引用本文： 唐瑗玲, 王辛. 肝癌精確放射治療中的呼吸運動管理及補償策略. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(3): 292-296. doi: 10.7507/1007-9424.202012110 復制
根據 Globalcan 2018[1]統計，肝癌是全球最常見的腫瘤之一，由罹患肝癌導致的死亡率居全球癌癥相關死亡第 4 位。在我國，肝癌是第 4 位常見的惡性腫瘤[2]，其發病率占到了全球肝癌的 50% 以上[3-4]。手術是肝癌治療的主要手段之一，5 年生存率達 60%～70%。但是，由于半數以上的肝癌患者在確診時已是晚期，僅 20%～30% 的患者適合接受外科手術[5]。肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembo lization，TACE）、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、經皮無水乙醇注射（percutaneous alcohol injection，PEI）等局部治療方法，以及索拉菲尼（sorafenib）等全身治療手段都能改善不可手術肝癌患者的生存率。放射治療是一種有效的局部治療手段。但傳統的放射治療因受限于放療的射野方式、放療范圍的大小、放療技術的精度以及對危險器官的保護程度，容易導致較高的毒性反應，且放療劑量難以提高，放療療效非常有限，因此在肝癌中的應用較少。隨著放射治療技術的不斷發展，放療在肝癌患者中的應用越來越多，并顯示出了很好的療效。2018 年更新的美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肝癌臨床實踐指南將放療作為不可切除的肝癌患者的局部治療方式的推薦等級由 2B 提高到 2A[6]，并認為任何位置的肝癌均可接受立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）、調強放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）、三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）或圖像引導放射治療（image-guided radiation therapy，IGRT）等精確放射治療[7]。我國發布的最新《原發性肝癌診療規范》 [8]則對放射治療的應用范圍作了更加明確的描述，包括可以應用于伴有門靜脈侵犯的局部進展期肝癌，或作為等待肝移植患者的橋接治療，也可作為肝癌術后切緣距腫瘤≤1 cm 的窄切緣患者的輔助治療，以及肝外轉移患者的姑息性治療。此外，有大量研究分析表明對于小肝癌，SBRT 可以獲得與手術切除和射頻消融類似的療效[9-10]；對于不可切除的肝癌，放療聯合 TACE 相比單純 TACE 或 TACE 聯合索拉菲尼有更好的生存率[11-13]。
上述各種精確放射治療技術在有效提高肝癌患者治療效果的同時，還有效地減少了放療不良反應的發生。然而，上述技術在實施上仍然存在一些困難和挑戰。其中呼吸運動導致的患者內部器官位移會增加圖像獲取、計劃制定和放療實施等方面的不確定性，是影響放療精度和療效進一步提高的重要因素。因此，必須要充分認識呼吸運動對肝臟腫瘤位移的影響，并對接受放療的肝癌患者進行有效的呼吸運動管理和補償。
1 呼吸運動引起的肝臟腫瘤位移
