引用本文： 任浩源, 麥剛, 柯能文, 劉續寶. 門靜脈/腸系膜上靜脈病理學腫瘤侵犯在胰十二指腸切除術中的臨床意義. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(10): 1301-1307. doi: 10.7507/1007-9424.202101004 復制
對于胰腺癌，手術切除仍然是治愈的唯一機會，達到 R0 切除對于長期生存至關重要。胰腺癌常常侵襲門靜脈（portal vein，PV）和腸系膜上靜脈（superior mesenteric vein，SMV），在有 PV/SMV 侵犯的患者中，為了實現 R0 切除，胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）聯合 PV/SMV 切除是必要的[1-2]。許多研究[1,3-7]表明，與常規 PD 相比，聯合 PV/SMV 切除的 PD 是安全的，并可以獲得長期生存。然而，另外一些研究[8-12]則顯示，PV/SMV 切除有更高的術后死亡率，更高的非根治性手術率和更短的生存期。這些報道顯示出了矛盾的結果，造成這種情況的原因可能是許多研究者主要關注 PV/SMV 的“切除” ，而沒有關注 PV/SMV 的“侵犯” [13]。這些報道沒有區分 PV/SMV 真正有腫瘤浸潤和無腫瘤浸潤之間的差異，盡管一些報道顯示這兩者之間無生存差異[14-17]。但另一些研究[18-25]表明，靜脈真正有腫瘤浸潤是與更差生存率相關的預后因素。有一項研究[26]顯示，PD 聯合 PV/SMV 切除術后有病理學 PV/SMV 侵犯的患者的總生存期（overall survival，OS）明顯短于行標準無血管切除 PD 患者的 OS，而術后無病理學 PV/SMV 侵犯患者的 OS 與后者無差異。但另一項研究[27]則報道，接受 PV/SMV 切除的術后確定血管與腫瘤為粘連而無真正腫瘤病理學浸潤的患者比未接受 PV/SMV 切除的標準 PD 患者的生存率更高，因此提倡對于胰腺癌行 PD 應常規切除 PV。PD 聯合 PV/SMV 切除中血管有無病理學侵犯的患者之間的生存率差異尚存在爭議，且對于血管無腫瘤侵犯的患者，常規切除 PV/SMV 的實用性尚不清楚。本研究旨在明確 PV/SMV 腫瘤病理學侵犯在胰腺癌行 PD 中的意義及常規行 PV/SMV 切除的臨床價值。
1 資料與方法
1.1 研究對象及其資料收集
回顧性分析了 2013 年 1 月 1 日至 2017 年 12 月 31 日期間在四川大學華西醫院胰腺外科及德陽市人民醫院普外科接受 PD 的 183 例胰腺癌患者的資料，其中 81 例接受了 PV/SMV 切除術，102 例未行 PV/SMV 切除術。納入標準：① 術前影像學檢查為可切除胰腺癌；② 術前影像學檢查提示可行聯合靜脈切除重建者；③ 年齡為 18～80 歲；④ 術前綜合評估無遠處轉移；⑤ 術前評估無手術禁忌證；⑥ 術中評估無腹腔干和（或）腸系膜上動脈侵犯；⑦ 病理學檢查確診為胰腺腺癌；⑧ 手術方式包括 PD、保留幽門的胰十二指腸切除術（PPPD）和全胰切除術（TP）。排除標準：① 患有轉移性腫瘤或膽管癌、壺腹部腫瘤、導管內乳頭狀黏液性腫瘤和神經內分泌腫瘤；② 有腸系膜上動脈或腹腔干侵犯者；③ 宏觀非根治性切除（R2 切除）。根據手術標本的石蠟病理報告，將納入研究的 81 例行 PV/SMV 切除患者分為 2 個亞組，即 42 例有 PV/SMV 侵犯（PD+P/S+組），39 例無 PV/SMV 侵犯（PD+P/S–組）；將所有接受標準 PD 且未行任何類型靜脈切除或重建者歸為 PD 組。所有患者的數據資料包括年齡、性別、術前血清 CA19-9 水平、手術時間、失血量、腫瘤大小（記錄腫瘤最大徑）、腫瘤分期（第 7 版 AJCC 的 TNM 分類[28]）、陽性淋巴結數、陽性淋巴結比率、腫瘤分化程度、神經侵犯、術后輔助化療、手術方式及切緣狀態全被收集記錄到數據庫中，同時還記錄了并發癥發生率、病死率（術后 30 d 或出院前）、住院時間和生存期。
