隨著疾病譜變化和檢查技術進步，臨床上對肺部多發結節、腫塊進行檢查時，發現多原發性肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）的檢出率有逐漸增多的趨勢，患病率也越來越高。MPLC 與其它肺部疾病或肺部癌變在治療及預后上有明顯差異，多建議盡早手術，因此需術前或治療過程中對 MPLC 做出準確判斷。新近發展的分子和基因組學方法有可能更好地確定多發性病變之間的關系，人工智能可以作為一種相關的診斷輔助手段，在多發性肺結節的診斷中顯示更準確和客觀的結果。該文通過總結最新的 MPLC 的診斷研究（包括病理分析、影像學），分析手術治療方式，展望 MPLC 診治未來的研究方向，以期為 MPLC 的研究提供借鑒和參考。
引用本文： 孫芩玲, 黃云超, 趙光強, 葉聯華. 多原發性肺癌診療的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(1): 127-132. doi: 10.7507/1007-4848.202010094 復制
多原發性肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）是指在同一患者肺內同時或先后發生 2 個或 2 個以上原發性惡性腫瘤。隨著高分辨率胸部成像系統和肺癌篩查項目的應用，越來越多 MPLC 被檢出。1924 年，Beyreuther [1]首先在 1 例肺結核患者中發現并報告了 2 種不同的肺癌；最普遍接受的是由 Martini 和 Melamed 提出的分類標準[2]。多個原發性惡性腫瘤同時發生，被稱為同時性 MPLC；多個原發性惡性腫瘤不同時發生，但間隔在 6 個月之間的，被稱為異時性 MPLC。影像學檢查對 MPLC 的鑒別及診斷有重要意義，臨床上常用胸部 CT[3]。MPLC 的治療原則不同于肺內轉移癌和復發癌，MPLC 一旦確診，情況允許時多建議盡早手術[4]。隨著臨床診斷技術的不斷發展，MPLC的診療水平得到大幅度提高。因此，探討MPLC的診斷和治療研究情況，對于臨床具有重要指導意義。
1 多原發性肺癌的診斷
同時性 MPLC 的診斷要點：（1）不同病灶之間相互獨立；（2）不同病灶的組織學類型不同；（3）若組織學的類型相同，則進一步辨別多個病灶的解剖區域，多個病灶共同引流區域應無腫瘤累及，并且診斷過程中無肺外轉移問題，不同病灶解剖區域不同。異時性 MPLC 的診斷要點：（1）不同病灶組織學類型不同；（2）原位癌引起的新病變，或另一個肺葉或另一個肺出現第二腫瘤；（3）排除了在這兩種腫瘤中常見的肺外轉移和淋巴擴散[2]。常規的檢查手段包括影像學檢查和分子生物學檢查。
1.1 影像學診斷
隨著診斷技術的發展，肺部疾病的檢出率越來越高，越來越多的雙側多發肺癌同時被檢出。CT 是常用的影像學手段，但在 CT 上發現的高度懷疑為惡性的雙側肺癌有可能被視為轉移性疾病。因此，初次 CT 掃描發現的對側第二個腫塊在初次手術后可能有不同的處理措施，許多患者可能被剝奪了潛在的治愈機會。根據目前建立的 MPLC 診斷標準，越來越多的研究[5-9]表明，MPLC 患者在手術治療后的生存率有希望獲得明顯改善，但很少有研究涉及雙側多原發性肺癌（BMPLC）。因此，對 BMPLC 患者建立良好的治療管理是非常必要的；此外，對于這些多發的肺癌，特別是對側癌組織的最佳切除范圍，手術選擇仍存在爭議[10-11]。對肺癌進行階段分類，可以對患者的癌癥情況進行一致的定義，并為比較結果提供基礎，是必不可少的[12]；然而，困難的是在診斷為原發性肺癌時如何全面地重新分期雙側多發癌。
