，患者年齡的差異有統計學意義（P=0.011），體積增大組較體積減小組患者的年齡小。多因素 logistic 回歸分析顯示，年齡較小是 PTMC 結節體積增大的獨立危險因素，患者年齡每增大 1 歲，結節體積增大的風險降低 0.362 ［OR=0.638，95%CI為（0.601，0.675），P=0.015］。既往研究[6-7,28-29]認為，PTMC 多數發生在中青年人群中，隨著年齡增長而腫瘤可能逐漸失去生長活性或僅保持較小的生長活性。本研究結果也證實了年齡小可能是結節大小增長的危險因素，對年齡小的患者行 AS 時應該特別予以重視。
現今 PTC 發病率趨勢激增，我國 PTC 患者數量也迅速增加，雖然 AS 的價值已被很多學者肯定，但普通患者由于缺乏相關知識，對于帶瘤生存的接受度不高，絕大多數普通患者仍愿意選擇手術治療。同時由于患病人數的逐漸增多，患者等待手術時間也逐漸延長，在等待期間通常會選擇超聲檢查進行病變的監測。在這部分患者中大多數為低危 PTMC，但有部分患者可能存在高危因素，比如多灶癌、甲狀腺包膜的侵犯、頸部淋巴結的轉移等。在本研究中納入了 53 例呈多灶性的 PTMC 患者，其中 42 例累及雙側葉，但在隨訪期間大多數患者未發現明顯的結節增大，多灶性與結節大小進展無明顯統計學意義。1993 年 Kuma 醫院開始對低風險 PTMC 的主動監測試驗[33]，其對于低危 PTMC 認為需排除以下危險因素：① 存在淋巴結或遠處轉移；② 明顯的腺外侵犯；③ 高危病理亞型；④ 存在腫瘤進展的證據。錢凱等[34]在對 PTMC 相關 AS 的研究中，將符合 Kuma 醫院標準的病例納入 Kuma 低風險組，不符合 Kuma 醫院標準的病例納入 Kuma 高風險組，結果發現低風險組與高風險組在復發率和無病生存期之間沒有明顯差異。對于這部分具有高危風險的患者在等待手術過程中大多數患者可能不會有明顯的病變進展，利用超聲等檢查手段對其進行 AS 有助于觀察病變進展，同時也可減輕患者在等待手術過程中的焦慮。最近 Sasaki 等[35]在一項針對 PTMC 患者 AS 過程中轉為手術比例的研究中指出，近年來行 AS 的 PTMC 患者轉為手術治療的比例較之前明顯減低，這可能提示 AS 良好結果的數據積累極大地增加了患者對 AS 的信任。
超聲是諸多指南推薦用于評估甲狀腺結節及頸部淋巴結的首選影像學方法，在 PTMC 患者的 AS 價值也被學者們所認可[5,31]。但是僅靠超聲檢查對于 PTMC 的腺體外侵犯、頸部淋巴結轉移、遠處轉移等可能會存在漏診。在本研究中，結束 AS 行手術治療的 115 例患者中術后病理學檢查證實其中 48 例（41.7%）已存在頸部中央區淋巴結轉移，61 例（53.0%）侵及甲狀腺被膜，3 例（2.6%）侵及喉返神經，1 例（0.9%）侵及氣管壁，2 例（1.7%）侵及甲狀腺周圍組織，上述病理改變在 AS 期間超聲檢查并未明確檢出。一方面是由于不同超聲醫師的能力與經驗存在差距；另一方面由于頸部中央區結構較多（骨骼、肌肉、氣管、食管、腺體等），其回聲可能影響病變部分的顯示，其次部分腺體外侵犯、淋巴結轉移等可能僅為組織學改變尚未有形態學改變，二維超聲對于這部分病變的檢出能力有限。因此二維超聲聯合造影、彈性成像等技術應用在 PTMC 頸部淋巴結轉移、腺體外侵犯等方面的研究越來越多。Park 等[36]的研究指出，應用二維超聲聯合剪切波彈性成像對 PTMC 頸部中央區淋巴結轉移的檢出率明顯提高；樊金芳等[37]的研究也指出，超聲造影及彈性成像可以提高 PTMC 頸部中央區淋巴結轉移的檢出率。另外超聲引導下穿刺活檢（包括 FNA 活檢、粗針穿刺活檢），必要時輔助分子標志物檢測（如 BRAFV600E基因突變檢測），對于明確甲狀腺結節性質和排除乳頭狀癌的高危亞型至關重要，是 PTMC 患者采用外科手術，還是 AS 的重要病理學依據。
4 結論
患者年齡較小是 PTMC 增長的危險因素，我們應當對年齡小的患者采取更加積極的臨床干預措施，比如更加積極地進行手術治療，對于年齡較大的患者則可以進行 AS。PTMC 的體積變化較其最大徑的變化更容易被監測到，因此建議選取結節體積作為預測結節是否出現增長的指標。但在臨床工作中利用超聲對 PTMC 進行 AS 還需更多進一步的研究，特別是在低危 PTMC 的甄別，提高超聲對 PTMC 腺體外侵犯、頸部中央區淋巴結轉移等的檢出。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：岳燦撰寫論文；胡海平、姜勇、馬步云研究指導、論文修改；商雷病例收集、數據收集。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會的審批 ［批文編號：2021年審（919）號］。