1.2 方法
1.2.1 手術
同醫院內手術均由同一外科小組完成，所有患者均接受標準的淋巴結清掃術，包括肝十二指腸韌帶、肝總動脈、腹腔干、腸系膜上動脈和主動脈旁淋巴結。PV/SMV 是否受侵由術前影像學判斷。如果術中無法將腫瘤與 PV 或 SMV 分離，則需切除 PV 或 SMV。血管切除分為靜脈部分切除且行原位吻合（ISGPS 1 型或 2 型[29]），靜脈段切除并行端端吻合（ISGPS 3 型[29]），或靜脈段切除后移植物重建血管（ISGPS 4 型[29]）。術中行規范的肝素化處理。當 PV/SMV 切除后，常規用縫合線標記靜脈，以幫助病理醫生準確分辨侵犯的靜脈。
1.2.2 病理學檢查
由兩名經驗豐富的病理科醫師對所有切除標本進行檢查。在行 PV/SMV 切除術時，將嵌入到腫瘤及其切除切緣中的 PV/SMV 由外科醫生標記，從而可以對胰腺腫瘤與靜脈之間的完整接觸表面以及橫切切緣進行詳細的病理學檢查。病理學數據包括腫瘤大小、pTNM 分期（根據第 7 版 AJCC 分期系統[28]）、腫瘤分化程度、淋巴結轉移、神經侵犯以及切緣情況。切除標本的組織學評估基于皇家病理學家學院于 2010 年發布的標準和最低數值，R0 定義為距離切緣 1 mm 范圍內無腫瘤細胞殘留[30-31]。PV/SMV 的腫瘤浸潤深度分為表面浸潤（浸潤到外膜或中膜）和深度浸潤（浸潤到內膜）。
1.2.3 輔助化療
139 例患者在術后接受了 GS 方案化療。化療方案為第 1 天用吉西他濱 700 mg/m2組成，連續 7 d 口服 S-1 50 mg /m2；此周期每 14 天重復 1 次[32-33]。沒有患者接受放射治療和新輔助化療。
1.3 隨訪
采用門診和電話方式進行隨訪，了解患者術后生存情況。隨訪截止日期為 2018 年 6 月 1 日。
1.4 統計學方法
采用統計分析軟件 GraphPad Prism 7.0 和 SPSS 25.0 對數據進行分析處理。計量資料符合正態分布，以均數±標準差（
±s）表示，多組間對比采用方差分析（One-Way ANOVA）、進一步兩兩分析采用 SNK-q 檢驗或成組 t 檢驗；計數資料用例（%）表示，組間對比采用成組 χ2 檢驗；生存分析采用 Kaplan-Meier 法，使用 log-rank 檢驗分析生存率差異。多因素分析采用 Cox 比例風險回歸模型。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入研究患者的臨床資料
共納入 183 例胰腺癌患者，81 例行 PD+PV/SMV 切除，其中 PD+P/S+組 42 例，PD+P/S?組 39 例；另 102 例僅行標準 PD 手術（PD 組）。男 123 例，女 60 例；中位年齡為 60 歲（30～79 歲）；總 R0 切除率為 82.0%（150/183）。3 組患者的臨床病理資料見表1。由表1 可見，3 組患者的性別、年齡、術前 CA19-9 水平、失血量、腫瘤大小、腫瘤分期、陽性淋巴結數陽性淋巴結比率、腫瘤分化程度、神經侵犯、術后輔助化療、手術方式和切緣狀態比較差異均無統計學意義（P>0.05），但是由于 PV/SMV 的切除和靜脈重建，PD+P/S+組和PD+P/S?組的手術時間較 PD 組延長（P<0.001）。
表1
3 組患者的臨床病理資料比較
2.2 患者術后恢復情況比較
