引用本文： 閆肖, 喻慶安, 高旭, 代文杰. 甲狀腺球蛋白在評估分化型甲狀腺癌淋巴結轉移中的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(1): 124-129. doi: 10.7507/1007-9424.202102011 復制
甲狀腺癌是內分泌系統惡性腫瘤中最常見的類型，其中分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）占其 90% 以上，并且發病率一直在穩步上升[1]。對于大部分 DTC 患者而言，經過手術切除、放射性碘治療和內分泌抑制治療后的 10 年總生存率可達到 94.8%[2]。但是 DTC 發生頸部淋巴結轉移較早且轉移率較高，據統計其轉移率可達 30%～80%[3]，其中一部分淋巴結轉移經術前影像學和術中快速病理未被明確，而是在預防性中央區淋巴結清掃后得到證實，并因此改變了分期和治療方案，因此術前淋巴結轉移的評估對手術決策有著重要的指導價值。另外，有研究[4]發現頸部淋巴結發生轉移的 DTC 患者相比沒有轉移者生存率更低，淋巴結轉移是影響 DTC 患者預后的重要因素。甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）能用于 DTC 淋巴結轉移圍手術期的評估、術后轉移灶放射性治療的指引以及復發轉移的監測，是評估及監測 DTC 淋巴結轉移的特異性指標。筆者現總結血清 Tg 對 DTC 治療及隨訪過程中淋巴結轉移評估的意義。
1 Tg 概述
Tg 是甲狀腺濾泡上皮細胞合成的一種大分子糖蛋白，以碘化 Tg 的形式儲存于甲狀腺濾泡的腔內，絕大部分在蛋白水解酶的作用下裂解并釋放 T3、T4 入血，而極少部分未裂解者可隨 T3、T4 或經甲狀腺淋巴管釋放入血。DTC 的腫瘤細胞起源于甲狀腺濾泡上皮細胞，分化程度較高而保留了分泌 Tg 的功能，因此 DTC 患者經手術及 131I 治療后，血清 Tg 常可作為甲狀腺腫瘤殘余、復發和轉移的特異性標志物。同時超聲引導下細針穿刺抽吸術（fine needle aspiration，FNA）可直接從淋巴結組織中獲取病灶細胞進行活檢，成為 DTC 術前評估頸部淋巴結轉移的重要手段，并且進一步聯合 FNA 洗脫液中的 Tg 檢測（thyroglobulin in fine needle aspirate fluid，FNA-Tg）可協助判斷穿刺的淋巴結組織中是否存在甲狀腺癌轉移的情況[5]，從而為手術方案的制定提供臨床證據。臨床研究[6]已經表明，頸部淋巴結轉移與 FNA-Tg 含量密切相關。
2 術前Tg檢測對DTC淋巴結轉移的預測價值
2.1 手術處理 DTC 轉移淋巴結的方式選擇
淋巴結清掃術是治療 DTC 伴隨淋巴結轉移、改善患者預后的一個重要手段。美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）和國內發布的分化型甲狀腺癌診治指南都依據術前頸部淋巴結轉移情況對淋巴結清掃的手術指征及清掃范圍達成了相關共識[7-8]，但同時也存在一些分歧。對于確診為 cN1b（有證據提示側頸淋巴結存在轉移）的 DTC 患者行治療性清掃已經得到普遍認同。而對于 cN0（無淋巴結受累證據）患者是否進行預防性中央區淋巴結清掃仍意見不一，支持者認為預防性清掃可以清除術前檢查難以明確的轉移淋巴結，減少局部復發，避免再次手術引起的并發癥；另外的學者則認為隱匿性的淋巴結轉移很少復發，特別是在術后行放射性治療之后。因此，術前精確評估淋巴結轉移及轉移區域可以幫助臨床醫生決策是否行治療性側頸區淋巴結清掃以及預防性中央區淋巴結清掃，避免過度治療及治療不足，降低手術風險和術后并發癥，為術后放射性治療提供指導意見。
2.2 術前血清 Tg 預測淋巴結轉移的臨床意義
血清 Tg 作為術前預測 DTC 發生的可能標志物之一，與 DTC 存在相關性，但術前血清 Tg 值不能作為 DTC 及淋巴結轉移的診斷依據。目前的國內外指南[7-8]都不建議用術前血清 Tg 來評估甲狀腺結節的良惡性。因為多種甲狀腺自身的良性疾病（如自身免疫性甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎、結節性甲狀腺腫等）都能破壞甲狀腺濾泡細胞，從而使 Tg 釋放入血導致血清 Tg 濃度的增高，這使得血清 Tg 在術前評估 DTC 和淋巴結轉移上的特異性并不高。Patell 等[9]的研究也表明 DTC 患者術前血清 Tg 與甲狀腺腺體大小（r=0.49，P<0.001）和癌灶大小（r=0.27，P<0.001）相關，但以 500 μg/L 為界值時，檢測轉移的靈敏度只有 10.3% ［95%CI 為（2.5%，18.2%）］。