伴隨呼吸運動，肝臟腫瘤可沿人體左右方向（left-right，LR）、頭腳方向（cranio-caudal，CC）和前后方向（anterior-posterior，AP）產生位移，其中頭腳方向發生的位置改變最明顯，可達 5～50 mm[14]。Tsai 等[15]利用動態磁共振成像評估了 12 例受試者的上腹部器官運動，發現肝臟在頭腳方向上產生的最大移動幅度為（24.4±16.4）mm。由 Park 等[16]通過在患者體內植入標志物后，使用錐形束 CT（cone beam computer tomography，CBCT）對 20 例接受 SBRT 的肝癌患者進行研究分析，結果發現肝臟腫瘤在頭腳方向、前后方向和左右方向的運動幅度分別為（16.5±5.7）mm、（5.3±3.1）mm 和（2.8±1.6）mm。Shirato 等[17]用實時腫瘤追蹤放射治療系統（real-time tumor-tracking radiotherapy system，RTRT）測量在平靜呼吸時的肝臟位移，結果提示肝臟在頭腳、前后和左右 3 個方向上的位移幅度分別為（9±5）mm、（5±3）mm 和（4±4）mm，并且發現腫瘤在肝臟的解剖位置不會影響頭腳方向的移動幅度，但腫瘤左右方向和前后方向的移動幅度對于位于肝左葉的腫瘤或在伴有肝硬化的情況下會更顯著。有研究[15]表明，當器官運動幅度超過 5 mm 時可能對放射劑量的分布造成很大影響。
2 呼吸運動管理的臨床策略
2.1 內靶區
國際輻射單位及測量委員會（International Commission on Radiation Units and Measurements，ICRU）第 62 號報告引入了內靶區（internal target volume，ITV）概念[18]，以定義由于呼吸運動等引起的靶區大小、形狀或位置變化。即在臨床靶區（clinical target volume，CTV）的基礎上外擴體內邊界（internal margin，IM）形成 ITV，再外擴一定的擺位邊界（set-up margin，SM）形成計劃靶區（planning target volume，PTV）。但是，呼吸運動具有特異性和復雜性，采用固定外擴邊界的方法往往不符合患者的個體化特點，也不能得到個體化的安全邊界，可能會造成使更多正常組織進入射野而增加不必要的毒副反應，或是造成腫瘤位移超出照射范圍而遺漏腫瘤靶區、降低放療療效。
2.2 主動呼吸控制系統
主動呼吸控制系統（active breathing control，ABC）包括口含器、鼻夾、球囊閥門、手持控制按鈕等。用鼻夾夾住鼻子后，患者只能經口呼吸，當呼吸量達到設定閾值時，ABC 的內置球囊關閉閥門，患者處于屏氣狀態，此時加速器出束照射靶區；屏氣結束后加速器立即停止工作，患者恢復自由呼吸。整個過程中，患者可通過安全手柄提示開始或中止治療。一項關于主動呼吸控制技術用于原發性肝癌放療的可行性研究[19]，選取了 42 例原發性肝癌患者進行三維適形放療，結果顯示患者平靜呼吸時的 PTV 為（757.4±474.6）cm3；應用 ABC 之后腫瘤運動幅度明顯減小，PTV 縮小至（443.5±297.3）cm3。Mast 等[20]用 ABC 和 SBRT 治療轉移性肝癌患者以減少與呼吸相關的安全邊界，發現與自由呼吸相比，ABC 至少可以縮小 10 mm 的外擴范圍。但是，這種方法的重復性不夠好。Eccles 等[21]使用 ABC 進行肝癌患者放療時，觀察（肝臟位置運動的平均差異）的標準差在分次內和分次間分別為 1.5 mm 和 3.4 mm。Lu 等[22]評估了肝癌和肺癌患者應用 ABC 情況下的重復性，發現分次間誤差較分次內誤差更明顯，而通過千伏級錐形束掃描可以一定程度上補償或糾正分次間的誤差，因此，降低分次內誤差，提高 ABC 使用時的腫瘤位置重復性顯得更為關鍵。由于主動呼吸控制需要患者承受較長時間的屏氣動作，因此該技術僅適用于呼吸功能良好且愿意配合的患者。
2.3 腹壓