結果見表2。由表2 可見，PD+PV/SMV 切除組與 PD 組之間的并發癥發生率、病死率差異均無統計學意義（P>0.05），且 2 組均無再手術患者。但 PD+PV/SMV 切除組住院時間更長（P=0.002）。胰瘺仍是最常見和最嚴重的并發癥，PD+PV/SMV 切除組術后有 2 例發生了門靜脈血栓；共有 6 例在院死亡者。
表2
PD+PV/SMV 切除組與 PD 組術后恢復情況比較
2.3 生存分析
183 例患者均獲得隨訪，隨訪截至 2018 年 6 月 1 日，隨訪時間為 1～50 個月，中位隨訪時間 37 個月；患者術后累積總體 1 年、2 年和 3 年生存率分別為 63.9%、34.9%和 20.8%；生存期 1～50 個月、中位生存期為 18 個月。PD+P/S+組、PD+P/S–組和 PD 組之間的 OS 差異有統計學意義（P <0.001），見圖1；其 3 年累積生存率分別為 6.6%、21.0%和 26.5%，中位生存期分別為 10 個月，19 個月和 20 個月。結果提示：無論是否接受 PV/SMV 切除，有病理學 PV/SMV 侵犯患者的 OS 均短于沒有病理學 PV/SMV 侵犯的患者。
圖1
示 3 組患者的生存曲線
2.4 影響患者預后因素的單因素和多因素分析結果
本研究進一步對影響患者預后的因素進行了單因素和多因素分析，以確定 PV/SMV 切除和病理學 PV/SMV 侵犯對患者預后的影響。單因素分析結果顯示：PV/SMV 切除（P=0.002）、術后輔助化療（P=0.001）、腫瘤分化程度（P=0.003）、病理學 PV/SMV 侵犯（P<0.001）、PV/SMV 浸潤深度（P<0.001）和切緣狀態（P<0.001）均與 OS 相關（表3）。將這些因素進一步通過 Cox 比例風險模型進入多變量分析，其結果表明，術后輔助化療［OR=0.252，95%CI（0.145，0.438），P<0.001）］ 和中-高腫瘤分化程度 ［OR=0.518，95%CI（0.350，0.767），P=0.001）］ 是影響 OS 的保護因素，而 PV/SMV 浸潤深度達內膜者 ［OR=4.299，95%CI（2.136，8.656），P<0.001）］ 是影響 OS 的不良因素（表3）。
表3
183 例胰腺癌患者預后因素的單因素和 Cox 比例風險模型分析結果
3 討論
以前認為 PV/SMV 的侵襲是 PD 的禁忌證。隨著外科技術的發展和圍手術期臨床護理的發展，在大的醫學中心，PD 聯合 PV/SMV 切除的比例逐漸增加。當 PV/SMV 被腫瘤侵犯時，為了保證手術切緣陰性，在 PD 時必須聯合 PV/SMV 切除[34]。盡管具有高質量的術前影像學檢查和術中超聲檢查，但也很難將炎性粘連與真正的腫瘤侵犯區分開來。如果可以整塊切除腫瘤并且可以重建 PV/SMV，則選擇聯合 PV/SMV 切除。在本研究中，在接受 PV/SMV 切除的患者中有 51.9%為真正的病理學 PV/SMV 侵犯，這與以往報道中病理學 PV/SMV 侵犯的比例一致[18-26]。本研究結果表明，無論是否接受 PV/SMV 切除，病理學 PV/SMV 侵犯患者的 OS 均較短，與既往的報道相似，表明靜脈腫瘤浸潤是不良預后的指標[18-26]。多因素分析還表明，有無病理學 PV/SMV 侵犯與患者的 OS 無關，但腫瘤浸潤到血管內膜是 OS 的不良預后因素，這可能是影響 OS 的真正因素。本研究結果亦顯示，聯合血管的整塊切除是被廣泛接受且技術上是安全可行的手術，不會增加圍手術期并發癥和病死率，這表明不是手術可切除性的問題，而是腫瘤局部的進展狀態可能會影響預后，即使在 R0 切除后也是如此。出現這一結果的一種解釋可能是一旦腫瘤細胞侵入 PV/SMV，腫瘤細胞就會沿門靜脈擴散，因此 PV 循環中胰腺導管腺癌細胞的存在與肝轉移的更高發生率密切相關[35]。