然而，最近有文獻[10-11]表明，術前血清 Tg 對于預示 DTC 側頸淋巴結轉移顯示出了一定的臨床價值。Kim 等[10]在一項對 4 029 例 DTC 患者的回顧分析中發現，當術前血清 Tg 水平為 13.15、30.05和62.9 μg/L 時分別與同側側頸淋巴結轉移、對側側頸淋巴結轉移和遠處轉移相關，認為術前血清 Tg 可能有助于預測淋巴結轉移和制定淋巴結清掃方案。另外一項研究[11]指出，術前血清 Tg 水平是 DTC 頸部淋巴結跳躍轉移的獨立風險因素，當 DTC 患者術前血清 Tg 水平≤77 μg/L，并且合并腫瘤直徑≤10 mm、年齡≥55 歲、腫瘤位于腺體上葉等風險因素時，臨床醫生應充分考慮可能出現的淋巴結跳躍轉移的情形，以便于手術充分清掃可疑淋巴結，避免治療不足而造成再次甚至多次手術的發生。
2.3 術前 FNA-Tg 評估淋巴結轉移的臨床意義
隨著 FNA-Tg 的廣泛應用，經術前超聲、CT 檢查及結合相關高危因素篩選出目標淋巴結，繼而行 FNA-Tg 來決定是否行側頸淋巴結清掃已經使側頸區淋巴結清掃手術真正做到了治療性清掃，并且其診斷側頸淋巴結轉移的靈敏度、特異度、準確率分別達到了 97.30%、82.61%、93.81%[12]。FNA-Tg 是 FNA 細胞學檢查術前診斷 DTC 頸部淋巴結轉移的有效補充手段，聯合應用更可以增加其診斷效能。FNA 細胞學檢查可直接從可疑淋巴結處獲取病灶細胞，是術前確診頸部淋巴結轉移的“金標準”，但是 FNA 細胞學檢查存在 6%～8% 的假陰性率和 5%～20% 的不合格率[13]。FNA-Tg 可作為 FNA 細胞學的有效補充手段，在診斷淋巴結轉移中表現優異。
目前 FNA-Tg 評估淋巴結轉移的臨界值尚未確定，最近的一項大樣本 meta 分析[14]發現，當 FNA-Tg臨界值取 1.0 μg/L 時，其診斷淋巴結轉移的靈敏度（0.94）最高，當臨界值取 40.0 μg/L 時，其診斷特異度（0.97）最高。FNA 細胞學檢查反映病變是否具有惡性細胞，FNA-Tg 反映病變是否具有分泌 Tg 的甲狀腺濾泡上皮起源腫瘤細胞，而低增生性病變（如細胞成分較少的囊性病變）、下頜下腺癌轉移淋巴結或異位甲狀腺等特殊情況可使 FNA-Tg 結果出現假陰性或假陽性[15]。因此，在臨床評估中 FNA 細胞學和 FNA-Tg 檢測應相互補充，從而提高術前診斷淋巴結轉移的精準度，有研究[8]表明 FNA-Tg 和 FNA 細胞學檢查聯合應用的診斷靈敏度可達 96.8%，特異度達 93.2%。
對于血清 Tg、血清Tg抗體（Tg antibody，TgAb）是否會干擾 FNA-Tg 的診斷效能仍存在爭議。一方面，高水平的血清 Tg 與 FNA-Tg 呈正相關[16]，且存在血清 Tg 污染 FNA-Tg 洗脫液而影響術前診斷價值的可能；而 Liu 等[17]的研究則認為，診斷淋巴結轉移的 FNA-Tg 臨界值往往極高，其污染所占比并不影響 FNA-Tg 檢測的最終結果。另一方面，有研究[18]認為血清 TgAb 可能會降低 FNA-Tg 診斷淋巴結轉移的預測值；Wang 等[19]應用 FNA-Tg 檢查對 DTC 合并橋本甲狀腺炎患者的頸淋巴結進行研究，發現 FNA-Tg 的診斷性能并不受血清 TgAb 影響；并且李想等[20]的研究也發現 TgAb 對于 DTC 患者的中央區淋巴結轉移并無明顯影響。但在臨床工作中 FNA-Tg 檢測的同時仍不應舍棄 FNA 細胞學檢查，因為無論 TgAb 狀態如何，FNA-Tg 都無法從未分化癌轉移淋巴結中檢測到 Tg，二者聯用可減少遺漏診斷的發生。近年有研究[21]發現 FNA 后血清 Tg 水平升高也可能對 DTC 的淋巴結轉移具有預測價值，原因可能是其操作過程中破壞了轉移的淋巴結使得 Tg 釋放入血而造成了這種現象。
3 131I治療前Tg水平對淋巴結轉移的評估意義
放射性 131I 治療是 DTC 患者術后重要的補充治療手段，其不僅可以清除殘余的甲狀腺組織，還有利于清除手術未能切除的 DTC 轉移灶。有數據[22]表明，131I 療法可有效治療 DTC 患者的轉移淋巴結。國內指南[8]推薦在采用 131I 清除 DTC 術后殘留甲狀腺組織前應停用左旋甲狀腺素（L-T4）2～3 周或使用重組人促甲狀腺激素（TSH），使血清 TSH 升高至>30 mU/L，此時 TSH 水平刺激下的 Tg（preablative stimulated thyroglobulin，ps-Tg）可作為 131I 治療前風險評估及指導治療決策的指標之一。
3.1 ps-Tg 對 131I 治療前淋巴結轉移的預測價值
ps-Tg 水平檢測對 DTC 是否存在轉移有較高的預測價值[23]。在甲狀腺全切除和淋巴結清掃術后血清 Tg 水平會逐漸降低并趨于穩定，此時檢測所得的 ps-Tg 可準確預測 DTC 是否發生復發、轉移，建議在術后 3～6 周再對 DTC 患者進行 ps-Tg 檢測[24]。Ronga 等[25]對 334 例甲狀腺切除術后、131I 治療前患者的血清 Tg 進行統計，分析發現術后發生轉移的 79例（其中 32 例淋巴結轉移）患者的血清 Tg 值高于無轉移的患者 ［（258.9±310.6）μg/L 比（15.9±19.6）μg/L，P<0.000 1］。同時，Makarewicz 等[26]在對 517 例 DTC患者的回顧性分析中發現，發生轉移患者的血清 Tg濃度高于無轉移者（96.7 μg/L比 4.5 μg/L，P<0.000 1），Tg 預測 DTC 轉移的診斷界值為 38.1 μg/L，此時靈敏度為 0.57 ［95%CI（0.39，0.74）］，特異度為 0.96 ［95%CI（0.92，0.98）］，并且認為即使存在甲狀腺手術殘余，全甲狀腺切除術后首次測量的血清 Tg 仍可作為殘留或轉移性 DTC 早期診斷的標志物。