腹壓（abdominal compression，AC）是利用放置于上腹表面的加壓裝置來控制患者腹式呼吸幅度，從而達到減少腫瘤位移的作用。一項針對原發性肝癌的隨機對照試驗[23]顯示，與自由呼吸相比，腹壓使得肝上緣在頭腳方向的最大移動幅度由 11.8 mm 減至 3.6 mm。Eccles 等[24]用動態磁共振成像對 60 例肝癌患者進行分析，發現腹壓裝置可使 90% 病例在單個方向（頭腳或前后方向）上的腫瘤運動幅度減小，40% 病例在頭腳方向上的運動幅度縮小顯著（>3 mm）。這種方法最大的好處是操作方便，價格低廉，在治療過程中可以根據患者身體改變調整合適的壓迫點。通過對比研究[25]發現，將加壓裝置置于劍突與臍連線的上半部，呼吸控制效果最佳，而距離劍突越遠，肝臟的呼吸動度越大，當加壓裝置放在肚臍時，腹部壓縮完全無效，其產生的呼吸動度與自由呼吸相近。Hu 等[26]還研究發現性別和體質量指數（body mass index，BMI）是影響腹壓效果的獨立因素，這可能歸因于女性更多表現為胸式呼吸；而腹部脂肪可以起到一定緩沖效果，將部分對抗及減小腹壓裝置對腹部的壓力；因此女性和肥胖患者的腹壓效果欠佳。由于腹部加壓裝置有增加肝臟腫瘤破裂或出血的風險，因此壓力值需控制在患者的可承受區間。此外，Eccles 等[27]建議，有結腸造口或已知血栓形成風險的患者不適合采用腹壓裝置。有研究[28]還發現，在安全范圍內，較高水平的壓力可以進一步限制腫瘤運動。Lovelock 等[29]發現，壓力裝置每增加 10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），頭腳方向的腫瘤運動幅度約減小 1 mm。
2.4 呼吸門控
呼吸門控（respiratory gating）通過實時監測患者呼吸使射線束的輸出周期與呼吸周期同步，并設定只在呼吸周期的特定時段或腫瘤運動的特定位置重復給予短時的放射治療。門控系統通過體表標記物與信號探測裝置連接，可以將患者的呼吸運動轉換為呼吸波形；臨床上廣泛使用的有美國 Varian 公司推出的實時位置追蹤系統（real-time position management，RPM）。其具體方法是在患者腹部放 1 個小模塊，通過紅外感應照相機將模塊的運動信號轉換為波形，以此表示患者的呼吸幅度。待患者的呼吸進入設定閾值時，呼吸監測系統立即發出信號，控制放射設備發出射線束；當患者呼吸超過限定范圍時，呼吸監測系統也會發出信號使放療設備停止放射治療。門控窗通常占呼吸周期的 20%～40%[30]，且通常選擇在呼氣末，因為此時吸氣肌肉處于放松狀態，使得內部解剖結構更有可重復性[31]。但是，外部呼吸信號標記物的運動與人體內部器官或腫瘤的位移之間仍然存在差異，前者并不能完全反映患者呼吸以及腫瘤位置的變化。而內部標記物檢測則可以避免這類問題。該方法是通過侵入性手術或穿刺技術將金屬粒子放入患者體內，來實現靶器官的實時可視化，并基于腫瘤實際的運動范圍設定治療窗來實施放療。但是，該項技術也存在一些不足，如粒子植入體內進行呼吸監測具有標記物脫位的風險；存在需要進行侵入性操作的弊端。Wagman 等[32]選擇了 10 例不可手術切除的肝癌患者，以評估 RPM 呼吸門控系統治療肝臟腫瘤的臨床影響，結果顯示門控系統使 GTV 的外擴范圍由常規的 2 cm 縮小至 1 cm，靶區的平均受照劑量提高了 21.3%。Xi 等[33]發現尤其對于呼吸動度大于 1 cm 的患者，在不增加正常組織并發癥的情況下，通過呼吸門控可以使靶區平均劑量從 50.8 Gy 增加到 58.5 Gy。呼吸門控技術的優勢是不需要限制患者的呼吸，患者的耐受性好；但是門控設備非常復雜，并且患者只在呼吸周期的特定時段接受放療，使得放療時間明顯延長，治療效率較低，并有較大的設備損耗等缺點。
2.5 追蹤技術
