引用本文： 吳洲鵬, 趙紀春, 馬玉奎. 《歐洲血管外科學會（ESVS）2021 年靜脈血栓管理臨床實踐指南》解讀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(2): 165-170. doi: 10.7507/1007-9424.202101019 復制
歐洲血管外科學會（European Society for Vascular Surgery，ESVS）近日在線發表了首個《歐洲血管外科學會（ESVS）2021 年靜脈血栓管理臨床實踐指南》（后文簡稱《ESVS 指南》）[1]。ESVS 于 2017 年啟動了制定《ESVS 指南》的流程，由 ESVS 的 16 名成員編寫和批準。《ESVS 指南》涉及下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）、上肢 DVT、淺表靜脈血栓形成和特殊部位靜脈血栓形成；該指南還涵蓋了治療以外的主題，包括衛生經濟學、特殊患者靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的處理原則等。由于靜脈血栓形成涉及的領域較廣，因此《ESVS 指南》的適用范圍不僅限于需要處理的靜脈血栓形成的患者，也適用于參與該疾病診治的臨床醫生，該指南中提出的諸多推薦意見得到了廣大患者的積極反饋及響應。在《ESVS 指南》中，除了納入了較多新的臨床研究外，也存在一些專家共識是屬于循證級別不高的新的推薦意見，需要更多的臨床研究去證實，從而得出更強的推薦。筆者現就《ESVS 指南》的重要部分進行解讀。
1 下肢 DVT
目前有文獻[2-3]報道，有癥狀性的下肢 DVT 的發病率為（50～100）/100 000，而且隨著肺栓塞發病率的增加，使得 VTE 的整體發病率高于 25%；同時遠期血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS）發病率也在逐年上升，其可能在 VTE 發生3 個月后即開始出現[4]。《ESVS 指南》中針對下肢 DVT 的診斷及治療的推薦意見是基于最新的臨床研究結果，其相對于美國胸科協會抗栓指南第 10 版（American College of Chest Physicians 10，ACCP10）[5] 的區別主要包括以下幾個方面。
1.1 下肢 DVT 的診斷
目前已知的 DVT 癥狀、體征和其他臨床危險因素雖然有助于提高 DVT 的臨床診斷準確性，但這些因素不能單獨用于確認或排除診斷。當將這些因素納入臨床決策工具時，可與 DV T 的個體化檢測相結合，以輔助決策策略。目前已有的檢查包括 D-二聚體指標、超聲檢查、計算機斷層掃描靜脈造影（computed tomography venography，CTV）、磁共振靜脈造影（magnetic resonance venography，MRV）和靜脈造影。在《ESVS 指南》中，對不同患者采取合理的診斷方式是作為推薦的，在診斷過程中，根據最新的文獻[6-21]及衛生經濟學原則，對不同方法的選擇進行了不同程度的推薦：① 當懷疑 DVT 時，建議醫師在檢查前先進行臨床評估，并且所有參與診斷 DVT 的醫療專業人員都應該使用以上經過驗證的診斷方式（Ⅰ C）。② 對于懷疑有 DVT 而需要影像學檢查的患者，建議首選超聲檢查（Ⅰ C），對檢查結果疑似 DVT 患者，若超聲掃描結果為陰性，則 5～7 d 后復查超聲進行評估（Ⅱ aC）；對于懷疑近端 DVT 的患者，超聲評估不確定時應考慮采用 CTV、MRV 或靜脈造影檢查（Ⅱ aC）；對疑似小腿 DVT 的患者進行超聲檢查時建議采用全下肢超聲（Ⅰ C）。③ 對于無明顯誘因的 DVT 患者并不推薦做常規的腫瘤相關性廣泛篩查（Ⅰ A）及遺傳性血栓性疾病篩查（ⅢC），但對于一級親屬有 VTE 病史者，建議進行遺傳性血栓性疾病的檢測（ⅢC）。
1.2 下肢 DVT 的抗凝治療