在盡量排除干擾因素后，ps-Tg 可用來預測DTC轉移的發生。術后 131I前的ps-Tg水平受到TSH影響，其與后者的比值是預測 DTC 轉移的重要指標。有研究[27]表明，ps-Tg 和 ps-Tg/TSH 值預測遠處轉移的臨界值分別為 102 μg/L ［受試者操作特征曲線下面積（AUC）為 0.990，95%CI（0.979，1）］和 1.06 ［AUC為 0.991，95%CI（0.981，1）］，而對淋巴結轉移的預測價值有限。Prabhu 等[28]指出在無 TgAb干擾情況下，ps-Tg 水平在<1 μg/L時幾乎可排除DTC轉移，而在>5 μg/L 時頸部淋巴結轉移和遠處轉移發生的風險達 26%。國內陳鵬等[29]的研究也證實了 ps-Tg 對功能性轉移的預測價值，指出當 ps-Tg 超過 40.60 μg/L 時發生轉移的可能性很大，131I 治療時要考慮對轉移灶的清除。但上述研究[28-29]將淋巴結轉移與遠處轉移劃分為同一組別進行研究且單純淋巴結轉移病例數較少，因而 ps-Tg 對淋巴結轉移的預測價值仍有待進一步研究。最近有國內學者[30]在對術后再次 131I 前 ps-Tg 水平的分析中發現，ps-Tg 預測淋巴結轉移的最佳診斷界值為 4.615 μg/L，該界值下對應的靈敏度、特異度、準確性和陽性預測值分別為 84.80%、76.70%、82.57% 和 90.40%。
3.2 ps-Tg 聯合影像學對診斷淋巴結轉移的臨床價值
DTC 術后、131I 治療前 ps-Tg 檢測結合影像學檢查能夠提高前者對淋巴結轉移評估的靈敏度。131I 全身掃描（131I-whole body scan，131I-WBS）因對 DTC 復發轉移灶的高敏感性，常與血清 Tg 檢測聯合應用，在診斷頸部淋巴結轉移方面顯示出高度的一致性[31]。但臨床工作中仍會出現一些特殊情況：① 部分發生淋巴結轉移的 DTC 患者會出現 ps-Tg 水平增高，而行 131I-WBS 卻呈陰性的情況，即 TENIS 綜合征，其原因可能是 DTC 的去分化致使轉移淋巴結失去了攝取 131I 的能力，從而出現 131I-WBS 假陰性的情況；② TgAb 陰性的 DTC 患者術后 ps-Tg 水平很低（≤1 μg/L）甚至檢測不到，但在 131I-WBS 中發現了攝取碘的轉移淋巴結[32]，這可能是因為大多數 DTC 患者危險分層為中、低風險，僅存在數量較少且體積較小的轉移淋巴結，造成分泌入血的 Tg 過少不易被檢出。而對于上述情形，131I-SPECT/CT顯像在此類人群中有著優異的表現，可彌補 ps-Tg 的假陰性結果和 131I-WBS 成像的不足，提高淋巴結轉移的診斷效能[33-34]。并且有大量文獻[35-37]表明 DTC 術后 ps-Tg 檢測聯合 131I-SPECT/CT 與 131I-WBS 有助于提高 DTC 術后頸部淋巴結轉移的檢出率，預測未來潛在的復發以及指導放射性 131I 治療。
另外，張瑞堅等[38]的研究比較了頸部超聲與血清 Tg（≥0.2 μg/L）對淋巴結轉移的診斷價值，發現頸部超聲對 DTC 術后淋巴結轉移診斷的陽性預測值高于血清 Tg 水平（90.5% 比 88.4%），二者聯合檢測可提高對轉移淋巴結的診斷水平，避免因單純行血清 Tg 檢測而造成淋巴結轉移灶的遺漏。另有研究[39]同樣也顯示，即使在低風險的 DTC 術后患者中，血清 Tg 檢測聯合超聲與 131I-WBS 也可有效診斷頸部淋巴結轉移，這些研究證實了血清 Tg 聯合影像學檢查在隨訪中的實用價值。
3.3 血清 Tg 動態監測的意義
對于術后殘留甲狀腺的 DTC 患者，目前并沒有一個最佳的血清 Tg 界值來區分甲狀腺正常組織和 DTC 組織。相比于單個或較少次數的 ps-Tg 測定，持續的 ps-Tg 動態監測有助于降低殘留正常甲狀腺組織對后續治療產生的影響，并且可以提高識別 DTC 遠處轉移的特異度和準確性。有研究[40]證實 131I 治療前 8 d 內連續監測 ps-Tg 比單次測量獲得的 ps-Tg在預測 DTC 是否伴有遠處轉移方面具有更高的特異度及準確率。同時，趙騰等[41]的研究也發現，TSH 影響下的血清 Tg 動態變化在預測遠處轉移方面顯示出較高的靈敏度（89.47%），提示血清 Tg 變化值與 TSH 變化值的比值對判斷局部復發及轉移更有價值。由于大部分 DTC 進展較慢，ps-Tg 值的變化容易被忽視，且缺乏大量前瞻性研究，關于 ps-Tg 的動態監測對于預測 DTC 淋巴結轉移的價值仍有待進一步完善，但不可否認的是，ps-Tg 的動態變化可以有效提升對 DTC 患者疾病進展狀態的認識。