多層螺旋 CT 在診斷 MPLC 時具有高空間分辨率和高密度分辨率的優勢，能夠對結節的詳細征象進行有效的鑒別診斷。值得提出的是，臨床經驗表明，與正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）比較，胸部 CT 在 MPLC 的診斷中具有更好的應用價值，這是因為 PET-CT 應用于 MPLC 診斷時，無法更好地排除無代謝增高的、無實性成分的磨玻璃樣結節[13]。Dijkman 等[14]在 2010 年首次報道了標準化攝取值（SUV）可用于診斷同時性MPLC，該研究共納入 37 例患者（21 例轉移性肺癌，16 例第二原發癌），發現第二原發癌患者的 SUV 為 58%，明顯高于轉移性肺癌患者的 28%（P<0.001）。Kosaka 等[15]研究納入了 75 例同時性多原發癌和 296 例轉移癌，表明大多數轉移性病變的 SUV 范圍為原發肺癌患者的0.5~2倍。最新研究[16]表明 2 個腫瘤之間的 SUVmax 比值可能有助于將MPLC與轉移癌區分開，但是目前樣本量不足，還需要多中心的大樣本來進行研究。CT和廣泛的肺癌篩查使多發性肺腺癌的檢出率增加。當存在多個腫瘤時，區分 MPLC 和肺內轉移的單個癌是很重要的，因為肺內轉移的單個癌單靠全身治療可能會受益，而 MPLC 患者接受手術治療可能會延長生存期。肺部多發癌中相當一部分小結節由于直徑較小、位置較深或密度較小，易造成行胸腔鏡手術時的觸診定位困難，而影響手術方式的選擇，導致手術時間延長，給主刀醫生帶來困難，給患者增加不必要的痛苦。目前，完整切除病灶是同時性 MPLC 的首選診療方法[17]；而病灶的術中準確定位是手術成功的關鍵，術前胸部 CT 引導下的 Hook-wire 定位輔以胸腔鏡手術活檢，是一種定位準確且安全有效的方法[18]。
多灶性肺癌肺轉移與 MPLC 的鑒別主要依靠形態學方法，組織學診斷標準如下：（1）癌癥之間間隔 4 年，沒有任何癌癥的全身轉移；（2）存在不同組織學的腫瘤，包括不同組織學類型和不同分子遺傳特征的腫瘤或分別來自原位癌灶的腫瘤[19-20]。盡管存在困難，但區分原發性肺癌和轉移性肺癌仍然至關重要，因為這兩種類型肺癌的長期生存率明顯不同。轉移性肺癌，尤其是多發性轉移癌，預后極差，不宜切除。另一方面，大多數 MPLC 患者在早期有不同的病變；同期 MPLC 術后 5 年生存率高達 75.8%[21]。因此，正確診斷 MPLC 是正確治療的關鍵。2013 年美國胸科醫師學會（ACCP）的診斷標準中引入了分子遺傳學診斷，但由于缺乏有效的分子標記物，限制了其臨床應用。因此，迫切需要對 MPLC 患者進行全面的表型和基因型分析。
1.2 分子生物學輔助診斷
在影像學檢查基礎上，為了更好地確定肺部多種病變之間的關系，有研究[22-23]提出使用新型分子檢測的替代方法，如免疫組織化學和分子分析，應用分子遺傳學方法鑒定腫瘤標志物有助于 MPLC 的準確診斷。潛在的腫瘤生物標記物包括等位基因雜合性缺失（LOH）標記和特異性基因突變。腫瘤分子生物學的最新進展發現了一些候選標記物，如 p53 和表皮生長因子受體（EGFR）基因[24-25]可用于 MPLC 的診斷。在蛋白質水平上，據文獻[26-27]報道有 4 種與癌癥相關的蛋白質（p53，p16，p27 和 c-erbB2）在 MPLC 中差異表達，這 4 種蛋白質的表達比率超過 90%，將可診斷 MPLC。此外，一些基因已被證實是非小細胞肺癌（NSCLC）的驅動基因，包括間變性淋巴瘤受體酪氨酸激酶（ALK）、V-AKT 小鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物 1（AKT1）、B-Raf 原癌基因、絲氨酸/蘇氨酸激酶（BRAF）、V-ERB-B2 禽紅細胞白血病病毒癌基因同源物 2（ERBB2）、Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸 3-激酶，催化亞單位 α（PIK3CA）[28-31]。有研究[32]結果表明，KRAS 和 EGFR 基因突變經常在多灶性肺腺癌患者中隨機發生；EGFR 和 KRAS 聯合突變模式分析可能有助于 MPLC 的診斷和分類，從而有助于制定治療策略。也有研究[33]認為，無論是單獨還是與 p53 一起，EGFR 突變都是 MPLC 克隆起源鑒別診斷的潛在生物標志物，特別是在具有類似組織病理類型的病例中。