追蹤（tracking）指在放療過程中連續監測腫瘤、內部器官或相關標記物的位置變化，實時跟蹤腫瘤位置，給予精確放療。最常用的是基于 X 射線熒光透視的實時成像追蹤。射波刀（cyberknife）是目前最新型的全身立體定位放射外科治療設備，通常采要 1～5 次照射，每次持續約 20～30 min[34]。射波刀由機械臂、靶區定位系統、治療計劃系統、呼吸追蹤系統和治療床 5 個部分組成。機械前端配有 6 MV 加速器，機械臂有 6 個自由度，可以在任一方向旋轉，達到精準照射的目的；定位系統包括安裝在頂棚上的 2 個 kv 級 X 射線源和 2 個安裝在地板上的圖像探測器，它們可以實時追蹤腫瘤位置，并及時反饋信號使得直線加速器自動調整照射位置和角度；紅外線發生器和紅外線照射系統則用于監測患者的呼吸運動，通過建立計算機模型計算出腫瘤隨呼吸運動產生的位移。射波刀的放射精度可以控制在 1 mm 以內[35]。此外，射波刀還具有非等中心照射的特點，使靶區劑量得到最大程度的適形性和均勻分布。Yoon 等[36]對 29 例接受過旋轉容積調強放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）的肝癌患者進行了回顧性分析，發現與 VMAT 相比，射波刀放療可以多保留約 60 cm3的正常肝組織，表現出高水平的定位精準度。Sun 等[37]對 32 例不適合其他治療的肝癌患者進行了射波刀放射治療，其 1、2 和 3 年的總生存率分別為 84.4%、61.8% 和 46.0%，且沒有病例發生≥3 級的急性毒性反應。雖然射波刀放療技術在圖像引導、實時定位和動態跟蹤病灶方面展現出了顯著優勢，但是該設備價格過于昂貴，設備的普及程度有限，且患者治療費用高，受眾人群較少。
2.6 四維放射治療
四維 CT（four-dimensional computed tomography，4DCT）在三維基礎上增加了時間的概念，強調在患者自由呼吸狀態下進行 CT 掃描，使胸腹部各組織器官保持自然狀態，從而得到一系列具有動態過程的圖像。四維放射治療（four-dimensional radiotherapy，4DRT）可以形成個體化的 ITV，在提高靶區劑量的同時降低周圍組織毒副反應。4DRT 的圖像重建方法有時相融合和幅度融合兩種。時相融合以 10% 為間隔，將 1 個呼吸周期分為 10 個時相，分別在每個時相上勾畫腫瘤區（gross tumor volume，GTV），之后進行融合形成腫瘤內靶區 ITV。類似地，幅度融合用 0% 表示呼吸波的平均最大吸氣，用 50% 表示平均最大呼氣，以 10% 為間隔等分兩者間距，從而得到另外 8 個振幅點。幅度融合產生的運動偽影相對于時相融合更少。但是采用幅度融合可能無法代表整個靶區運動范圍，因此形成的 ITV 偏小[38]。Werner 等[39]結合兩種圖像融合方法的各自優勢，創建了一種新的圖像重建方式，可以顯著減少不規則呼吸引起的運動偽影，即首先計算出所有吸氣末呼吸幅度的平均值，高于該均值的呼吸周期數據不用于重建圖像，再平均剩下所有呼吸周期中各時間點的幅度值，繪制出一條具有代表性的呼吸周期圖像。在 10 個時相或位置上分別勾畫 GTV 來合并得到 ITV 非常耗時耗力，已有關于肺癌的研究[40-41]證明可以通過減少勾畫數量來減輕人員工作負擔。Xi 等[42]分別在全時相和吸氣末、呼氣末 2 個極端時相中對接受 4DRT 的肝癌患者進行 ITV 勾畫，并比較兩種方法的結果差異，發現對于中低運動幅度的肝癌（≤1.6 cm），在極端時相上獲得 ITV 是一種合理安全且省力的方法。此外利用最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）和最小密度投影（minimum intensity projection，MinP）處理工具生成 ITV 也是一種減少工作量的可靠替代方法。尤其針對肺癌，MIP 和 MinP 已被證明是有效且快速獲得 ITV 的手段，雖然這可能會低估腫瘤的體積[43-44]。然而肝臟腫瘤的密度不均勻且與周圍組織的對比度不高，因此，MIP 和 MinP 也許并不能完全適合于肝癌患者。Liu 等[45]使用了一種新方法，即結合 MIP 和 MinP 在肝癌的 4DCT 掃描中勾畫 ITV，并與全時相、2 個時相、MIP 和 MinP 相比較，評估這種新方法的準確性。