4 DTC 術后隨訪過程中血清 Tg 對診斷淋巴結轉移的臨床價值
4.1 單獨血清 Tg 對淋巴結轉移的診斷價值
有研究[42]指出，在 15%～30% 的 DTC 術后復發或轉移的患者中，淋巴結轉移和頸部軟組織轉移是最常見的部位，且淋巴結轉移者的預后較差。雖然對于僅行甲狀腺腺葉切除術者，單獨使用血清 Tg 預測術后疾病復發的價值有限[43]，但對已切除全部甲狀腺并行 131I 治療后的 DTC 患者而言，沒有生成來源的血清 Tg 在監測腫瘤的持續存在以及淋巴結是否發生轉移方面顯示出了較高的靈敏度和特異度。若在隨訪過程中檢測到血清 Tg 的存在，則提示 DTC 有病灶殘留或復發[44]。DTC 術后患者的淋巴結轉移與血清 Tg 水平有著密切的聯系，目前已被廣泛應用于臨床工作中[45]，ATA 指南[7]中建議把血清 Tg>2 μg/L 作為 DTC 復發或轉移的診斷標準。另一項研究[46]顯示，血清 Tg 水平與轉移灶的大小與數量呈正相關，在直徑較大、數量較多的淋巴結轉移患者血清中檢測到了有診斷價值的高濃度 Tg，這使得上述研究得到了印證。
4.2 血清 Tg 聯合其他實驗室指標對淋巴結轉移的診斷價值
自身抗原（Tg）是造成TgAb在體內持續存在的主要原因，DTC 術后隨訪過程中血清Tg和TgAb的聯合檢測可提高對淋巴結轉移的預測價值。Lee 等[47]在一項包含了 34 篇文獻的 meta 分析中發現，相比 TgAb 陰性的 DTC 患者，TgAb 陽性患者的淋巴結轉移率更高 ［OR=1.18，95%CI（1.47，2.25）］，腫瘤持續存在或復發率同樣更高 ［OR=1.18，95%CI（1.47，2.25）］，因此 TgAb 可作為 DTC 患者隨訪的預后指標。在 DTC 全甲狀腺切除術后或 131I 治療后的隨訪過程中，TgAb 持續存在或轉陰后復陽預示患者可能存在復發或轉移[48]。王瑞娟等[49]的研究進一步發現，發生淋巴結轉移的觀察組中血清 Tg 和（或）TgAb 表達陽性率高達 96.87%，二者的合理聯合檢測能更有效地判斷患者的療效及預后。
另外，抑制態 Tg 值的測定可以增加單獨應用血清 Tg 評估淋巴結轉移的準確性與靈敏度。有學者[30]對 DTC 術后再次 131I 治療前的 ps-Tg 水平進行了研究，發現 ps-Tg 界值為 4.615 μg/L 時，對淋巴結轉移的預測價值最高，進而在 ps-Tg<4.615 μg/L 的患者中分析 ps-Tg/抑制態 Tg 比值預測淋巴結轉移的價值，發現最佳診斷界值為 4.559 μg/L時，其診斷淋巴結轉移的靈敏度（91.70%）、特異度（95.7%）與準確性（94.29%）達到較高水平，說明 ps-Tg/抑制態 Tg 比值預測 DTC 術后再次 131I 治療前淋巴結轉移的診斷效能更佳。而在隨訪階段，國內學者李夏黎等[50]指出，血清 Tg 界值為 2.05 μg/L 時對 DTC 遠處轉移有一定的預測價值，且 ps-Tg/抑制態 Tg 比值還可以提高前者預測的準確性。王永斌等[51]進一步研究發現，處于抑制狀態（TSH≤0.1 mU/L）的 DTC 術后患者，其血清 Tg 臨界值為 1 μg/L 時對于預測 DTC 復發和轉移有較高的臨床價值。
4.3 FNA-Tg 對監測淋巴結轉移的意義
目前在 DTC 術后隨訪過程中除監測血清 Tg 值來預測淋巴結轉移外，在經過頸部觸診、超聲等初步檢查后，針對頸部可疑淋巴結進行 FNA 在臨床中也有切實的應用。已有研究[18, 52]證實FNA-Tg在評估DTC術后頸部淋巴結轉移方面優于單純的細胞學檢查且其價值不受血清 TSH 狀態和 TgAb 的影響。雖然眾多學者對于 FNA-Tg 診斷淋巴結轉移的界值尚未達成共識，但有研究[14, 53]指出 DTC 術后患者的 FNA-Tg 界值為 0.9 μg/L 時，其評價性能表現出較高的靈敏度與特異度，并且高水平的 FNA-Tg 值尤其是在高于 10 μg/L 時，淋巴結出現轉移的風險將極大增加，FNA-Tg 在與血清 Tg 共同評估術后淋巴結轉移方面顯示出廣闊的前景。
5 小結
血清 Tg 是 DTC 治療及隨訪過程中評估淋巴結轉移的重要標志物。術前血清 Tg 不能作為 DTC 淋巴結轉移的診斷指標，但對側頸淋巴結轉移有一定的預測價值；術后 131I 治療前的ps-Tg 是評估淋巴結轉移的有效指標，聯合影像學檢查還可以提高其診斷效能；隨訪過程中血清 Tg 對淋巴結轉移診斷的最佳界值還需要未來更多的研究來達成共識；對于 FNA-Tg 診斷淋巴結轉移的截斷值仍存在爭議，而在聯合血清 Tg 應用時表現出了優異的評估性能。此外近期有研究[54]發現細針穿刺洗脫液中的細胞角蛋白片段 21-1 檢測與 FNA 細胞學聯合應用優于 FNA-Tg 與后者聯合應用的診斷價值，為 DTC 淋巴結轉移提供了一種新的診斷方法，值得進一步研究和探討。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：閆肖完成論文的文獻檢索和撰寫工作；喻慶安指導論文的寫作及修改工作；高旭在論文撰寫過程中提供幫助；代文杰審校論文。