轉錄因子 p53 在 DNA 損傷后被激活，參與細胞周期調控、誘導凋亡和 DNA 修復。然而，突變形式的 p53 不能有效地保留這些特殊功能。在大約 50% 的 NSCLC 患者中觀察到，p53 基因突變或過度表達是一個不利的預后因素[22]。而且 p53 作為 NSCLC 的預后標志物已被廣泛研究，大多數結果表明 p53 的改變與預后不良有關[34]。c-erbB-2（HER-2/neu）原癌基因編碼跨膜受體酪氨酸激酶，如表皮生長因子和人表皮生長因子受體 2、3 和 4，它們是 1 類受體酪氨酸激酶家族的成員；在 NSCLC 患者中經常觀察到 c-erbB-2 的過度表達。在一項研究中，37% 的肺腺癌病例中發現 c-erbB-2 過表達，這些病例與較高的疾病分期和陽性的淋巴結狀態有關。因此，c-erbB-2 被認為是 NSCLC 患者潛在的腫瘤進展的蛋白標志物[35-36]。有研究[27]發現主要有兩種重要的機制：（1）發生單一克隆事件，導致腫瘤隨后在 1 個或 2 個肺內擴散；（2）多個腫瘤獨立地出現在致癌物損傷區域。在 MPLC 患者中，由于不同的克隆起源，組織學上相似的腫瘤之間蛋白質表達的差異更大。
這些分子標志物有利于不同肺癌的準確區分，可以使治療策略合理化，改善患者的預后；但也有報道[37]稱在異位和同步原發腫瘤中存在顯著的遺傳特征變異。高通量測序（high-throughput sequencing），又稱二代測序（next-generation sequencing technology，NGS）是近幾年來發展最為有價值的分子診斷技術之一，具有通量高、速度快、樣本量少、敏感度高等優點，目前已經被許多臨床實驗室開始用于遺傳性的胚系突變（germline）和獲得性的體細胞（so-matic）基因突變的檢測[38]。可以作為病理診斷的輔助手段，通過分析各癌灶的分子遺傳特征，幫助區分與肺癌伴肺內轉移之間的差異，減少誤診的發生。對臨床病理無法判斷肺癌伴肺內轉移，通過配對癌灶組織基因組突變分析，由于存在多個基因相同突變而診斷為肺癌伴肺內轉移，因此認為高通量測序可以作為傳統病理診斷有益的補充[39]。一些研究[40-42]對約 50 個基因進行高通量測序，發現如果多個腫瘤具有不同的驅動基因突變，則多個腫瘤是獨立的；如果只有一個常見的驅動基因突變，則這些腫瘤將具有轉移性。
2 多原發性肺癌的分期
既往大多數指南將MPLC患者按照肺癌肺內轉移來分期，如果單獨的腫瘤結節與原發腫瘤在同一肺葉中，則為 T3；如果位于同側肺的不同肺葉中，則為 T4；如果位于不同側肺的對側肺葉中，則為 M1a。而肺癌-美國癌癥聯合委員會第8版癌癥分期手冊指出同時和異時性原發性肺癌無論腫瘤的位置如何，都應該為每個原發性腫瘤進行單獨的 TNM 分期[43]。
3 多原發性肺癌的治療
盡管手術切除仍是 MPLC 最常用的治療方法，但在一些問題上仍存在爭議。之前的研究[5]已經證實了肺葉切除術的良好生存結果，然而，由于缺乏一致的黃金診斷標準和前瞻性臨床試驗，標準的治療 MPLC 的手術策略尚未建立。并且雖然早期肺癌篩查意識有所提高，但在確定 MPLC 的診斷和治療選擇方面的問題還沒有完全闡明。根據 Martini 和 Melamed 標準，與肺內轉移灶相比，MPLC 患者的手術切除有利于患者的生存，或者其生存率可與肺轉移灶的分期相對應[44]。不同手術結果的可能影響因素是患者群體和治療方式的異質性；組織學結果是否相同似乎對 MPLC 患者的總體生存期（OS）預后沒有顯著影響，但是對于第二個結節的最合適的切除時機和范圍，特別是涉及對側的最佳手術選擇仍然存在爭議[10-11]。