結果發現新方法與全時相確定 ITV 的匹配程度最高，且不受腫瘤大小的影響。另外，四維放射技術聯合增強 CT 有助于區分腫瘤和周圍正常肝實質，從而便于精確的靶區勾畫[46]。Ma 等[47]分析比較了 4DRT 與常規放療對肝癌患者的劑量學差異，發現 4DRT 可使腫瘤受照體積由 169.86 cm3降至 115.71 cm3，包括胃、腎臟和小腸在內的危及器官的受照體積也有明顯減小。這說明在達到相同放射劑量的情況下，4DRT 能減少外擴邊界范圍，保留更多正常組織。但由于呼吸運動的復雜性和不穩定性，治療時的腫瘤運動以及周圍危險器官的運動可能和定位時并不完全相同，進而會影響放療效果。對患者提前進行呼吸訓練，可以在一定程度上降低這一問題的影響。此外，偽影現象的存在也會影響 4DRT 的治療效果，因此需要改善現有的圖像重建方式以得到更有效的 4DRT 技術。
3 結語
為了實現精確的肝癌放療，在確保腫瘤靶區準確照射的同時降低周圍正常組織損傷，對由呼吸運動導致的腫瘤和內部器官位移進行管理和補償是必不可少的步驟。現有的技術方法都表現出較好的呼吸控制效果，但各自也有相應不足，且其在肝癌中的具體應用和臨床效果尚缺乏充分的數據。因此需要對各類技術在肝癌中的應用進行進一步的研究探索甚至改進。在臨床工作中，我們應該充分了解各種技術的特點，結合患者具體情況以及各單位設備的實際情況，給予患者最恰當的個體化呼吸運動管理和補償方法，最大程度地提高治療療效并降低毒副反應。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：唐瑗玲負責收集文獻、撰文，王辛負責文章修改即審核。
根據 Globalcan 2018[1]統計，肝癌是全球最常見的腫瘤之一，由罹患肝癌導致的死亡率居全球癌癥相關死亡第 4 位。在我國，肝癌是第 4 位常見的惡性腫瘤[2]，其發病率占到了全球肝癌的 50% 以上[3-4]。手術是肝癌治療的主要手段之一，5 年生存率達 60%～70%。但是，由于半數以上的肝癌患者在確診時已是晚期，僅 20%～30% 的患者適合接受外科手術[5]。肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembo lization，TACE）、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、經皮無水乙醇注射（percutaneous alcohol injection，PEI）等局部治療方法，以及索拉菲尼（sorafenib）等全身治療手段都能改善不可手術肝癌患者的生存率。放射治療是一種有效的局部治療手段。但傳統的放射治療因受限于放療的射野方式、放療范圍的大小、放療技術的精度以及對危險器官的保護程度，容易導致較高的毒性反應，且放療劑量難以提高，放療療效非常有限，因此在肝癌中的應用較少。隨著放射治療技術的不斷發展，放療在肝癌患者中的應用越來越多，并顯示出了很好的療效。2018 年更新的美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肝癌臨床實踐指南將放療作為不可切除的肝癌患者的局部治療方式的推薦等級由 2B 提高到 2A[6]，并認為任何位置的肝癌均可接受立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）、調強放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）、三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）或圖像引導放射治療（image-guided radiation therapy，IGRT）等精確放射治療[7]。我國發布的最新《原發性肝癌診療規范》 [8]則對放射治療的應用范圍作了更加明確的描述，包括可以應用于伴有門靜脈侵犯的局部進展期肝癌，或作為等待肝移植患者的橋接治療，也可作為肝癌術后切緣距腫瘤≤1 cm 的窄切緣患者的輔助治療，以及肝外轉移患者的姑息性治療。此外，有大量研究分析表明對于小肝癌，SBRT 可以獲得與手術切除和射頻消融類似的療效[9-10]；對于不可切除的肝癌，放療聯合 TACE 相比單純 TACE 或 TACE 聯合索拉菲尼有更好的生存率[11-13]。