甲狀腺癌是內分泌系統惡性腫瘤中最常見的類型，其中分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）占其 90% 以上，并且發病率一直在穩步上升[1]。對于大部分 DTC 患者而言，經過手術切除、放射性碘治療和內分泌抑制治療后的 10 年總生存率可達到 94.8%[2]。但是 DTC 發生頸部淋巴結轉移較早且轉移率較高，據統計其轉移率可達 30%～80%[3]，其中一部分淋巴結轉移經術前影像學和術中快速病理未被明確，而是在預防性中央區淋巴結清掃后得到證實，并因此改變了分期和治療方案，因此術前淋巴結轉移的評估對手術決策有著重要的指導價值。另外，有研究[4]發現頸部淋巴結發生轉移的 DTC 患者相比沒有轉移者生存率更低，淋巴結轉移是影響 DTC 患者預后的重要因素。甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）能用于 DTC 淋巴結轉移圍手術期的評估、術后轉移灶放射性治療的指引以及復發轉移的監測，是評估及監測 DTC 淋巴結轉移的特異性指標。筆者現總結血清 Tg 對 DTC 治療及隨訪過程中淋巴結轉移評估的意義。
1 Tg 概述
Tg 是甲狀腺濾泡上皮細胞合成的一種大分子糖蛋白，以碘化 Tg 的形式儲存于甲狀腺濾泡的腔內，絕大部分在蛋白水解酶的作用下裂解并釋放 T3、T4 入血，而極少部分未裂解者可隨 T3、T4 或經甲狀腺淋巴管釋放入血。DTC 的腫瘤細胞起源于甲狀腺濾泡上皮細胞，分化程度較高而保留了分泌 Tg 的功能，因此 DTC 患者經手術及 131I 治療后，血清 Tg 常可作為甲狀腺腫瘤殘余、復發和轉移的特異性標志物。同時超聲引導下細針穿刺抽吸術（fine needle aspiration，FNA）可直接從淋巴結組織中獲取病灶細胞進行活檢，成為 DTC 術前評估頸部淋巴結轉移的重要手段，并且進一步聯合 FNA 洗脫液中的 Tg 檢測（thyroglobulin in fine needle aspirate fluid，FNA-Tg）可協助判斷穿刺的淋巴結組織中是否存在甲狀腺癌轉移的情況[5]，從而為手術方案的制定提供臨床證據。臨床研究[6]已經表明，頸部淋巴結轉移與 FNA-Tg 含量密切相關。
2 術前Tg檢測對DTC淋巴結轉移的預測價值
2.1 手術處理 DTC 轉移淋巴結的方式選擇
淋巴結清掃術是治療 DTC 伴隨淋巴結轉移、改善患者預后的一個重要手段。美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）和國內發布的分化型甲狀腺癌診治指南都依據術前頸部淋巴結轉移情況對淋巴結清掃的手術指征及清掃范圍達成了相關共識[7-8]，但同時也存在一些分歧。對于確診為 cN1b（有證據提示側頸淋巴結存在轉移）的 DTC 患者行治療性清掃已經得到普遍認同。而對于 cN0（無淋巴結受累證據）患者是否進行預防性中央區淋巴結清掃仍意見不一，支持者認為預防性清掃可以清除術前檢查難以明確的轉移淋巴結，減少局部復發，避免再次手術引起的并發癥；另外的學者則認為隱匿性的淋巴結轉移很少復發，特別是在術后行放射性治療之后。因此，術前精確評估淋巴結轉移及轉移區域可以幫助臨床醫生決策是否行治療性側頸區淋巴結清掃以及預防性中央區淋巴結清掃，避免過度治療及治療不足，降低手術風險和術后并發癥，為術后放射性治療提供指導意見。
2.2 術前血清 Tg 預測淋巴結轉移的臨床意義
血清 Tg 作為術前預測 DTC 發生的可能標志物之一，與 DTC 存在相關性，但術前血清 Tg 值不能作為 DTC 及淋巴結轉移的診斷依據。目前的國內外指南[7-8]都不建議用術前血清 Tg 來評估甲狀腺結節的良惡性。因為多種甲狀腺自身的良性疾病（如自身免疫性甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎、結節性甲狀腺腫等）都能破壞甲狀腺濾泡細胞，從而使 Tg 釋放入血導致血清 Tg 濃度的增高，這使得血清 Tg 在術前評估 DTC 和淋巴結轉移上的特異性并不高。Patell 等[9]的研究也表明 DTC 患者術前血清 Tg 與甲狀腺腺體大小（r=0.49，P<0.001）和癌灶大小（r=0.27，P<0.001）相關，但以 500 μg/L 為界值時，檢測轉移的靈敏度只有 10.3% ［95%CI 為（2.5%，18.2%）］。
然而，最近有文獻[10-11]表明，術前血清 Tg 對于預示 DTC 側頸淋巴結轉移顯示出了一定的臨床價值。Kim 等[10]在一項對 4 029 例 DTC 患者的回顧分析中發現，當術前血清 Tg 水平為 13.15、30.05和62.9 μg/L 時分別與同側側頸淋巴結轉移、對側側頸淋巴結轉移和遠處轉移相關，認為術前血清 Tg 可能有助于預測淋巴結轉移和制定淋巴結清掃方案。另外一項研究[11]指出，術前血清 Tg 水平是 DTC 頸部淋巴結跳躍轉移的獨立風險因素，當 DTC 患者術前血清 Tg 水平≤77 μg/L，并且合并腫瘤直徑≤10 mm、年齡≥55 歲、腫瘤位于腺體上葉等風險因素時，臨床醫生應充分考慮可能出現的淋巴結跳躍轉移的情形，以便于手術充分清掃可疑淋巴結，避免治療不足而造成再次甚至多次手術的發生。