抗凝治療是不同指南一致推薦的 VTE 的標準藥物治療方案，其中包括低分子肝素、磺達肝葵鈉、直接口服抗凝藥（達比加群、阿派沙班、利伐沙班等），這些藥物在使用上有相對的禁忌證與適應證，需根據患者的不同基礎情況加以使用。基于目前現有的最新文獻，相對于 ACCP10 而言，針對抗凝藥物的使用、抗凝時間的選擇、藥物出血風險的評估、延長抗凝的選擇時機及時間上均有了一些新的推薦意見，尤其是對于直接口服抗凝藥的使用、3 個月以上的抗凝時間的界定方面尤為突出[22-41]，主要體現在以下幾個方面：① 除了既往 ACCP10 指出的急性期 3 個月的抗凝治療外，《ESVS 指南》也特別指出，對于一過性危險因素而誘發的近端 DVT 患者，若病程超過 6 個月及以上時仍建議抗凝治療 3 個月（Ⅱ aA）；對非惡性腫瘤的持續性危險因素或暫時性危險因素誘發的近端 DVT 患者，在評估血栓和出血風險后，應考慮抗凝治療超過 3 個月并定期重新評估（Ⅱ aC）；對于無誘因的 DVT 患者，建議在繼續抗凝 3 個月以后重新評估出血風險（Ⅰ C）；對于無誘因的近端 DVT 且有中低出血風險的患者，建議延長抗凝 3 個月以上并定期重新評估出血風險（Ⅰ A）。② 對于無誘因的近端 DVT、需要抗凝治療超過 3 個月的患者，應考慮直接口服抗凝治療而不是使用維生素 K 拮抗劑（Ⅰ A）；對無誘因的近端 DVT 且要求延長抗凝治療超出 6 個月的患者（非高復發風險），應考慮減少使用直接口服抗凝劑阿派沙班（2.5 mg，2 次/d）或利伐沙班（10 mg/d），Ⅱ aB，特別是對于無誘因的 DVT 患者，相對于 ACCP10，不建議使用阿司匹林進行延長的抗血栓治療（Ⅲ A）。③ 對于復發性下肢 DVT 的藥物推薦，相對于 ACCP10，《ESVS 指南》基本仍是推薦改變抗凝藥物類型或劑量，主要是將抗凝時間延長 3 個月以上（Ⅰ B），同時需要考慮行超聲檢查殘留靜脈血栓及檢測 D-二聚體水平（Ⅱ bB）。《ESVS 指南》認為，出血危險因素的相互作用和累加作用尚不清楚，文獻證據不足。《ESVS 指南》對肝素誘導性血小板減少癥治療的推薦意見與 ACCP10 推薦意見基本一致，包括更換為直接口服抗凝劑或相應的靜脈藥物，如比伐盧定或阿加曲班。
1.3 下肢 DVT 的壓力治療
在 ACCP10 的推薦意見中，壓力治療并沒有被作為降低 PTS 的推薦，同時對于壓力治療中采用的材料和時間都沒有做詳細的推薦，且推薦級別也僅僅是ⅡB；而在《ESVS 指南》中，新的文獻[42-53]納入后，對壓力治療進行了更深層次的推薦，表現在以下幾個方面：① 對于近端 DVT 的患者，建議在 24 h 內用多層繃帶或彈力襪進行 30～40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）早期壓迫，以減輕疼痛、水腫和減少殘余的靜脈血栓（Ⅰ A）。② 對于近端 DVT 的患者，應考慮使用膝關節以下彈力襪，以降低 PTS 的風險（Ⅱ aA）。③ 對于近端 DVT 且如 Villalta 評分提示癥狀體征有限的患者，建議限制使用膝以下長襪 6 個月或 12 個月（Ⅰ A）。但是壓力治療在預防 PTS 方面的臨床研究的有效性存在異質性，很大程度上尚待探索。
1.4 下肢 DVT 下腔靜脈濾器安置
對于下腔靜脈濾器的安置，相對于 ACCP10，《ESVS 指南》同樣未做常規安置推薦，但對于存在抗凝禁忌的患者推薦使用臨時性濾器（Ⅰ C）[54-55]。然而下腔靜脈濾器的長期影響仍未確定。濾器植入后血栓形成的管理是一個證據很少的領域，無法推薦意見。
1.5 下肢 DVT 早期血栓清除
在早期血栓清除方面，無論是血栓清除的時機還是血栓清除后的藥物使用，由于納入了更多的臨床研究，同時納入了醫患之間在該問題的相互認知方面的相關研究[56-62]，《ESVS 指南》做出了更多的推薦意見，表現在以下兩個方面：① 在有癥狀的髂股 DVT 患者中應考慮早期血栓清除策略（Ⅱ aA），但對于局限于股靜脈、腘靜脈或小腿靜脈的 DVT 患者不推薦早期血栓清除（Ⅲ B）。② 對于早期接受取栓治療的 DVT 患者，無論有無支架植入術，抗凝時間至少應與單獨抗凝時間相同（Ⅰ C）。
1.6 肌間靜脈血栓的治療
《ESVS 指南》相對于 ACCP10 來說，對肌間靜脈血栓治療方面的意見是頗具新穎性的。由于既往的研究較少，所以在 ACCP10 中對肌間靜脈血栓的治療推薦多是保守治療，以隨訪觀察為主；而在《ESVS 指南》中，由于近年來新的研究[63-66]較多，因此，提出了更多的指導意見：① 對于肌間靜脈血栓形成的患者，應考慮根據癥狀、發展的風險因素和出血風險決定是否進行抗凝治療（Ⅱ aC）。② 對于有癥狀的肌間靜脈血栓形成的非腫瘤、需要抗凝治療的患者建議進行 3 個月的抗凝治療（Ⅰ A），而對于活動性腫瘤患者需要超過 3 個月的抗凝治療（Ⅱ aC），同時指出直接口服抗凝藥優于低分子肝素及華法林（Ⅰ C）。③ 對于有癥狀的肌間靜脈血栓形成患者，如果未接受抗凝治療，建議進行臨床重新評估并在 1 周后復查全下肢靜脈超聲檢查，而不是既往推薦的 2 周（Ⅰ B）。但需要注意的是，對于肌間靜脈血栓形成患者，由于幾乎完全缺乏每種臨床情況所特有的隨機對照研究，其抗凝藥物的決定是基于低水平的證據，因此，對于這類患者延長抗凝治療的建議僅基于風險觀察數據而不是臨床試驗證據。