事實上最佳處理受許多因素的影響，在確定切除范圍時應仔細考慮這些因素，手術切除的范圍主要由醫生根據手術的風險和效益平衡來決定，考慮到腫瘤的特點和患者的病情，可能存在個體間的差異。（1）同側存在主要病灶和次要病灶的MPLC：在Ⅰ期腫瘤患者中，對側結節采用有限的切除手術對 5 年 OS 沒有負面影響；同樣，一些研究[45-46]比較肺葉切除或肺段切除第二個病灶，結果無顯著差異；（2）雙側存在病灶的MPLC：根據經驗，BMPLC 患者的治療應考慮雙側根治性手術，對于晚期、術后狀態良好、心肺功能良好的 BMPLC 患者，擴大切除的可能性更大；術后孤立性肺癌患者的病理分期與生存結局有很好的相關性[47]，但對 BMPLC 患者的分類規則并不明確[12]。在考慮最大的腫瘤直徑（ pT）、最高的淋巴結轉移分期（pN）和最晚期 pTNM 分期對 BMPLC 患者預后的潛在影響時，進一步的分析發現，最大的腫瘤直徑（pT1）患者的 OS 明顯好于 pT2 患者；然而，當使用 pT1 和 pT3 或 pT2 和 pT3 患者進行比較時，沒有達到顯著差異，這主要歸因于非常有限的 pT3 病例；（3）存在淋巴結轉移的MPLC：縱隔淋巴結受累增加了第二個結節是肺轉移結節的可能性[19]。在目前的研究中，術后病理證實的雙側組織學特征相同的 N2 病例被排除在外，pN0 最高的患者的 OS 明顯好于 pN1 或 pN2 患者，但 pN1 和 pN2 沒有達到顯著差異。此外，Ⅰ期患者的 OS 明顯好于Ⅱ 期或ⅢA 期患者，并且Ⅱ 期患者的 OS 也比ⅢA 期患者好。此外，最晚期的病理性 TNM 分期被認為是 OS 的重要預測因子[48]。最高級病理分期作為所有原發灶的綜合分期可能是可行的，腺癌是最常見的肺癌類型，具有高度的形態異質性，在所報道的 MPLC 病例中占大多數。國際肺癌研究學會（IASLC）/美國胸科學會（ATS）/歐洲呼吸學會（ERS）提出的新分類可以更好地預測MPLC預后[49-50]，這也可以在規劃第二原發性 NSCLC 的最佳手術策略時加以考慮[51]。目前的研究顯示，手術治療被認為是治療 MPLC 患者的最佳方式，并達到可接受的發病率和有益的生存結果。對于異源 MPLC，在大多數報道中，解剖性切除第二病變并行肺葉切除術或全肺切除術是首選手術方法，然而，在其它研究中，肺段切除或楔形切除，是治療的主流。如果晚期腫瘤的分期合適并且患者的心肺功能允許，則可以選擇手術治療。根據最新的 ACCP 治療指南，對同源 MPLC 和異源 MPLC 均應考慮進行根治性切除。縱隔活檢和胸部影像學檢查是可行的（推薦 1b 級）。無論采取何種手術方式，系統的淋巴結清掃是目前治療的主流，它對延長腫瘤復發時間、提高生存率及明確診斷分期均具有重要意義[13]。
立體定向放射療法也已成為肺癌的治療方法之一，對于 EGFR 和 KRAS 基因突變的患者，一些學者已經使用外科手術和靶向藥物的組合來治療雙側同時性 MPLC[52]。
射頻消融具有微創、恢復快、并發癥少、費用低等優點[53]。CT 引導的經皮射頻消融在肺腫瘤治療方面存在局限性，并發癥的發生率很高，例如氣胸、血尿和支氣管胸膜瘺[54]。為了減少這些并發癥，有研究[55]指出電磁導航引導的經皮射頻消融在早期 MPLC 中的可行性。電磁導航引導的經胸壁定位系統是一種用于治療多個原發性肺結節的新技術，可以提供準確的術前定位和實時術中導航，避免重要血管的出現并減少并發癥。
人工智能作為一種診斷輔助手段，在多發性肺結節的診斷中顯示出更準確和客觀的結果，通過直觀顯示，結合 MPLC 患者的臨床情況，提供了隨訪計劃以及可能對患者更有利、更合理的治療方法[56]。
有研究[57]報道，早期同時性多原發性 NSCLC和單獨原發性 NSCLC 具有相似的預后。最新的專家共識[58]建議早期的MPLC前2年每 6 個月隨訪 1 次，每年前 6 個月：（1）病史；（2）體格檢查；（3）肺癌腫瘤標記物：NSE，SCC，CEA，糖抗原 CA125，CYFRA21-1；（4）檢查項目：低劑量胸部螺旋 CT 平掃（必要時胸部增強 CT）；后 6 個月：在前 6 個月的基礎上+檢查項目：腹部 CT 平掃或 B 超，頭顱增強磁共振成像，全身骨掃描或：（1）病史；（2）體格檢查；（3）肺癌腫瘤標記物；（4）全身 PET-CT 檢查。2 年以后每年復查項目與前 2 年的后 6 個月一致。
4 小結和展望