2.3 術前 FNA-Tg 評估淋巴結轉移的臨床意義
隨著 FNA-Tg 的廣泛應用，經術前超聲、CT 檢查及結合相關高危因素篩選出目標淋巴結，繼而行 FNA-Tg 來決定是否行側頸淋巴結清掃已經使側頸區淋巴結清掃手術真正做到了治療性清掃，并且其診斷側頸淋巴結轉移的靈敏度、特異度、準確率分別達到了 97.30%、82.61%、93.81%[12]。FNA-Tg 是 FNA 細胞學檢查術前診斷 DTC 頸部淋巴結轉移的有效補充手段，聯合應用更可以增加其診斷效能。FNA 細胞學檢查可直接從可疑淋巴結處獲取病灶細胞，是術前確診頸部淋巴結轉移的“金標準”，但是 FNA 細胞學檢查存在 6%～8% 的假陰性率和 5%～20% 的不合格率[13]。FNA-Tg 可作為 FNA 細胞學的有效補充手段，在診斷淋巴結轉移中表現優異。
目前 FNA-Tg 評估淋巴結轉移的臨界值尚未確定，最近的一項大樣本 meta 分析[14]發現，當 FNA-Tg臨界值取 1.0 μg/L 時，其診斷淋巴結轉移的靈敏度（0.94）最高，當臨界值取 40.0 μg/L 時，其診斷特異度（0.97）最高。FNA 細胞學檢查反映病變是否具有惡性細胞，FNA-Tg 反映病變是否具有分泌 Tg 的甲狀腺濾泡上皮起源腫瘤細胞，而低增生性病變（如細胞成分較少的囊性病變）、下頜下腺癌轉移淋巴結或異位甲狀腺等特殊情況可使 FNA-Tg 結果出現假陰性或假陽性[15]。因此，在臨床評估中 FNA 細胞學和 FNA-Tg 檢測應相互補充，從而提高術前診斷淋巴結轉移的精準度，有研究[8]表明 FNA-Tg 和 FNA 細胞學檢查聯合應用的診斷靈敏度可達 96.8%，特異度達 93.2%。
對于血清 Tg、血清Tg抗體（Tg antibody，TgAb）是否會干擾 FNA-Tg 的診斷效能仍存在爭議。一方面，高水平的血清 Tg 與 FNA-Tg 呈正相關[16]，且存在血清 Tg 污染 FNA-Tg 洗脫液而影響術前診斷價值的可能；而 Liu 等[17]的研究則認為，診斷淋巴結轉移的 FNA-Tg 臨界值往往極高，其污染所占比并不影響 FNA-Tg 檢測的最終結果。另一方面，有研究[18]認為血清 TgAb 可能會降低 FNA-Tg 診斷淋巴結轉移的預測值；Wang 等[19]應用 FNA-Tg 檢查對 DTC 合并橋本甲狀腺炎患者的頸淋巴結進行研究，發現 FNA-Tg 的診斷性能并不受血清 TgAb 影響；并且李想等[20]的研究也發現 TgAb 對于 DTC 患者的中央區淋巴結轉移并無明顯影響。但在臨床工作中 FNA-Tg 檢測的同時仍不應舍棄 FNA 細胞學檢查，因為無論 TgAb 狀態如何，FNA-Tg 都無法從未分化癌轉移淋巴結中檢測到 Tg，二者聯用可減少遺漏診斷的發生。近年有研究[21]發現 FNA 后血清 Tg 水平升高也可能對 DTC 的淋巴結轉移具有預測價值，原因可能是其操作過程中破壞了轉移的淋巴結使得 Tg 釋放入血而造成了這種現象。
3 131I治療前Tg水平對淋巴結轉移的評估意義
放射性 131I 治療是 DTC 患者術后重要的補充治療手段，其不僅可以清除殘余的甲狀腺組織，還有利于清除手術未能切除的 DTC 轉移灶。有數據[22]表明，131I 療法可有效治療 DTC 患者的轉移淋巴結。國內指南[8]推薦在采用 131I 清除 DTC 術后殘留甲狀腺組織前應停用左旋甲狀腺素（L-T4）2～3 周或使用重組人促甲狀腺激素（TSH），使血清 TSH 升高至>30 mU/L，此時 TSH 水平刺激下的 Tg（preablative stimulated thyroglobulin，ps-Tg）可作為 131I 治療前風險評估及指導治療決策的指標之一。
3.1 ps-Tg 對 131I 治療前淋巴結轉移的預測價值
ps-Tg 水平檢測對 DTC 是否存在轉移有較高的預測價值[23]。在甲狀腺全切除和淋巴結清掃術后血清 Tg 水平會逐漸降低并趨于穩定，此時檢測所得的 ps-Tg 可準確預測 DTC 是否發生復發、轉移，建議在術后 3～6 周再對 DTC 患者進行 ps-Tg 檢測[24]。Ronga 等[25]對 334 例甲狀腺切除術后、131I 治療前患者的血清 Tg 進行統計，分析發現術后發生轉移的 79例（其中 32 例淋巴結轉移）患者的血清 Tg 值高于無轉移的患者 ［（258.9±310.6）μg/L 比（15.9±19.6）μg/L，P<0.000 1］。同時，Makarewicz 等[26]在對 517 例 DTC患者的回顧性分析中發現，發生轉移患者的血清 Tg濃度高于無轉移者（96.7 μg/L比 4.5 μg/L，P<0.000 1），Tg 預測 DTC 轉移的診斷界值為 38.1 μg/L，此時靈敏度為 0.57 ［95%CI（0.39，0.74）］，特異度為 0.96 ［95%CI（0.92，0.98）］，并且認為即使存在甲狀腺手術殘余，全甲狀腺切除術后首次測量的血清 Tg 仍可作為殘留或轉移性 DTC 早期診斷的標志物。