有研究[25]顯示，真正有 PV/SMV 腫瘤侵犯的患者遠處轉移的發生率顯著增高，更容易發生異時肝轉移。本研究結果還顯示，沒有病理學 PV/SMV 侵犯的 PV/SMV 切除患者的 OS 與未接受 PV/SM 切除的患者相似，該結果與既往的研究[27]不同：對病理學無腫瘤侵犯 PV 行切除患者的生存期比未切除者的更長。有研究者[36]認為，在病理學無腫瘤殘留的胰腺切緣中發現了一些分子標志物如 K-ras 沉默標志物，這些因子突變的存在與不良 OS 相關。此外，胰腺癌 R0 切除術后大多數局部腫瘤復發仍是在保留的 PV/SMV 軸周圍[37-38]，以上這些因素可能是認為常規切除 PV 可使患者獲益的原因。但是，既往的研究[27]是一項回顧性隊列研究，病例數少，每組中的所有患者均來自同一機構，因此結論頗具爭議。綜上，筆者并不推薦在可切除的胰腺癌患者中常規切除 PV 。
本研究結果顯示：與單純手術切除相比，聯合吉西他濱為基礎的輔助化療可改善根治性切除胰腺癌患者的 OS，中位生存期為 19 個月比 8 個月。且輔助化療是接受 PD 治療患者的獨立預后因素。這與以前的研究結果[32-33,39]相似：手術切除后吉西他濱輔助化療有益于延長胰腺癌患者的 OS。目前胰腺癌的輔助化療方案推薦以吉西他濱或氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、替吉奧及5-氟脲嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）/甲酰四氫葉酸鈣（calcium leucovorin，LV）為主的聯合化療，對于切緣陰性（R0）的術后患者，推薦以 5-Fu 或口服替吉奧為基 礎的輔助化療方案；對于切緣陽性（R1）的患者，建議以 GEM 為基礎的輔助化療方案[40]。目前國內的術后輔助化療包括新輔助化療常用的 FOLFIRINOX（奧沙利鉑+伊立替+亞葉酸鈣+5-Fu）、吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇（AG 方案）和吉西他濱+替吉奧（GS）3 種方案[41]。國內患者對 GS 方案的耐受性更高，因為它的毒副作用較小，給藥方便，同時還是患者不能耐受 FOLFIRINOX 及 AG 方案強毒性時的一種替代方案，因此在國內多數大型醫學中心 GS 方案均作為首選化療方案[41]。
該研究的局限性是其為回顧性研究且病例數較少。然而，出于倫理學原因，對于無證據證實術前 PV/SMV 受侵犯患者不太可能進行前瞻性隨機對照研究。在大型醫療中心進行的更多前瞻性隊列研究可能有助于解決此問題。
4 結論
無論是否切除 PV/SMV，有病理學 PV/SMV 侵犯患者的 OS 短于無病理學 PV/SMV 侵犯者，其原因可能是腫瘤浸潤了 PV 的內膜引起腫瘤細胞血行擴散和遠處轉移，從而影響了胰腺癌患者的 OS，在這種情況下，手術的作用可能很小，即使聯合 PV/SMV 切除實現了 R0 切除。但目前仍積極推薦聯合 PV/SMV 切除，因為術前和術中很難有明確的腫瘤浸潤深度依據。在本研究中，無病理學 PV/SMV 侵犯的聯合 PV/SMV 切除患者的 OS 與未行 PV/SM 切除的標準 PD 患者的 OS 無差異，胰腺癌患者能否從常規 PV/SMV 切除中獲益尚有爭議。此外，基于吉西他濱的輔助化療可改善接受 PD 的胰腺癌患者的生存率。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：任浩源設計本研究、收集并分析數據且撰寫文章；麥剛、柯能文及劉續寶對文章審閱及實施手術；劉續寶對研究設計方案修訂以及對文章的審校。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會的審批 ［批文編號：2015年審（267）號］ 及德陽市人民醫院倫理委員會審批（批文編號：2021-04-037-K01）。