上述各種精確放射治療技術在有效提高肝癌患者治療效果的同時，還有效地減少了放療不良反應的發生。然而，上述技術在實施上仍然存在一些困難和挑戰。其中呼吸運動導致的患者內部器官位移會增加圖像獲取、計劃制定和放療實施等方面的不確定性，是影響放療精度和療效進一步提高的重要因素。因此，必須要充分認識呼吸運動對肝臟腫瘤位移的影響，并對接受放療的肝癌患者進行有效的呼吸運動管理和補償。
1 呼吸運動引起的肝臟腫瘤位移
伴隨呼吸運動，肝臟腫瘤可沿人體左右方向（left-right，LR）、頭腳方向（cranio-caudal，CC）和前后方向（anterior-posterior，AP）產生位移，其中頭腳方向發生的位置改變最明顯，可達 5～50 mm[14]。Tsai 等[15]利用動態磁共振成像評估了 12 例受試者的上腹部器官運動，發現肝臟在頭腳方向上產生的最大移動幅度為（24.4±16.4）mm。由 Park 等[16]通過在患者體內植入標志物后，使用錐形束 CT（cone beam computer tomography，CBCT）對 20 例接受 SBRT 的肝癌患者進行研究分析，結果發現肝臟腫瘤在頭腳方向、前后方向和左右方向的運動幅度分別為（16.5±5.7）mm、（5.3±3.1）mm 和（2.8±1.6）mm。Shirato 等[17]用實時腫瘤追蹤放射治療系統（real-time tumor-tracking radiotherapy system，RTRT）測量在平靜呼吸時的肝臟位移，結果提示肝臟在頭腳、前后和左右 3 個方向上的位移幅度分別為（9±5）mm、（5±3）mm 和（4±4）mm，并且發現腫瘤在肝臟的解剖位置不會影響頭腳方向的移動幅度，但腫瘤左右方向和前后方向的移動幅度對于位于肝左葉的腫瘤或在伴有肝硬化的情況下會更顯著。有研究[15]表明，當器官運動幅度超過 5 mm 時可能對放射劑量的分布造成很大影響。
2 呼吸運動管理的臨床策略
2.1 內靶區
國際輻射單位及測量委員會（International Commission on Radiation Units and Measurements，ICRU）第 62 號報告引入了內靶區（internal target volume，ITV）概念[18]，以定義由于呼吸運動等引起的靶區大小、形狀或位置變化。即在臨床靶區（clinical target volume，CTV）的基礎上外擴體內邊界（internal margin，IM）形成 ITV，再外擴一定的擺位邊界（set-up margin，SM）形成計劃靶區（planning target volume，PTV）。但是，呼吸運動具有特異性和復雜性，采用固定外擴邊界的方法往往不符合患者的個體化特點，也不能得到個體化的安全邊界，可能會造成使更多正常組織進入射野而增加不必要的毒副反應，或是造成腫瘤位移超出照射范圍而遺漏腫瘤靶區、降低放療療效。
2.2 主動呼吸控制系統
主動呼吸控制系統（active breathing control，ABC）包括口含器、鼻夾、球囊閥門、手持控制按鈕等。用鼻夾夾住鼻子后，患者只能經口呼吸，當呼吸量達到設定閾值時，ABC 的內置球囊關閉閥門，患者處于屏氣狀態，此時加速器出束照射靶區；屏氣結束后加速器立即停止工作，患者恢復自由呼吸。整個過程中，患者可通過安全手柄提示開始或中止治療。一項關于主動呼吸控制技術用于原發性肝癌放療的可行性研究[19]，選取了 42 例原發性肝癌患者進行三維適形放療，結果顯示患者平靜呼吸時的 PTV 為（757.4±474.6）cm3；應用 ABC 之后腫瘤運動幅度明顯減小，PTV 縮小至（443.5±297.3）cm3。