綜上所述，近些年臨床上越來越多地遇到具有特殊的臨床病理特征和遺傳特征的MPLC。全面的分子分析有助于鑒別多原發腫瘤和轉移瘤。新近發展的分子和基因組學方法有可能更好地確定多發性病變之間的關系，為靶向治療帶來可能性。手術切除仍是治療 MPLC 的首選方法，應根據腫瘤的特點和患者的狀況，制定詳細的治療策略。對于那些不能忍受手術的患者，立體定向放射療法是一種可選的治療策略。然而，對于 MPLC 的診斷、分類和多學科管理策略仍存在爭議。分子生物學技術的合理應用可以將MPLC的診斷與鑒別提高一個水平，但是在具體的應用中仍然需要考慮組織學類型、遺傳學特征以及影像學特征表現等。
利益沖突：無。
作者貢獻：孫芩玲參與本文的撰寫和修改；黃云超、趙光強、葉聯華對文章的相關內容進行指導和修正。
多原發性肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）是指在同一患者肺內同時或先后發生 2 個或 2 個以上原發性惡性腫瘤。隨著高分辨率胸部成像系統和肺癌篩查項目的應用，越來越多 MPLC 被檢出。1924 年，Beyreuther [1]首先在 1 例肺結核患者中發現并報告了 2 種不同的肺癌；最普遍接受的是由 Martini 和 Melamed 提出的分類標準[2]。多個原發性惡性腫瘤同時發生，被稱為同時性 MPLC；多個原發性惡性腫瘤不同時發生，但間隔在 6 個月之間的，被稱為異時性 MPLC。影像學檢查對 MPLC 的鑒別及診斷有重要意義，臨床上常用胸部 CT[3]。MPLC 的治療原則不同于肺內轉移癌和復發癌，MPLC 一旦確診，情況允許時多建議盡早手術[4]。隨著臨床診斷技術的不斷發展，MPLC的診療水平得到大幅度提高。因此，探討MPLC的診斷和治療研究情況，對于臨床具有重要指導意義。
1 多原發性肺癌的診斷
同時性 MPLC 的診斷要點：（1）不同病灶之間相互獨立；（2）不同病灶的組織學類型不同；（3）若組織學的類型相同，則進一步辨別多個病灶的解剖區域，多個病灶共同引流區域應無腫瘤累及，并且診斷過程中無肺外轉移問題，不同病灶解剖區域不同。異時性 MPLC 的診斷要點：（1）不同病灶組織學類型不同；（2）原位癌引起的新病變，或另一個肺葉或另一個肺出現第二腫瘤；（3）排除了在這兩種腫瘤中常見的肺外轉移和淋巴擴散[2]。常規的檢查手段包括影像學檢查和分子生物學檢查。
1.1 影像學診斷
隨著診斷技術的發展，肺部疾病的檢出率越來越高，越來越多的雙側多發肺癌同時被檢出。CT 是常用的影像學手段，但在 CT 上發現的高度懷疑為惡性的雙側肺癌有可能被視為轉移性疾病。因此，初次 CT 掃描發現的對側第二個腫塊在初次手術后可能有不同的處理措施，許多患者可能被剝奪了潛在的治愈機會。根據目前建立的 MPLC 診斷標準，越來越多的研究[5-9]表明，MPLC 患者在手術治療后的生存率有希望獲得明顯改善，但很少有研究涉及雙側多原發性肺癌（BMPLC）。因此，對 BMPLC 患者建立良好的治療管理是非常必要的；此外，對于這些多發的肺癌，特別是對側癌組織的最佳切除范圍，手術選擇仍存在爭議[10-11]。對肺癌進行階段分類，可以對患者的癌癥情況進行一致的定義，并為比較結果提供基礎，是必不可少的[12]；然而，困難的是在診斷為原發性肺癌時如何全面地重新分期雙側多發癌。
多層螺旋 CT 在診斷 MPLC 時具有高空間分辨率和高密度分辨率的優勢，能夠對結節的詳細征象進行有效的鑒別診斷。值得提出的是，臨床經驗表明，與正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）比較，胸部 CT 在 MPLC 的診斷中具有更好的應用價值，這是因為 PET-CT 應用于 MPLC 診斷時，無法更好地排除無代謝增高的、無實性成分的磨玻璃樣結節[13]。Dijkman 等[14]在 2010 年首次報道了標準化攝取值（SUV）可用于診斷同時性MPLC，該研究共納入 37 例患者（21 例轉移性肺癌，16 例第二原發癌），發現第二原發癌患者的 SUV 為 58%，明顯高于轉移性肺癌患者的 28%（P<0.001）。Kosaka 等[15]研究納入了 75 例同時性多原發癌和 296 例轉移癌，表明大多數轉移性病變的 SUV 范圍為原發肺癌患者的0.5~2倍。