1.7 下肢淺靜脈血栓形成的治療
相對于既往的淺表靜脈血栓形成的指南指導意見[5]中，《ESVS 指南》在淺靜脈血栓形成的范圍、血栓在特殊解剖部位發展的風險及藥物的選擇方面提出了更具體的建議，更貼近臨床的需要，不僅僅是單純的保守治療為主，而且全局地看待了淺表靜脈血栓形成是全身靜脈血栓的一個部分，分辨出了它和 DVT 的關系[67-74]，主要表現在以下幾個方面：① 對于懷疑有下肢淺表靜脈血栓形成的患者，建議進行全下肢靜脈超聲以確定血栓范圍，并排除無癥狀的 DVT（Ⅰ B）。② 對于超聲檢查示下肢淺表靜脈血栓形成長度<5 cm 且缺乏高風險特征（如惡性腫瘤、血栓形成或血栓接近深靜脈系統）的患者不建議抗凝治療（Ⅲ C），而對于有癥狀性的下肢淺表靜脈血栓距離隱股靜脈交界處<3 cm 的患者則推薦抗凝治療（Ⅰ C）。③ 對于下肢淺表靜脈血栓形成與隱股靜脈交界處距離≥3 cm 且長度>5 cm 的患者，建議給予磺達肝癸鈉 2.5 mg，1 次/d（Ⅰ B），同時中等劑量的低分子肝素也是可行的（Ⅱ aB），建議進行 45 d 的抗凝治療（Ⅰ B）。④ 對于表現出血栓高風險和（或）解剖特征更傾向血栓蔓延的淺靜脈血栓形成的患者，可以考慮進行 3 個月的抗凝治療（Ⅲ C）。⑤《ESVS 指南》特別指出了在淺靜脈血栓形成 3 個月后，可以根據患者的病情發展采用射頻治療方式進行處理（Ⅱ aC），而介入治療未被推薦（Ⅲ C），對于這類患者，沒有證據表明與安慰劑相比，中等劑量的低分子肝素降低了 DVT 和（或）肺栓塞的發病率。對于深靜脈交界處附近的淺表靜脈血栓形成患者，關于治療性抗凝藥的時間缺乏足夠的研究，在某些患者中將抗凝治療延長至超過 45 d 的建議是基于觀察數據而非隨機對照試驗。
2 上肢 DVT
在所有 DVT 患者中，上肢 DVT 的發病率為（4～10）/100 000[69-74]。目前已經識別出兩種不同類型的上肢 DVT 即原發性和繼發性。原發性上肢 DVT（Pagete Schroetter 病）多由解剖異常所導致，而繼發性上肢 DVT 通常與導管的使用有關，此更為普遍。在全球的靜脈血栓栓塞癥（GARFIELD-VTE）登記研究中，與下肢 DVT 患者相比，上肢 DVT 患者血栓發生在中心靜脈置管的可能性明顯更高[75-76]。在最近的一項薈萃分析[76]中，無原因的上肢 DVT 患者中 PTS 的比例高于下肢 DVT 患者，而且繼發性上肢 DVT 患者的血栓復發率更高。在既往的文獻[69-73]及 ACCP10 中，對于上肢 DVT 的推薦意見同樣包括推薦超聲檢查（Ⅰ C）、抗凝治療至少 3 個月（Ⅰ C）、對于早期的血栓清除不推薦（Ⅲ C）、有癥狀的上肢 DVT 的年輕患者在 2 周內的溶栓治療（ⅡbC）等，但由于新的文獻[77-81]的納入，使得其推薦級別有所改變。《ESVS 指南》在有特殊解剖結構異常和導管相關性血栓的治療方面有了一些新的推薦意見，主要有：① 對于有上肢 DVT 并通過早期血栓清除術治療的患者，如果有明確的證據表明存在胸廓出口綜合征，則可以考慮首先行肋骨切除術（Ⅲ C）。② 對于有導管相關血栓形成的患者，在以下情況下應考慮拔出導管：不需要繼續使用、存在抗凝禁忌、抗凝藥無法解決癥狀、血栓形成影響肢體功能或導致生命危險，這點與《導管相關性靜脈血栓中國專家共識》臨床實踐推薦[81]中提到的意見一致（Ⅱ aC）。③ 對于與導管相關的血栓形成患者，應考慮使用低分子量肝素或華法林抗凝治療至少 3 個月（Ⅱ aC）。特別需要指出的是，由于導管相關性血栓的治療在臨床實踐中會有所不同，目前尚無關于抗凝持續時間的隨機對照試驗，僅有少量的描述了用普通肝素或維生素 K 拮抗劑進行抗凝治療的回顧性或者前瞻性研究，關于利伐沙班使用的回顧性報道也很少。由于溶栓治療的數據有限，僅在血栓形成的風險大于出血風險的情況下才應使用溶栓。有回顧性數據[76-78]和兩項前瞻性隊列研究[79-80]對于導管相關性血栓患者均采用抗凝治療，建議在拔出導管后 3 個月使用低分子肝素或維生素 K 拮抗劑，期待更多關于導管相關性血栓的研究能夠改變指南。同時對于懷疑患有上肢 DVT 的患者，各種診斷方式的相對敏感性和特異性結果均基于小型研究，其推薦證據級別都不高。另外，由于缺乏高質量的前瞻性隨機研究，上肢 DVT 術后首次肋骨切除的作用也存在爭議。