Mast 等[20]用 ABC 和 SBRT 治療轉移性肝癌患者以減少與呼吸相關的安全邊界，發現與自由呼吸相比，ABC 至少可以縮小 10 mm 的外擴范圍。但是，這種方法的重復性不夠好。Eccles 等[21]使用 ABC 進行肝癌患者放療時，觀察（肝臟位置運動的平均差異）的標準差在分次內和分次間分別為 1.5 mm 和 3.4 mm。Lu 等[22]評估了肝癌和肺癌患者應用 ABC 情況下的重復性，發現分次間誤差較分次內誤差更明顯，而通過千伏級錐形束掃描可以一定程度上補償或糾正分次間的誤差，因此，降低分次內誤差，提高 ABC 使用時的腫瘤位置重復性顯得更為關鍵。由于主動呼吸控制需要患者承受較長時間的屏氣動作，因此該技術僅適用于呼吸功能良好且愿意配合的患者。
2.3 腹壓
腹壓（abdominal compression，AC）是利用放置于上腹表面的加壓裝置來控制患者腹式呼吸幅度，從而達到減少腫瘤位移的作用。一項針對原發性肝癌的隨機對照試驗[23]顯示，與自由呼吸相比，腹壓使得肝上緣在頭腳方向的最大移動幅度由 11.8 mm 減至 3.6 mm。Eccles 等[24]用動態磁共振成像對 60 例肝癌患者進行分析，發現腹壓裝置可使 90% 病例在單個方向（頭腳或前后方向）上的腫瘤運動幅度減小，40% 病例在頭腳方向上的運動幅度縮小顯著（>3 mm）。這種方法最大的好處是操作方便，價格低廉，在治療過程中可以根據患者身體改變調整合適的壓迫點。通過對比研究[25]發現，將加壓裝置置于劍突與臍連線的上半部，呼吸控制效果最佳，而距離劍突越遠，肝臟的呼吸動度越大，當加壓裝置放在肚臍時，腹部壓縮完全無效，其產生的呼吸動度與自由呼吸相近。Hu 等[26]還研究發現性別和體質量指數（body mass index，BMI）是影響腹壓效果的獨立因素，這可能歸因于女性更多表現為胸式呼吸；而腹部脂肪可以起到一定緩沖效果，將部分對抗及減小腹壓裝置對腹部的壓力；因此女性和肥胖患者的腹壓效果欠佳。由于腹部加壓裝置有增加肝臟腫瘤破裂或出血的風險，因此壓力值需控制在患者的可承受區間。此外，Eccles 等[27]建議，有結腸造口或已知血栓形成風險的患者不適合采用腹壓裝置。有研究[28]還發現，在安全范圍內，較高水平的壓力可以進一步限制腫瘤運動。Lovelock 等[29]發現，壓力裝置每增加 10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），頭腳方向的腫瘤運動幅度約減小 1 mm。
2.4 呼吸門控
呼吸門控（respiratory gating）通過實時監測患者呼吸使射線束的輸出周期與呼吸周期同步，并設定只在呼吸周期的特定時段或腫瘤運動的特定位置重復給予短時的放射治療。門控系統通過體表標記物與信號探測裝置連接，可以將患者的呼吸運動轉換為呼吸波形；臨床上廣泛使用的有美國 Varian 公司推出的實時位置追蹤系統（real-time position management，RPM）。其具體方法是在患者腹部放 1 個小模塊，通過紅外感應照相機將模塊的運動信號轉換為波形，以此表示患者的呼吸幅度。待患者的呼吸進入設定閾值時，呼吸監測系統立即發出信號，控制放射設備發出射線束；當患者呼吸超過限定范圍時，呼吸監測系統也會發出信號使放療設備停止放射治療。門控窗通常占呼吸周期的 20%～40%[30]，且通常選擇在呼氣末，因為此時吸氣肌肉處于放松狀態，使得內部解剖結構更有可重復性[31]。但是，外部呼吸信號標記物的運動與人體內部器官或腫瘤的位移之間仍然存在差異，前者并不能完全反映患者呼吸以及腫瘤位置的變化。而內部標記物檢測則可以避免這類問題。該方法是通過侵入性手術或穿刺技術將金屬粒子放入患者體內，來實現靶器官的實時可視化，并基于腫瘤實際的運動范圍設定治療窗來實施放療。