最新研究[16]表明 2 個腫瘤之間的 SUVmax 比值可能有助于將MPLC與轉移癌區分開，但是目前樣本量不足，還需要多中心的大樣本來進行研究。CT和廣泛的肺癌篩查使多發性肺腺癌的檢出率增加。當存在多個腫瘤時，區分 MPLC 和肺內轉移的單個癌是很重要的，因為肺內轉移的單個癌單靠全身治療可能會受益，而 MPLC 患者接受手術治療可能會延長生存期。肺部多發癌中相當一部分小結節由于直徑較小、位置較深或密度較小，易造成行胸腔鏡手術時的觸診定位困難，而影響手術方式的選擇，導致手術時間延長，給主刀醫生帶來困難，給患者增加不必要的痛苦。目前，完整切除病灶是同時性 MPLC 的首選診療方法[17]；而病灶的術中準確定位是手術成功的關鍵，術前胸部 CT 引導下的 Hook-wire 定位輔以胸腔鏡手術活檢，是一種定位準確且安全有效的方法[18]。
多灶性肺癌肺轉移與 MPLC 的鑒別主要依靠形態學方法，組織學診斷標準如下：（1）癌癥之間間隔 4 年，沒有任何癌癥的全身轉移；（2）存在不同組織學的腫瘤，包括不同組織學類型和不同分子遺傳特征的腫瘤或分別來自原位癌灶的腫瘤[19-20]。盡管存在困難，但區分原發性肺癌和轉移性肺癌仍然至關重要，因為這兩種類型肺癌的長期生存率明顯不同。轉移性肺癌，尤其是多發性轉移癌，預后極差，不宜切除。另一方面，大多數 MPLC 患者在早期有不同的病變；同期 MPLC 術后 5 年生存率高達 75.8%[21]。因此，正確診斷 MPLC 是正確治療的關鍵。2013 年美國胸科醫師學會（ACCP）的診斷標準中引入了分子遺傳學診斷，但由于缺乏有效的分子標記物，限制了其臨床應用。因此，迫切需要對 MPLC 患者進行全面的表型和基因型分析。
1.2 分子生物學輔助診斷
在影像學檢查基礎上，為了更好地確定肺部多種病變之間的關系，有研究[22-23]提出使用新型分子檢測的替代方法，如免疫組織化學和分子分析，應用分子遺傳學方法鑒定腫瘤標志物有助于 MPLC 的準確診斷。潛在的腫瘤生物標記物包括等位基因雜合性缺失（LOH）標記和特異性基因突變。腫瘤分子生物學的最新進展發現了一些候選標記物，如 p53 和表皮生長因子受體（EGFR）基因[24-25]可用于 MPLC 的診斷。在蛋白質水平上，據文獻[26-27]報道有 4 種與癌癥相關的蛋白質（p53，p16，p27 和 c-erbB2）在 MPLC 中差異表達，這 4 種蛋白質的表達比率超過 90%，將可診斷 MPLC。此外，一些基因已被證實是非小細胞肺癌（NSCLC）的驅動基因，包括間變性淋巴瘤受體酪氨酸激酶（ALK）、V-AKT 小鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物 1（AKT1）、B-Raf 原癌基因、絲氨酸/蘇氨酸激酶（BRAF）、V-ERB-B2 禽紅細胞白血病病毒癌基因同源物 2（ERBB2）、Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸 3-激酶，催化亞單位 α（PIK3CA）[28-31]。有研究[32]結果表明，KRAS 和 EGFR 基因突變經常在多灶性肺腺癌患者中隨機發生；EGFR 和 KRAS 聯合突變模式分析可能有助于 MPLC 的診斷和分類，從而有助于制定治療策略。也有研究[33]認為，無論是單獨還是與 p53 一起，EGFR 突變都是 MPLC 克隆起源鑒別診斷的潛在生物標志物，特別是在具有類似組織病理類型的病例中。
轉錄因子 p53 在 DNA 損傷后被激活，參與細胞周期調控、誘導凋亡和 DNA 修復。然而，突變形式的 p53 不能有效地保留這些特殊功能。在大約 50% 的 NSCLC 患者中觀察到，p53 基因突變或過度表達是一個不利的預后因素[22]。而且 p53 作為 NSCLC 的預后標志物已被廣泛研究，大多數結果表明 p53 的改變與預后不良有關[34]。c-erbB-2（HER-2/neu）原癌基因編碼跨膜受體酪氨酸激酶，如表皮生長因子和人表皮生長因子受體 2、3 和 4，它們是 1 類受體酪氨酸激酶家族的成員；在 NSCLC 患者中經常觀察到 c-erbB-2 的過度表達。在一項研究中，37% 的肺腺癌病例中發現 c-erbB-2 過表達，這些病例與較高的疾病分期和陽性的淋巴結狀態有關。因此，c-erbB-2 被認為是 NSCLC 患者潛在的腫瘤進展的蛋白標志物[35-36]。有研究[27]發現主要有兩種重要的機制：（1）發生單一克隆事件，導致腫瘤隨后在 1 個或 2 個肺內擴散；（2）多個腫瘤獨立地出現在致癌物損傷區域。在 MPLC 患者中，由于不同的克隆起源，組織學上相似的腫瘤之間蛋白質表達的差異更大。