3 特殊人群 DVT
3.1 兒童
總的來說，兒童 VTE 發病率要比成人低很多，但近年來兒童 VTE 發病率在增加，這可能與兒童患者接受的侵入性操作日益增多有關[82-84]。VTE 兒童患者在很多方面與成年人不同，主要差異不僅與 VTE 事件的流行病學和自然史有關，而且與抗血栓藥物的藥效學有關。兒童患者的大多數 DVT 事件與導管相關。兒童患者 VTE 的所有治療選擇的詳細描述不在《ESVS 指南》討論范圍，但與成年患者相比，兒童患者監測指標（活化部分凝酶原時間、抗Ⅹa 水平等）的需求大大增加了。直接口服抗凝劑在 DVT 兒童治療中的作用一直受到重大爭論。在 EINSTEIN-Jr Ⅲ期試驗[82]中，對 500 例 VTE 兒童進行了體質量調整后的 20 mg 等效劑量利伐沙班治療，并與標準抗凝劑治療（肝素治療或改用維生素 K 拮抗劑）進行了比較，發現這兩種治療方法同樣有效和安全。此外，與標準抗凝劑治療相比，利伐沙班降低了血栓形成風險，期待在兒童患者中進一步研究直接口服抗凝劑治療，所以在《ESVS 指南》中僅有“兒童 DVT 的治療應由在小兒血栓形成和止血方面具有專業知識的臨床醫生指導（Ⅰ C）”。
3.2 妊娠婦女
與同年齡的非妊娠婦女相比，妊娠婦女產前 VTE 的發病率高 10 倍，產后 VTE 的發病率高 25 倍，這種增加的 VTE 風險發生在早期妊娠期至產后 12 周[85-87]。盡管增加了血栓預防措施的使用，但 VTE 仍是孕產婦死亡的主要直接原因。對此，《ESVS 指南》的推薦意見與既往的 ACCP10 基本一致，包括產前使用低分子肝素至少 3 個月到產后 6 周，不推薦 D-二聚體及 Wells 評分；不同的是，《ESVS 指南》增加了對于 DVT 孕婦在預計分娩日期前不到 2 周可以考慮使用臨時的下腔靜脈濾器的推薦（Ⅱ bB）[85-87]，但需注意這并非基于臨床試驗證據。
3.3 惡性腫瘤患者 DVT
惡性腫瘤患者本身就是 DVT 的獨立危險因素，在眾多腫瘤相關的指南或血栓指南中都有其推薦意見且證據級別都較高。同樣，《ESVS 指南》在已有文獻[88-91]支持下，將低分子肝素和直接口服抗凝劑都提到了相當的高度，低分子肝素同樣是Ⅰ A 級推薦；而對于非胃腸道、泌尿道的惡性腫瘤患者 3～6 個月的抗凝治療（Ⅰ C）及3～6 個月后的延長治療（Ⅱ aA）均推薦了直接口服抗凝劑治療。
3.4 具有血栓形成傾向的患者
血栓形成傾向通常用于描述由于遺傳和（或）獲得性血栓形成異常而發展為血栓形成的傾向。遺傳性血栓形成癥可分為天然凝血抑制劑（抗凝血酶、C 蛋白和 S 蛋白缺乏癥）功能喪失及凝血因子ⅤLeiden 和凝血酶原 G20210A 突變[92]。抗凝治療需要對 VTE 發病機理的全面理解，近年來這方面的研究也是層出不窮[93-94]，因此，在《ESVS 指南》中相較 ACCP10 提出了以下更有意義的推薦意見：① 對于 DVT 和高危血友病患者（如抗磷脂綜合征、凝血因子Ⅴ Leiden 突變、C 蛋白或 S 蛋白缺乏或抗凝血酶的患者），建議進行全劑量擴展抗凝治療并定期重新評估（Ⅰ C）。② 對于具有動脈或小血管血栓形成史的 DVT 和抗磷脂綜合征患者，不應使用直接口服抗凝劑（Ⅲ B）而是推薦華法林并維持國際標準化比值為 2～3（Ⅱ aB）。③《ESVS 指南》肯定了血液病專家的參與（Ⅰ C）。
3.5 腎功能不全和體質量異常的患者
對腎功能不全和體質量異常患者，由于藥代動力學和藥效動力學的研究結果非常肯定，《ESVS 指南》除了提出了腎功能的監測和藥物劑量根據體質量調整的建議外，無更多改變，與既往指南一致。
總之，在《ESVS 指南》中，雖然納入了較多新的文獻，也提出了較多新的觀點與理念，但是仍然存在一些無法解決的具體問題，主要歸根于缺乏相應的臨床研究或僅僅是回顧性研究，缺乏前瞻性的隨機研究，比如 DVT 的病因學研究、PTS 的預防、特殊部位和特殊人群的血栓診斷與治療，這些都是從事血栓研究的醫務人員面臨的挑戰，期待更多的隨機研究能夠進行，以求指南的更新中能夠基于這些研究得到更強的推薦意見。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：吳洲鵬查閱文獻及撰寫文章；趙紀春、馬玉奎指導及修改文章。