對于胰腺癌，手術切除仍然是治愈的唯一機會，達到 R0 切除對于長期生存至關重要。胰腺癌常常侵襲門靜脈（portal vein，PV）和腸系膜上靜脈（superior mesenteric vein，SMV），在有 PV/SMV 侵犯的患者中，為了實現 R0 切除，胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）聯合 PV/SMV 切除是必要的[1-2]。許多研究[1,3-7]表明，與常規 PD 相比，聯合 PV/SMV 切除的 PD 是安全的，并可以獲得長期生存。然而，另外一些研究[8-12]則顯示，PV/SMV 切除有更高的術后死亡率，更高的非根治性手術率和更短的生存期。這些報道顯示出了矛盾的結果，造成這種情況的原因可能是許多研究者主要關注 PV/SMV 的“切除” ，而沒有關注 PV/SMV 的“侵犯” [13]。這些報道沒有區分 PV/SMV 真正有腫瘤浸潤和無腫瘤浸潤之間的差異，盡管一些報道顯示這兩者之間無生存差異[14-17]。但另一些研究[18-25]表明，靜脈真正有腫瘤浸潤是與更差生存率相關的預后因素。有一項研究[26]顯示，PD 聯合 PV/SMV 切除術后有病理學 PV/SMV 侵犯的患者的總生存期（overall survival，OS）明顯短于行標準無血管切除 PD 患者的 OS，而術后無病理學 PV/SMV 侵犯患者的 OS 與后者無差異。但另一項研究[27]則報道，接受 PV/SMV 切除的術后確定血管與腫瘤為粘連而無真正腫瘤病理學浸潤的患者比未接受 PV/SMV 切除的標準 PD 患者的生存率更高，因此提倡對于胰腺癌行 PD 應常規切除 PV。PD 聯合 PV/SMV 切除中血管有無病理學侵犯的患者之間的生存率差異尚存在爭議，且對于血管無腫瘤侵犯的患者，常規切除 PV/SMV 的實用性尚不清楚。本研究旨在明確 PV/SMV 腫瘤病理學侵犯在胰腺癌行 PD 中的意義及常規行 PV/SMV 切除的臨床價值。
1 資料與方法
1.1 研究對象及其資料收集
回顧性分析了 2013 年 1 月 1 日至 2017 年 12 月 31 日期間在四川大學華西醫院胰腺外科及德陽市人民醫院普外科接受 PD 的 183 例胰腺癌患者的資料，其中 81 例接受了 PV/SMV 切除術，102 例未行 PV/SMV 切除術。納入標準：① 術前影像學檢查為可切除胰腺癌；② 術前影像學檢查提示可行聯合靜脈切除重建者；③ 年齡為 18～80 歲；④ 術前綜合評估無遠處轉移；⑤ 術前評估無手術禁忌證；⑥ 術中評估無腹腔干和（或）腸系膜上動脈侵犯；⑦ 病理學檢查確診為胰腺腺癌；⑧ 手術方式包括 PD、保留幽門的胰十二指腸切除術（PPPD）和全胰切除術（TP）。排除標準：① 患有轉移性腫瘤或膽管癌、壺腹部腫瘤、導管內乳頭狀黏液性腫瘤和神經內分泌腫瘤；② 有腸系膜上動脈或腹腔干侵犯者；③ 宏觀非根治性切除（R2 切除）。根據手術標本的石蠟病理報告，將納入研究的 81 例行 PV/SMV 切除患者分為 2 個亞組，即 42 例有 PV/SMV 侵犯（PD+P/S+組），39 例無 PV/SMV 侵犯（PD+P/S–組）；將所有接受標準 PD 且未行任何類型靜脈切除或重建者歸為 PD 組。所有患者的數據資料包括年齡、性別、術前血清 CA19-9 水平、手術時間、失血量、腫瘤大小（記錄腫瘤最大徑）、腫瘤分期（第 7 版 AJCC 的 TNM 分類[28]）、陽性淋巴結數、陽性淋巴結比率、腫瘤分化程度、神經侵犯、術后輔助化療、手術方式及切緣狀態全被收集記錄到數據庫中，同時還記錄了并發癥發生率、病死率（術后 30 d 或出院前）、住院時間和生存期。