在盡量排除干擾因素后，ps-Tg 可用來預測DTC轉移的發生。術后 131I前的ps-Tg水平受到TSH影響，其與后者的比值是預測 DTC 轉移的重要指標。有研究[27]表明，ps-Tg 和 ps-Tg/TSH 值預測遠處轉移的臨界值分別為 102 μg/L ［受試者操作特征曲線下面積（AUC）為 0.990，95%CI（0.979，1）］和 1.06 ［AUC為 0.991，95%CI（0.981，1）］，而對淋巴結轉移的預測價值有限。Prabhu 等[28]指出在無 TgAb干擾情況下，ps-Tg 水平在<1 μg/L時幾乎可排除DTC轉移，而在>5 μg/L 時頸部淋巴結轉移和遠處轉移發生的風險達 26%。國內陳鵬等[29]的研究也證實了 ps-Tg 對功能性轉移的預測價值，指出當 ps-Tg 超過 40.60 μg/L 時發生轉移的可能性很大，131I 治療時要考慮對轉移灶的清除。但上述研究[28-29]將淋巴結轉移與遠處轉移劃分為同一組別進行研究且單純淋巴結轉移病例數較少，因而 ps-Tg 對淋巴結轉移的預測價值仍有待進一步研究。最近有國內學者[30]在對術后再次 131I 前 ps-Tg 水平的分析中發現，ps-Tg 預測淋巴結轉移的最佳診斷界值為 4.615 μg/L，該界值下對應的靈敏度、特異度、準確性和陽性預測值分別為 84.80%、76.70%、82.57% 和 90.40%。
3.2 ps-Tg 聯合影像學對診斷淋巴結轉移的臨床價值
DTC 術后、131I 治療前 ps-Tg 檢測結合影像學檢查能夠提高前者對淋巴結轉移評估的靈敏度。131I 全身掃描（131I-whole body scan，131I-WBS）因對 DTC 復發轉移灶的高敏感性，常與血清 Tg 檢測聯合應用，在診斷頸部淋巴結轉移方面顯示出高度的一致性[31]。但臨床工作中仍會出現一些特殊情況：① 部分發生淋巴結轉移的 DTC 患者會出現 ps-Tg 水平增高，而行 131I-WBS 卻呈陰性的情況，即 TENIS 綜合征，其原因可能是 DTC 的去分化致使轉移淋巴結失去了攝取 131I 的能力，從而出現 131I-WBS 假陰性的情況；② TgAb 陰性的 DTC 患者術后 ps-Tg 水平很低（≤1 μg/L）甚至檢測不到，但在 131I-WBS 中發現了攝取碘的轉移淋巴結[32]，這可能是因為大多數 DTC 患者危險分層為中、低風險，僅存在數量較少且體積較小的轉移淋巴結，造成分泌入血的 Tg 過少不易被檢出。而對于上述情形，131I-SPECT/CT顯像在此類人群中有著優異的表現，可彌補 ps-Tg 的假陰性結果和 131I-WBS 成像的不足，提高淋巴結轉移的診斷效能[33-34]。并且有大量文獻[35-37]表明 DTC 術后 ps-Tg 檢測聯合 131I-SPECT/CT 與 131I-WBS 有助于提高 DTC 術后頸部淋巴結轉移的檢出率，預測未來潛在的復發以及指導放射性 131I 治療。
另外，張瑞堅等[38]的研究比較了頸部超聲與血清 Tg（≥0.2 μg/L）對淋巴結轉移的診斷價值，發現頸部超聲對 DTC 術后淋巴結轉移診斷的陽性預測值高于血清 Tg 水平（90.5% 比 88.4%），二者聯合檢測可提高對轉移淋巴結的診斷水平，避免因單純行血清 Tg 檢測而造成淋巴結轉移灶的遺漏。另有研究[39]同樣也顯示，即使在低風險的 DTC 術后患者中，血清 Tg 檢測聯合超聲與 131I-WBS 也可有效診斷頸部淋巴結轉移，這些研究證實了血清 Tg 聯合影像學檢查在隨訪中的實用價值。
3.3 血清 Tg 動態監測的意義
對于術后殘留甲狀腺的 DTC 患者，目前并沒有一個最佳的血清 Tg 界值來區分甲狀腺正常組織和 DTC 組織。相比于單個或較少次數的 ps-Tg 測定，持續的 ps-Tg 動態監測有助于降低殘留正常甲狀腺組織對后續治療產生的影響，并且可以提高識別 DTC 遠處轉移的特異度和準確性。有研究[40]證實 131I 治療前 8 d 內連續監測 ps-Tg 比單次測量獲得的 ps-Tg在預測 DTC 是否伴有遠處轉移方面具有更高的特異度及準確率。同時，趙騰等[41]的研究也發現，TSH 影響下的血清 Tg 動態變化在預測遠處轉移方面顯示出較高的靈敏度（89.47%），提示血清 Tg 變化值與 TSH 變化值的比值對判斷局部復發及轉移更有價值。由于大部分 DTC 進展較慢，ps-Tg 值的變化容易被忽視，且缺乏大量前瞻性研究，關于 ps-Tg 的動態監測對于預測 DTC 淋巴結轉移的價值仍有待進一步完善，但不可否認的是，ps-Tg 的動態變化可以有效提升對 DTC 患者疾病進展狀態的認識。
4 DTC 術后隨訪過程中血清 Tg 對診斷淋巴結轉移的臨床價值