歐洲血管外科學會（European Society for Vascular Surgery，ESVS）近日在線發表了首個《歐洲血管外科學會（ESVS）2021 年靜脈血栓管理臨床實踐指南》（后文簡稱《ESVS 指南》）[1]。ESVS 于 2017 年啟動了制定《ESVS 指南》的流程，由 ESVS 的 16 名成員編寫和批準。《ESVS 指南》涉及下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）、上肢 DVT、淺表靜脈血栓形成和特殊部位靜脈血栓形成；該指南還涵蓋了治療以外的主題，包括衛生經濟學、特殊患者靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的處理原則等。由于靜脈血栓形成涉及的領域較廣，因此《ESVS 指南》的適用范圍不僅限于需要處理的靜脈血栓形成的患者，也適用于參與該疾病診治的臨床醫生，該指南中提出的諸多推薦意見得到了廣大患者的積極反饋及響應。在《ESVS 指南》中，除了納入了較多新的臨床研究外，也存在一些專家共識是屬于循證級別不高的新的推薦意見，需要更多的臨床研究去證實，從而得出更強的推薦。筆者現就《ESVS 指南》的重要部分進行解讀。
1 下肢 DVT
目前有文獻[2-3]報道，有癥狀性的下肢 DVT 的發病率為（50～100）/100 000，而且隨著肺栓塞發病率的增加，使得 VTE 的整體發病率高于 25%；同時遠期血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS）發病率也在逐年上升，其可能在 VTE 發生3 個月后即開始出現[4]。《ESVS 指南》中針對下肢 DVT 的診斷及治療的推薦意見是基于最新的臨床研究結果，其相對于美國胸科協會抗栓指南第 10 版（American College of Chest Physicians 10，ACCP10）[5] 的區別主要包括以下幾個方面。
1.1 下肢 DVT 的診斷
目前已知的 DVT 癥狀、體征和其他臨床危險因素雖然有助于提高 DVT 的臨床診斷準確性，但這些因素不能單獨用于確認或排除診斷。當將這些因素納入臨床決策工具時，可與 DV T 的個體化檢測相結合，以輔助決策策略。目前已有的檢查包括 D-二聚體指標、超聲檢查、計算機斷層掃描靜脈造影（computed tomography venography，CTV）、磁共振靜脈造影（magnetic resonance venography，MRV）和靜脈造影。在《ESVS 指南》中，對不同患者采取合理的診斷方式是作為推薦的，在診斷過程中，根據最新的文獻[6-21]及衛生經濟學原則，對不同方法的選擇進行了不同程度的推薦：① 當懷疑 DVT 時，建議醫師在檢查前先進行臨床評估，并且所有參與診斷 DVT 的醫療專業人員都應該使用以上經過驗證的診斷方式（Ⅰ C）。② 對于懷疑有 DVT 而需要影像學檢查的患者，建議首選超聲檢查（Ⅰ C），對檢查結果疑似 DVT 患者，若超聲掃描結果為陰性，則 5～7 d 后復查超聲進行評估（Ⅱ aC）；對于懷疑近端 DVT 的患者，超聲評估不確定時應考慮采用 CTV、MRV 或靜脈造影檢查（Ⅱ aC）；對疑似小腿 DVT 的患者進行超聲檢查時建議采用全下肢超聲（Ⅰ C）。③ 對于無明顯誘因的 DVT 患者并不推薦做常規的腫瘤相關性廣泛篩查（Ⅰ A）及遺傳性血栓性疾病篩查（ⅢC），但對于一級親屬有 VTE 病史者，建議進行遺傳性血栓性疾病的檢測（ⅢC）。
1.2 下肢 DVT 的抗凝治療