1.2 方法
1.2.1 手術
同醫院內手術均由同一外科小組完成，所有患者均接受標準的淋巴結清掃術，包括肝十二指腸韌帶、肝總動脈、腹腔干、腸系膜上動脈和主動脈旁淋巴結。PV/SMV 是否受侵由術前影像學判斷。如果術中無法將腫瘤與 PV 或 SMV 分離，則需切除 PV 或 SMV。血管切除分為靜脈部分切除且行原位吻合（ISGPS 1 型或 2 型[29]），靜脈段切除并行端端吻合（ISGPS 3 型[29]），或靜脈段切除后移植物重建血管（ISGPS 4 型[29]）。術中行規范的肝素化處理。當 PV/SMV 切除后，常規用縫合線標記靜脈，以幫助病理醫生準確分辨侵犯的靜脈。
1.2.2 病理學檢查
由兩名經驗豐富的病理科醫師對所有切除標本進行檢查。在行 PV/SMV 切除術時，將嵌入到腫瘤及其切除切緣中的 PV/SMV 由外科醫生標記，從而可以對胰腺腫瘤與靜脈之間的完整接觸表面以及橫切切緣進行詳細的病理學檢查。病理學數據包括腫瘤大小、pTNM 分期（根據第 7 版 AJCC 分期系統[28]）、腫瘤分化程度、淋巴結轉移、神經侵犯以及切緣情況。切除標本的組織學評估基于皇家病理學家學院于 2010 年發布的標準和最低數值，R0 定義為距離切緣 1 mm 范圍內無腫瘤細胞殘留[30-31]。PV/SMV 的腫瘤浸潤深度分為表面浸潤（浸潤到外膜或中膜）和深度浸潤（浸潤到內膜）。
1.2.3 輔助化療
139 例患者在術后接受了 GS 方案化療。化療方案為第 1 天用吉西他濱 700 mg/m2組成，連續 7 d 口服 S-1 50 mg /m2；此周期每 14 天重復 1 次[32-33]。沒有患者接受放射治療和新輔助化療。
1.3 隨訪
采用門診和電話方式進行隨訪，了解患者術后生存情況。隨訪截止日期為 2018 年 6 月 1 日。
1.4 統計學方法
采用統計分析軟件 GraphPad Prism 7.0 和 SPSS 25.0 對數據進行分析處理。計量資料符合正態分布，以均數±標準差（±s）表示，多組間對比采用方差分析（One-Way ANOVA）、進一步兩兩分析采用 SNK-q 檢驗或成組 t 檢驗；計數資料用例（%）表示，組間對比采用成組 χ2 檢驗；生存分析采用 Kaplan-Meier 法，使用 log-rank 檢驗分析生存率差異。多因素分析采用 Cox 比例風險回歸模型。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入研究患者的臨床資料
共納入 183 例胰腺癌患者，81 例行 PD+PV/SMV 切除，其中 PD+P/S+組 42 例，PD+P/S?組 39 例；另 102 例僅行標準 PD 手術（PD 組）。男 123 例，女 60 例；中位年齡為 60 歲（30～79 歲）；總 R0 切除率為 82.0%（150/183）。3 組患者的臨床病理資料見表1。由表1 可見，3 組患者的性別、年齡、術前 CA19-9 水平、失血量、腫瘤大小、腫瘤分期、陽性淋巴結數陽性淋巴結比率、腫瘤分化程度、神經侵犯、術后輔助化療、手術方式和切緣狀態比較差異均無統計學意義（P>0.05），但是由于 PV/SMV 的切除和靜脈重建，PD+P/S+組和PD+P/S?組的手術時間較 PD 組延長（P<0.001）。
表1
3 組患者的臨床病理資料比較
2.2 患者術后恢復情況比較
結果見表2。由表2 可見，PD+PV/SMV 切除組與 PD 組之間的并發癥發生率、病死率差異均無統計學意義（P>0.05），且 2 組均無再手術患者。但 PD+PV/SMV 切除組住院時間更長（P=0.002）。胰瘺仍是最常見和最嚴重的并發癥，PD+PV/SMV 切除組術后有 2 例發生了門靜脈血栓；共有 6 例在院死亡者。