這些分子標志物有利于不同肺癌的準確區分，可以使治療策略合理化，改善患者的預后；但也有報道[37]稱在異位和同步原發腫瘤中存在顯著的遺傳特征變異。高通量測序（high-throughput sequencing），又稱二代測序（next-generation sequencing technology，NGS）是近幾年來發展最為有價值的分子診斷技術之一，具有通量高、速度快、樣本量少、敏感度高等優點，目前已經被許多臨床實驗室開始用于遺傳性的胚系突變（germline）和獲得性的體細胞（so-matic）基因突變的檢測[38]。可以作為病理診斷的輔助手段，通過分析各癌灶的分子遺傳特征，幫助區分與肺癌伴肺內轉移之間的差異，減少誤診的發生。對臨床病理無法判斷肺癌伴肺內轉移，通過配對癌灶組織基因組突變分析，由于存在多個基因相同突變而診斷為肺癌伴肺內轉移，因此認為高通量測序可以作為傳統病理診斷有益的補充[39]。一些研究[40-42]對約 50 個基因進行高通量測序，發現如果多個腫瘤具有不同的驅動基因突變，則多個腫瘤是獨立的；如果只有一個常見的驅動基因突變，則這些腫瘤將具有轉移性。
2 多原發性肺癌的分期
既往大多數指南將MPLC患者按照肺癌肺內轉移來分期，如果單獨的腫瘤結節與原發腫瘤在同一肺葉中，則為 T3；如果位于同側肺的不同肺葉中，則為 T4；如果位于不同側肺的對側肺葉中，則為 M1a。而肺癌-美國癌癥聯合委員會第8版癌癥分期手冊指出同時和異時性原發性肺癌無論腫瘤的位置如何，都應該為每個原發性腫瘤進行單獨的 TNM 分期[43]。
3 多原發性肺癌的治療
盡管手術切除仍是 MPLC 最常用的治療方法，但在一些問題上仍存在爭議。之前的研究[5]已經證實了肺葉切除術的良好生存結果，然而，由于缺乏一致的黃金診斷標準和前瞻性臨床試驗，標準的治療 MPLC 的手術策略尚未建立。并且雖然早期肺癌篩查意識有所提高，但在確定 MPLC 的診斷和治療選擇方面的問題還沒有完全闡明。根據 Martini 和 Melamed 標準，與肺內轉移灶相比，MPLC 患者的手術切除有利于患者的生存，或者其生存率可與肺轉移灶的分期相對應[44]。不同手術結果的可能影響因素是患者群體和治療方式的異質性；組織學結果是否相同似乎對 MPLC 患者的總體生存期（OS）預后沒有顯著影響，但是對于第二個結節的最合適的切除時機和范圍，特別是涉及對側的最佳手術選擇仍然存在爭議[10-11]。
事實上最佳處理受許多因素的影響，在確定切除范圍時應仔細考慮這些因素，手術切除的范圍主要由醫生根據手術的風險和效益平衡來決定，考慮到腫瘤的特點和患者的病情，可能存在個體間的差異。（1）同側存在主要病灶和次要病灶的MPLC：在Ⅰ期腫瘤患者中，對側結節采用有限的切除手術對 5 年 OS 沒有負面影響；同樣，一些研究[45-46]比較肺葉切除或肺段切除第二個病灶，結果無顯著差異；（2）雙側存在病灶的MPLC：根據經驗，BMPLC 患者的治療應考慮雙側根治性手術，對于晚期、術后狀態良好、心肺功能良好的 BMPLC 患者，擴大切除的可能性更大；術后孤立性肺癌患者的病理分期與生存結局有很好的相關性[47]，但對 BMPLC 患者的分類規則并不明確[12]。在考慮最大的腫瘤直徑（ pT）、最高的淋巴結轉移分期（pN）和最晚期 pTNM 分期對 BMPLC 患者預后的潛在影響時，進一步的分析發現，最大的腫瘤直徑（pT1）患者的 OS 明顯好于 pT2 患者；然而，當使用 pT1 和 pT3 或 pT2 和 pT3 患者進行比較時，沒有達到顯著差異，這主要歸因于非常有限的 pT3 病例；（3）存在淋巴結轉移的MPLC：縱隔淋巴結受累增加了第二個結節是肺轉移結節的可能性[19]。