抗凝治療是不同指南一致推薦的 VTE 的標準藥物治療方案，其中包括低分子肝素、磺達肝葵鈉、直接口服抗凝藥（達比加群、阿派沙班、利伐沙班等），這些藥物在使用上有相對的禁忌證與適應證，需根據患者的不同基礎情況加以使用。基于目前現有的最新文獻，相對于 ACCP10 而言，針對抗凝藥物的使用、抗凝時間的選擇、藥物出血風險的評估、延長抗凝的選擇時機及時間上均有了一些新的推薦意見，尤其是對于直接口服抗凝藥的使用、3 個月以上的抗凝時間的界定方面尤為突出[22-41]，主要體現在以下幾個方面：① 除了既往 ACCP10 指出的急性期 3 個月的抗凝治療外，《ESVS 指南》也特別指出，對于一過性危險因素而誘發的近端 DVT 患者，若病程超過 6 個月及以上時仍建議抗凝治療 3 個月（Ⅱ aA）；對非惡性腫瘤的持續性危險因素或暫時性危險因素誘發的近端 DVT 患者，在評估血栓和出血風險后，應考慮抗凝治療超過 3 個月并定期重新評估（Ⅱ aC）；對于無誘因的 DVT 患者，建議在繼續抗凝 3 個月以后重新評估出血風險（Ⅰ C）；對于無誘因的近端 DVT 且有中低出血風險的患者，建議延長抗凝 3 個月以上并定期重新評估出血風險（Ⅰ A）。② 對于無誘因的近端 DVT、需要抗凝治療超過 3 個月的患者，應考慮直接口服抗凝治療而不是使用維生素 K 拮抗劑（Ⅰ A）；對無誘因的近端 DVT 且要求延長抗凝治療超出 6 個月的患者（非高復發風險），應考慮減少使用直接口服抗凝劑阿派沙班（2.5 mg，2 次/d）或利伐沙班（10 mg/d），Ⅱ aB，特別是對于無誘因的 DVT 患者，相對于 ACCP10，不建議使用阿司匹林進行延長的抗血栓治療（Ⅲ A）。③ 對于復發性下肢 DVT 的藥物推薦，相對于 ACCP10，《ESVS 指南》基本仍是推薦改變抗凝藥物類型或劑量，主要是將抗凝時間延長 3 個月以上（Ⅰ B），同時需要考慮行超聲檢查殘留靜脈血栓及檢測 D-二聚體水平（Ⅱ bB）。《ESVS 指南》認為，出血危險因素的相互作用和累加作用尚不清楚，文獻證據不足。《ESVS 指南》對肝素誘導性血小板減少癥治療的推薦意見與 ACCP10 推薦意見基本一致，包括更換為直接口服抗凝劑或相應的靜脈藥物，如比伐盧定或阿加曲班。
1.3 下肢 DVT 的壓力治療
在 ACCP10 的推薦意見中，壓力治療并沒有被作為降低 PTS 的推薦，同時對于壓力治療中采用的材料和時間都沒有做詳細的推薦，且推薦級別也僅僅是ⅡB；而在《ESVS 指南》中，新的文獻[42-53]納入后，對壓力治療進行了更深層次的推薦，表現在以下幾個方面：① 對于近端 DVT 的患者，建議在 24 h 內用多層繃帶或彈力襪進行 30～40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）早期壓迫，以減輕疼痛、水腫和減少殘余的靜脈血栓（Ⅰ A）。② 對于近端 DVT 的患者，應考慮使用膝關節以下彈力襪，以降低 PTS 的風險（Ⅱ aA）。③ 對于近端 DVT 且如 Villalta 評分提示癥狀體征有限的患者，建議限制使用膝以下長襪 6 個月或 12 個月（Ⅰ A）。但是壓力治療在預防 PTS 方面的臨床研究的有效性存在異質性，很大程度上尚待探索。
1.4 下肢 DVT 下腔靜脈濾器安置
對于下腔靜脈濾器的安置，相對于 ACCP10，《ESVS 指南》同樣未做常規安置推薦，但對于存在抗凝禁忌的患者推薦使用臨時性濾器（Ⅰ C）[54-55]。然而下腔靜脈濾器的長期影響仍未確定。濾器植入后血栓形成的管理是一個證據很少的領域，無法推薦意見。
1.5 下肢 DVT 早期血栓清除
在早期血栓清除方面，無論是血栓清除的時機還是血栓清除后的藥物使用，由于納入了更多的臨床研究，同時納入了醫患之間在該問題的相互認知方面的相關研究[56-62]，《ESVS 指南》做出了更多的推薦意見，表現在以下兩個方面：① 在有癥狀的髂股 DVT 患者中應考慮早期血栓清除策略（Ⅱ aA），但對于局限于股靜脈、腘靜脈或小腿靜脈的 DVT 患者不推薦早期血栓清除（Ⅲ B）。② 對于早期接受取栓治療的 DVT 患者，無論有無支架植入術，抗凝時間至少應與單獨抗凝時間相同（Ⅰ C）。
1.6 肌間靜脈血栓的治療
《ESVS 指南》相對于 ACCP10 來說，對肌間靜脈血栓治療方面的意見是頗具新穎性的。由于既往的研究較少，所以在 ACCP10 中對肌間靜脈血栓的治療推薦多是保守治療，以隨訪觀察為主；而在《ESVS 指南》中，由于近年來新的研究[63-66]較多，因此，提出了更多的指導意見：① 對于肌間靜脈血栓形成的患者，應考慮根據癥狀、發展的風險因素和出血風險決定是否進行抗凝治療（Ⅱ aC）。② 對于有癥狀的肌間靜脈血栓形成的非腫瘤、需要抗凝治療的患者建議進行 3 個月的抗凝治療（Ⅰ A），而對于活動性腫瘤患者需要超過 3 個月的抗凝治療（Ⅱ aC），同時指出直接口服抗凝藥優于低分子肝素及華法林（Ⅰ C）。③ 對于有癥狀的肌間靜脈血栓形成患者，如果未接受抗凝治療，建議進行臨床重新評估并在 1 周后復查全下肢靜脈超聲檢查，而不是既往推薦的 2 周（Ⅰ B）。但需要注意的是，對于肌間靜脈血栓形成患者，由于幾乎完全缺乏每種臨床情況所特有的隨機對照研究，其抗凝藥物的決定是基于低水平的證據，因此，對于這類患者延長抗凝治療的建議僅基于風險觀察數據而不是臨床試驗證據。