表2
PD+PV/SMV 切除組與 PD 組術后恢復情況比較
2.3 生存分析
183 例患者均獲得隨訪，隨訪截至 2018 年 6 月 1 日，隨訪時間為 1～50 個月，中位隨訪時間 37 個月；患者術后累積總體 1 年、2 年和 3 年生存率分別為 63.9%、34.9%和 20.8%；生存期 1～50 個月、中位生存期為 18 個月。PD+P/S+組、PD+P/S–組和 PD 組之間的 OS 差異有統計學意義（P <0.001），見圖1；其 3 年累積生存率分別為 6.6%、21.0%和 26.5%，中位生存期分別為 10 個月，19 個月和 20 個月。結果提示：無論是否接受 PV/SMV 切除，有病理學 PV/SMV 侵犯患者的 OS 均短于沒有病理學 PV/SMV 侵犯的患者。
圖1
示 3 組患者的生存曲線
2.4 影響患者預后因素的單因素和多因素分析結果
本研究進一步對影響患者預后的因素進行了單因素和多因素分析，以確定 PV/SMV 切除和病理學 PV/SMV 侵犯對患者預后的影響。單因素分析結果顯示：PV/SMV 切除（P=0.002）、術后輔助化療（P=0.001）、腫瘤分化程度（P=0.003）、病理學 PV/SMV 侵犯（P<0.001）、PV/SMV 浸潤深度（P<0.001）和切緣狀態（P<0.001）均與 OS 相關（表3）。將這些因素進一步通過 Cox 比例風險模型進入多變量分析，其結果表明，術后輔助化療［OR=0.252，95%CI（0.145，0.438），P<0.001）］ 和中-高腫瘤分化程度 ［OR=0.518，95%CI（0.350，0.767），P=0.001）］ 是影響 OS 的保護因素，而 PV/SMV 浸潤深度達內膜者 ［OR=4.299，95%CI（2.136，8.656），P<0.001）］ 是影響 OS 的不良因素（表3）。
表3
183 例胰腺癌患者預后因素的單因素和 Cox 比例風險模型分析結果
3 討論
以前認為 PV/SMV 的侵襲是 PD 的禁忌證。隨著外科技術的發展和圍手術期臨床護理的發展，在大的醫學中心，PD 聯合 PV/SMV 切除的比例逐漸增加。當 PV/SMV 被腫瘤侵犯時，為了保證手術切緣陰性，在 PD 時必須聯合 PV/SMV 切除[34]。盡管具有高質量的術前影像學檢查和術中超聲檢查，但也很難將炎性粘連與真正的腫瘤侵犯區分開來。如果可以整塊切除腫瘤并且可以重建 PV/SMV，則選擇聯合 PV/SMV 切除。在本研究中，在接受 PV/SMV 切除的患者中有 51.9%為真正的病理學 PV/SMV 侵犯，這與以往報道中病理學 PV/SMV 侵犯的比例一致[18-26]。本研究結果表明，無論是否接受 PV/SMV 切除，病理學 PV/SMV 侵犯患者的 OS 均較短，與既往的報道相似，表明靜脈腫瘤浸潤是不良預后的指標[18-26]。多因素分析還表明，有無病理學 PV/SMV 侵犯與患者的 OS 無關，但腫瘤浸潤到血管內膜是 OS 的不良預后因素，這可能是影響 OS 的真正因素。本研究結果亦顯示，聯合血管的整塊切除是被廣泛接受且技術上是安全可行的手術，不會增加圍手術期并發癥和病死率，這表明不是手術可切除性的問題，而是腫瘤局部的進展狀態可能會影響預后，即使在 R0 切除后也是如此。出現這一結果的一種解釋可能是一旦腫瘤細胞侵入 PV/SMV，腫瘤細胞就會沿門靜脈擴散，因此 PV 循環中胰腺導管腺癌細胞的存在與肝轉移的更高發生率密切相關[35]。有研究[25]顯示，真正有 PV/SMV 腫瘤侵犯的患者遠處轉移的發生率顯著增高，更容易發生異時肝轉移。