在目前的研究中，術后病理證實的雙側組織學特征相同的 N2 病例被排除在外，pN0 最高的患者的 OS 明顯好于 pN1 或 pN2 患者，但 pN1 和 pN2 沒有達到顯著差異。此外，Ⅰ期患者的 OS 明顯好于Ⅱ 期或ⅢA 期患者，并且Ⅱ 期患者的 OS 也比ⅢA 期患者好。此外，最晚期的病理性 TNM 分期被認為是 OS 的重要預測因子[48]。最高級病理分期作為所有原發灶的綜合分期可能是可行的，腺癌是最常見的肺癌類型，具有高度的形態異質性，在所報道的 MPLC 病例中占大多數。國際肺癌研究學會（IASLC）/美國胸科學會（ATS）/歐洲呼吸學會（ERS）提出的新分類可以更好地預測MPLC預后[49-50]，這也可以在規劃第二原發性 NSCLC 的最佳手術策略時加以考慮[51]。目前的研究顯示，手術治療被認為是治療 MPLC 患者的最佳方式，并達到可接受的發病率和有益的生存結果。對于異源 MPLC，在大多數報道中，解剖性切除第二病變并行肺葉切除術或全肺切除術是首選手術方法，然而，在其它研究中，肺段切除或楔形切除，是治療的主流。如果晚期腫瘤的分期合適并且患者的心肺功能允許，則可以選擇手術治療。根據最新的 ACCP 治療指南，對同源 MPLC 和異源 MPLC 均應考慮進行根治性切除。縱隔活檢和胸部影像學檢查是可行的（推薦 1b 級）。無論采取何種手術方式，系統的淋巴結清掃是目前治療的主流，它對延長腫瘤復發時間、提高生存率及明確診斷分期均具有重要意義[13]。
立體定向放射療法也已成為肺癌的治療方法之一，對于 EGFR 和 KRAS 基因突變的患者，一些學者已經使用外科手術和靶向藥物的組合來治療雙側同時性 MPLC[52]。
射頻消融具有微創、恢復快、并發癥少、費用低等優點[53]。CT 引導的經皮射頻消融在肺腫瘤治療方面存在局限性，并發癥的發生率很高，例如氣胸、血尿和支氣管胸膜瘺[54]。為了減少這些并發癥，有研究[55]指出電磁導航引導的經皮射頻消融在早期 MPLC 中的可行性。電磁導航引導的經胸壁定位系統是一種用于治療多個原發性肺結節的新技術，可以提供準確的術前定位和實時術中導航，避免重要血管的出現并減少并發癥。
人工智能作為一種診斷輔助手段，在多發性肺結節的診斷中顯示出更準確和客觀的結果，通過直觀顯示，結合 MPLC 患者的臨床情況，提供了隨訪計劃以及可能對患者更有利、更合理的治療方法[56]。
有研究[57]報道，早期同時性多原發性 NSCLC和單獨原發性 NSCLC 具有相似的預后。最新的專家共識[58]建議早期的MPLC前2年每 6 個月隨訪 1 次，每年前 6 個月：（1）病史；（2）體格檢查；（3）肺癌腫瘤標記物：NSE，SCC，CEA，糖抗原 CA125，CYFRA21-1；（4）檢查項目：低劑量胸部螺旋 CT 平掃（必要時胸部增強 CT）；后 6 個月：在前 6 個月的基礎上+檢查項目：腹部 CT 平掃或 B 超，頭顱增強磁共振成像，全身骨掃描或：（1）病史；（2）體格檢查；（3）肺癌腫瘤標記物；（4）全身 PET-CT 檢查。2 年以后每年復查項目與前 2 年的后 6 個月一致。
4 小結和展望
綜上所述，近些年臨床上越來越多地遇到具有特殊的臨床病理特征和遺傳特征的MPLC。全面的分子分析有助于鑒別多原發腫瘤和轉移瘤。新近發展的分子和基因組學方法有可能更好地確定多發性病變之間的關系，為靶向治療帶來可能性。手術切除仍是治療 MPLC 的首選方法，應根據腫瘤的特點和患者的狀況，制定詳細的治療策略。對于那些不能忍受手術的患者，立體定向放射療法是一種可選的治療策略。然而，對于 MPLC 的診斷、分類和多學科管理策略仍存在爭議。分子生物學技術的合理應用可以將MPLC的診斷與鑒別提高一個水平，但是在具體的應用中仍然需要考慮組織學類型、遺傳學特征以及影像學特征表現等。
利益沖突：無。
作者貢獻：孫芩玲參與本文的撰寫和修改；黃云超、趙光強、葉聯華對文章的相關內容進行指導和修正。