1.7 下肢淺靜脈血栓形成的治療
相對于既往的淺表靜脈血栓形成的指南指導意見[5]中，《ESVS 指南》在淺靜脈血栓形成的范圍、血栓在特殊解剖部位發展的風險及藥物的選擇方面提出了更具體的建議，更貼近臨床的需要，不僅僅是單純的保守治療為主，而且全局地看待了淺表靜脈血栓形成是全身靜脈血栓的一個部分，分辨出了它和 DVT 的關系[67-74]，主要表現在以下幾個方面：① 對于懷疑有下肢淺表靜脈血栓形成的患者，建議進行全下肢靜脈超聲以確定血栓范圍，并排除無癥狀的 DVT（Ⅰ B）。② 對于超聲檢查示下肢淺表靜脈血栓形成長度<5 cm 且缺乏高風險特征（如惡性腫瘤、血栓形成或血栓接近深靜脈系統）的患者不建議抗凝治療（Ⅲ C），而對于有癥狀性的下肢淺表靜脈血栓距離隱股靜脈交界處<3 cm 的患者則推薦抗凝治療（Ⅰ C）。③ 對于下肢淺表靜脈血栓形成與隱股靜脈交界處距離≥3 cm 且長度>5 cm 的患者，建議給予磺達肝癸鈉 2.5 mg，1 次/d（Ⅰ B），同時中等劑量的低分子肝素也是可行的（Ⅱ aB），建議進行 45 d 的抗凝治療（Ⅰ B）。④ 對于表現出血栓高風險和（或）解剖特征更傾向血栓蔓延的淺靜脈血栓形成的患者，可以考慮進行 3 個月的抗凝治療（Ⅲ C）。⑤《ESVS 指南》特別指出了在淺靜脈血栓形成 3 個月后，可以根據患者的病情發展采用射頻治療方式進行處理（Ⅱ aC），而介入治療未被推薦（Ⅲ C），對于這類患者，沒有證據表明與安慰劑相比，中等劑量的低分子肝素降低了 DVT 和（或）肺栓塞的發病率。對于深靜脈交界處附近的淺表靜脈血栓形成患者，關于治療性抗凝藥的時間缺乏足夠的研究，在某些患者中將抗凝治療延長至超過 45 d 的建議是基于觀察數據而非隨機對照試驗。
2 上肢 DVT
在所有 DVT 患者中，上肢 DVT 的發病率為（4～10）/100 000[69-74]。目前已經識別出兩種不同類型的上肢 DVT 即原發性和繼發性。原發性上肢 DVT（Pagete Schroetter 病）多由解剖異常所導致，而繼發性上肢 DVT 通常與導管的使用有關，此更為普遍。在全球的靜脈血栓栓塞癥（GARFIELD-VTE）登記研究中，與下肢 DVT 患者相比，上肢 DVT 患者血栓發生在中心靜脈置管的可能性明顯更高[75-76]。在最近的一項薈萃分析[76]中，無原因的上肢 DVT 患者中 PTS 的比例高于下肢 DVT 患者，而且繼發性上肢 DVT 患者的血栓復發率更高。在既往的文獻[69-73]及 ACCP10 中，對于上肢 DVT 的推薦意見同樣包括推薦超聲檢查（Ⅰ C）、抗凝治療至少 3 個月（Ⅰ C）、對于早期的血栓清除不推薦（Ⅲ C）、有癥狀的上肢 DVT 的年輕患者在 2 周內的溶栓治療（ⅡbC）等，但由于新的文獻[77-81]的納入，使得其推薦級別有所改變。《ESVS 指南》在有特殊解剖結構異常和導管相關性血栓的治療方面有了一些新的推薦意見，主要有：① 對于有上肢 DVT 并通過早期血栓清除術治療的患者，如果有明確的證據表明存在胸廓出口綜合征，則可以考慮首先行肋骨切除術（Ⅲ C）。② 對于有導管相關血栓形成的患者，在以下情況下應考慮拔出導管：不需要繼續使用、存在抗凝禁忌、抗凝藥無法解決癥狀、血栓形成影響肢體功能或導致生命危險，這點與《導管相關性靜脈血栓中國專家共識》臨床實踐推薦[81]中提到的意見一致（Ⅱ aC）。③ 對于與導管相關的血栓形成患者，應考慮使用低分子量肝素或華法林抗凝治療至少 3 個月（Ⅱ aC）。特別需要指出的是，由于導管相關性血栓的治療在臨床實踐中會有所不同，目前尚無關于抗凝持續時間的隨機對照試驗，僅有少量的描述了用普通肝素或維生素 K 拮抗劑進行抗凝治療的回顧性或者前瞻性研究，關于利伐沙班使用的回顧性報道也很少。由于溶栓治療的數據有限，僅在血栓形成的風險大于出血風險的情況下才應使用溶栓。有回顧性數據[76-78]和兩項前瞻性隊列研究[79-80]對于導管相關性血栓患者均采用抗凝治療，建議在拔出導管后 3 個月使用低分子肝素或維生素 K 拮抗劑，期待更多關于導管相關性血栓的研究能夠改變指南。同時對于懷疑患有上肢 DVT 的患者，各種診斷方式的相對敏感性和特異性結果均基于小型研究，其推薦證據級別都不高。另外，由于缺乏高質量的前瞻性隨機研究，上肢 DVT 術后首次肋骨切除的作用也存在爭議。