本研究結果還顯示，沒有病理學 PV/SMV 侵犯的 PV/SMV 切除患者的 OS 與未接受 PV/SM 切除的患者相似，該結果與既往的研究[27]不同：對病理學無腫瘤侵犯 PV 行切除患者的生存期比未切除者的更長。有研究者[36]認為，在病理學無腫瘤殘留的胰腺切緣中發現了一些分子標志物如 K-ras 沉默標志物，這些因子突變的存在與不良 OS 相關。此外，胰腺癌 R0 切除術后大多數局部腫瘤復發仍是在保留的 PV/SMV 軸周圍[37-38]，以上這些因素可能是認為常規切除 PV 可使患者獲益的原因。但是，既往的研究[27]是一項回顧性隊列研究，病例數少，每組中的所有患者均來自同一機構，因此結論頗具爭議。綜上，筆者并不推薦在可切除的胰腺癌患者中常規切除 PV 。
本研究結果顯示：與單純手術切除相比，聯合吉西他濱為基礎的輔助化療可改善根治性切除胰腺癌患者的 OS，中位生存期為 19 個月比 8 個月。且輔助化療是接受 PD 治療患者的獨立預后因素。這與以前的研究結果[32-33,39]相似：手術切除后吉西他濱輔助化療有益于延長胰腺癌患者的 OS。目前胰腺癌的輔助化療方案推薦以吉西他濱或氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、替吉奧及5-氟脲嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）/甲酰四氫葉酸鈣（calcium leucovorin，LV）為主的聯合化療，對于切緣陰性（R0）的術后患者，推薦以 5-Fu 或口服替吉奧為基 礎的輔助化療方案；對于切緣陽性（R1）的患者，建議以 GEM 為基礎的輔助化療方案[40]。目前國內的術后輔助化療包括新輔助化療常用的 FOLFIRINOX（奧沙利鉑+伊立替+亞葉酸鈣+5-Fu）、吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇（AG 方案）和吉西他濱+替吉奧（GS）3 種方案[41]。國內患者對 GS 方案的耐受性更高，因為它的毒副作用較小，給藥方便，同時還是患者不能耐受 FOLFIRINOX 及 AG 方案強毒性時的一種替代方案，因此在國內多數大型醫學中心 GS 方案均作為首選化療方案[41]。
該研究的局限性是其為回顧性研究且病例數較少。然而，出于倫理學原因，對于無證據證實術前 PV/SMV 受侵犯患者不太可能進行前瞻性隨機對照研究。在大型醫療中心進行的更多前瞻性隊列研究可能有助于解決此問題。
4 結論
無論是否切除 PV/SMV，有病理學 PV/SMV 侵犯患者的 OS 短于無病理學 PV/SMV 侵犯者，其原因可能是腫瘤浸潤了 PV 的內膜引起腫瘤細胞血行擴散和遠處轉移，從而影響了胰腺癌患者的 OS，在這種情況下，手術的作用可能很小，即使聯合 PV/SMV 切除實現了 R0 切除。但目前仍積極推薦聯合 PV/SMV 切除，因為術前和術中很難有明確的腫瘤浸潤深度依據。在本研究中，無病理學 PV/SMV 侵犯的聯合 PV/SMV 切除患者的 OS 與未行 PV/SM 切除的標準 PD 患者的 OS 無差異，胰腺癌患者能否從常規 PV/SMV 切除中獲益尚有爭議。此外，基于吉西他濱的輔助化療可改善接受 PD 的胰腺癌患者的生存率。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：任浩源設計本研究、收集并分析數據且撰寫文章；麥剛、柯能文及劉續寶對文章審閱及實施手術；劉續寶對研究設計方案修訂以及對文章的審校。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會的審批 ［批文編號：2015年審（267）號］ 及德陽市人民醫院倫理委員會審批（批文編號：2021-04-037-K01）。