4.1 單獨血清 Tg 對淋巴結轉移的診斷價值
有研究[42]指出，在 15%～30% 的 DTC 術后復發或轉移的患者中，淋巴結轉移和頸部軟組織轉移是最常見的部位，且淋巴結轉移者的預后較差。雖然對于僅行甲狀腺腺葉切除術者，單獨使用血清 Tg 預測術后疾病復發的價值有限[43]，但對已切除全部甲狀腺并行 131I 治療后的 DTC 患者而言，沒有生成來源的血清 Tg 在監測腫瘤的持續存在以及淋巴結是否發生轉移方面顯示出了較高的靈敏度和特異度。若在隨訪過程中檢測到血清 Tg 的存在，則提示 DTC 有病灶殘留或復發[44]。DTC 術后患者的淋巴結轉移與血清 Tg 水平有著密切的聯系，目前已被廣泛應用于臨床工作中[45]，ATA 指南[7]中建議把血清 Tg>2 μg/L 作為 DTC 復發或轉移的診斷標準。另一項研究[46]顯示，血清 Tg 水平與轉移灶的大小與數量呈正相關，在直徑較大、數量較多的淋巴結轉移患者血清中檢測到了有診斷價值的高濃度 Tg，這使得上述研究得到了印證。
4.2 血清 Tg 聯合其他實驗室指標對淋巴結轉移的診斷價值
自身抗原（Tg）是造成TgAb在體內持續存在的主要原因，DTC 術后隨訪過程中血清Tg和TgAb的聯合檢測可提高對淋巴結轉移的預測價值。Lee 等[47]在一項包含了 34 篇文獻的 meta 分析中發現，相比 TgAb 陰性的 DTC 患者，TgAb 陽性患者的淋巴結轉移率更高 ［OR=1.18，95%CI（1.47，2.25）］，腫瘤持續存在或復發率同樣更高 ［OR=1.18，95%CI（1.47，2.25）］，因此 TgAb 可作為 DTC 患者隨訪的預后指標。在 DTC 全甲狀腺切除術后或 131I 治療后的隨訪過程中，TgAb 持續存在或轉陰后復陽預示患者可能存在復發或轉移[48]。王瑞娟等[49]的研究進一步發現，發生淋巴結轉移的觀察組中血清 Tg 和（或）TgAb 表達陽性率高達 96.87%，二者的合理聯合檢測能更有效地判斷患者的療效及預后。
另外，抑制態 Tg 值的測定可以增加單獨應用血清 Tg 評估淋巴結轉移的準確性與靈敏度。有學者[30]對 DTC 術后再次 131I 治療前的 ps-Tg 水平進行了研究，發現 ps-Tg 界值為 4.615 μg/L 時，對淋巴結轉移的預測價值最高，進而在 ps-Tg<4.615 μg/L 的患者中分析 ps-Tg/抑制態 Tg 比值預測淋巴結轉移的價值，發現最佳診斷界值為 4.559 μg/L時，其診斷淋巴結轉移的靈敏度（91.70%）、特異度（95.7%）與準確性（94.29%）達到較高水平，說明 ps-Tg/抑制態 Tg 比值預測 DTC 術后再次 131I 治療前淋巴結轉移的診斷效能更佳。而在隨訪階段，國內學者李夏黎等[50]指出，血清 Tg 界值為 2.05 μg/L 時對 DTC 遠處轉移有一定的預測價值，且 ps-Tg/抑制態 Tg 比值還可以提高前者預測的準確性。王永斌等[51]進一步研究發現，處于抑制狀態（TSH≤0.1 mU/L）的 DTC 術后患者，其血清 Tg 臨界值為 1 μg/L 時對于預測 DTC 復發和轉移有較高的臨床價值。
4.3 FNA-Tg 對監測淋巴結轉移的意義
目前在 DTC 術后隨訪過程中除監測血清 Tg 值來預測淋巴結轉移外，在經過頸部觸診、超聲等初步檢查后，針對頸部可疑淋巴結進行 FNA 在臨床中也有切實的應用。已有研究[18, 52]證實FNA-Tg在評估DTC術后頸部淋巴結轉移方面優于單純的細胞學檢查且其價值不受血清 TSH 狀態和 TgAb 的影響。雖然眾多學者對于 FNA-Tg 診斷淋巴結轉移的界值尚未達成共識，但有研究[14, 53]指出 DTC 術后患者的 FNA-Tg 界值為 0.9 μg/L 時，其評價性能表現出較高的靈敏度與特異度，并且高水平的 FNA-Tg 值尤其是在高于 10 μg/L 時，淋巴結出現轉移的風險將極大增加，FNA-Tg 在與血清 Tg 共同評估術后淋巴結轉移方面顯示出廣闊的前景。
5 小結
血清 Tg 是 DTC 治療及隨訪過程中評估淋巴結轉移的重要標志物。術前血清 Tg 不能作為 DTC 淋巴結轉移的診斷指標，但對側頸淋巴結轉移有一定的預測價值；術后 131I 治療前的ps-Tg 是評估淋巴結轉移的有效指標，聯合影像學檢查還可以提高其診斷效能；隨訪過程中血清 Tg 對淋巴結轉移診斷的最佳界值還需要未來更多的研究來達成共識；對于 FNA-Tg 診斷淋巴結轉移的截斷值仍存在爭議，而在聯合血清 Tg 應用時表現出了優異的評估性能。此外近期有研究[54]發現細針穿刺洗脫液中的細胞角蛋白片段 21-1 檢測與 FNA 細胞學聯合應用優于 FNA-Tg 與后者聯合應用的診斷價值，為 DTC 淋巴結轉移提供了一種新的診斷方法，值得進一步研究和探討。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：閆肖完成論文的文獻檢索和撰寫工作；喻慶安指導論文的寫作及修改工作；高旭在論文撰寫過程中提供幫助；代文杰審校論文。