3 特殊人群 DVT
3.1 兒童
總的來說，兒童 VTE 發病率要比成人低很多，但近年來兒童 VTE 發病率在增加，這可能與兒童患者接受的侵入性操作日益增多有關[82-84]。VTE 兒童患者在很多方面與成年人不同，主要差異不僅與 VTE 事件的流行病學和自然史有關，而且與抗血栓藥物的藥效學有關。兒童患者的大多數 DVT 事件與導管相關。兒童患者 VTE 的所有治療選擇的詳細描述不在《ESVS 指南》討論范圍，但與成年患者相比，兒童患者監測指標（活化部分凝酶原時間、抗Ⅹa 水平等）的需求大大增加了。直接口服抗凝劑在 DVT 兒童治療中的作用一直受到重大爭論。在 EINSTEIN-Jr Ⅲ期試驗[82]中，對 500 例 VTE 兒童進行了體質量調整后的 20 mg 等效劑量利伐沙班治療，并與標準抗凝劑治療（肝素治療或改用維生素 K 拮抗劑）進行了比較，發現這兩種治療方法同樣有效和安全。此外，與標準抗凝劑治療相比，利伐沙班降低了血栓形成風險，期待在兒童患者中進一步研究直接口服抗凝劑治療，所以在《ESVS 指南》中僅有“兒童 DVT 的治療應由在小兒血栓形成和止血方面具有專業知識的臨床醫生指導（Ⅰ C）”。
3.2 妊娠婦女
與同年齡的非妊娠婦女相比，妊娠婦女產前 VTE 的發病率高 10 倍，產后 VTE 的發病率高 25 倍，這種增加的 VTE 風險發生在早期妊娠期至產后 12 周[85-87]。盡管增加了血栓預防措施的使用，但 VTE 仍是孕產婦死亡的主要直接原因。對此，《ESVS 指南》的推薦意見與既往的 ACCP10 基本一致，包括產前使用低分子肝素至少 3 個月到產后 6 周，不推薦 D-二聚體及 Wells 評分；不同的是，《ESVS 指南》增加了對于 DVT 孕婦在預計分娩日期前不到 2 周可以考慮使用臨時的下腔靜脈濾器的推薦（Ⅱ bB）[85-87]，但需注意這并非基于臨床試驗證據。
3.3 惡性腫瘤患者 DVT
惡性腫瘤患者本身就是 DVT 的獨立危險因素，在眾多腫瘤相關的指南或血栓指南中都有其推薦意見且證據級別都較高。同樣，《ESVS 指南》在已有文獻[88-91]支持下，將低分子肝素和直接口服抗凝劑都提到了相當的高度，低分子肝素同樣是Ⅰ A 級推薦；而對于非胃腸道、泌尿道的惡性腫瘤患者 3～6 個月的抗凝治療（Ⅰ C）及3～6 個月后的延長治療（Ⅱ aA）均推薦了直接口服抗凝劑治療。
3.4 具有血栓形成傾向的患者
血栓形成傾向通常用于描述由于遺傳和（或）獲得性血栓形成異常而發展為血栓形成的傾向。遺傳性血栓形成癥可分為天然凝血抑制劑（抗凝血酶、C 蛋白和 S 蛋白缺乏癥）功能喪失及凝血因子ⅤLeiden 和凝血酶原 G20210A 突變[92]。抗凝治療需要對 VTE 發病機理的全面理解，近年來這方面的研究也是層出不窮[93-94]，因此，在《ESVS 指南》中相較 ACCP10 提出了以下更有意義的推薦意見：① 對于 DVT 和高危血友病患者（如抗磷脂綜合征、凝血因子Ⅴ Leiden 突變、C 蛋白或 S 蛋白缺乏或抗凝血酶的患者），建議進行全劑量擴展抗凝治療并定期重新評估（Ⅰ C）。② 對于具有動脈或小血管血栓形成史的 DVT 和抗磷脂綜合征患者，不應使用直接口服抗凝劑（Ⅲ B）而是推薦華法林并維持國際標準化比值為 2～3（Ⅱ aB）。③《ESVS 指南》肯定了血液病專家的參與（Ⅰ C）。
3.5 腎功能不全和體質量異常的患者
對腎功能不全和體質量異常患者，由于藥代動力學和藥效動力學的研究結果非常肯定，《ESVS 指南》除了提出了腎功能的監測和藥物劑量根據體質量調整的建議外，無更多改變，與既往指南一致。
總之，在《ESVS 指南》中，雖然納入了較多新的文獻，也提出了較多新的觀點與理念，但是仍然存在一些無法解決的具體問題，主要歸根于缺乏相應的臨床研究或僅僅是回顧性研究，缺乏前瞻性的隨機研究，比如 DVT 的病因學研究、PTS 的預防、特殊部位和特殊人群的血栓診斷與治療，這些都是從事血栓研究的醫務人員面臨的挑戰，期待更多的隨機研究能夠進行，以求指南的更新中能夠基于這些研究得到更強的推薦意見。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：吳洲鵬查閱文獻及撰寫文章；趙紀春、馬玉奎指導及修改文章。