但是，該項技術也存在一些不足，如粒子植入體內進行呼吸監測具有標記物脫位的風險；存在需要進行侵入性操作的弊端。Wagman 等[32]選擇了 10 例不可手術切除的肝癌患者，以評估 RPM 呼吸門控系統治療肝臟腫瘤的臨床影響，結果顯示門控系統使 GTV 的外擴范圍由常規的 2 cm 縮小至 1 cm，靶區的平均受照劑量提高了 21.3%。Xi 等[33]發現尤其對于呼吸動度大于 1 cm 的患者，在不增加正常組織并發癥的情況下，通過呼吸門控可以使靶區平均劑量從 50.8 Gy 增加到 58.5 Gy。呼吸門控技術的優勢是不需要限制患者的呼吸，患者的耐受性好；但是門控設備非常復雜，并且患者只在呼吸周期的特定時段接受放療，使得放療時間明顯延長，治療效率較低，并有較大的設備損耗等缺點。
2.5 追蹤技術
追蹤（tracking）指在放療過程中連續監測腫瘤、內部器官或相關標記物的位置變化，實時跟蹤腫瘤位置，給予精確放療。最常用的是基于 X 射線熒光透視的實時成像追蹤。射波刀（cyberknife）是目前最新型的全身立體定位放射外科治療設備，通常采要 1～5 次照射，每次持續約 20～30 min[34]。射波刀由機械臂、靶區定位系統、治療計劃系統、呼吸追蹤系統和治療床 5 個部分組成。機械前端配有 6 MV 加速器，機械臂有 6 個自由度，可以在任一方向旋轉，達到精準照射的目的；定位系統包括安裝在頂棚上的 2 個 kv 級 X 射線源和 2 個安裝在地板上的圖像探測器，它們可以實時追蹤腫瘤位置，并及時反饋信號使得直線加速器自動調整照射位置和角度；紅外線發生器和紅外線照射系統則用于監測患者的呼吸運動，通過建立計算機模型計算出腫瘤隨呼吸運動產生的位移。射波刀的放射精度可以控制在 1 mm 以內[35]。此外，射波刀還具有非等中心照射的特點，使靶區劑量得到最大程度的適形性和均勻分布。Yoon 等[36]對 29 例接受過旋轉容積調強放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）的肝癌患者進行了回顧性分析，發現與 VMAT 相比，射波刀放療可以多保留約 60 cm3的正常肝組織，表現出高水平的定位精準度。Sun 等[37]對 32 例不適合其他治療的肝癌患者進行了射波刀放射治療，其 1、2 和 3 年的總生存率分別為 84.4%、61.8% 和 46.0%，且沒有病例發生≥3 級的急性毒性反應。雖然射波刀放療技術在圖像引導、實時定位和動態跟蹤病灶方面展現出了顯著優勢，但是該設備價格過于昂貴，設備的普及程度有限，且患者治療費用高，受眾人群較少。
2.6 四維放射治療
四維 CT（four-dimensional computed tomography，4DCT）在三維基礎上增加了時間的概念，強調在患者自由呼吸狀態下進行 CT 掃描，使胸腹部各組織器官保持自然狀態，從而得到一系列具有動態過程的圖像。四維放射治療（four-dimensional radiotherapy，4DRT）可以形成個體化的 ITV，在提高靶區劑量的同時降低周圍組織毒副反應。4DRT 的圖像重建方法有時相融合和幅度融合兩種。時相融合以 10% 為間隔，將 1 個呼吸周期分為 10 個時相，分別在每個時相上勾畫腫瘤區（gross tumor volume，GTV），之后進行融合形成腫瘤內靶區 ITV。類似地，幅度融合用 0% 表示呼吸波的平均最大吸氣，用 50% 表示平均最大呼氣，以 10% 為間隔等分兩者間距，從而得到另外 8 個振幅點。幅度融合產生的運動偽影相對于時相融合更少。但是采用幅度融合可能無法代表整個靶區運動范圍，因此形成的 ITV 偏小[38]。Werner 等[39]結合兩種圖像融合方法的各自優勢，創建了一種新的圖像重建方式，可以顯著減少不規則呼吸引起的運動偽影，即首先計算出所有吸氣末呼吸幅度的平均值，高于該均值的呼吸周期數據不用于重建圖像，再平均剩下所有呼吸周期中各時間點的幅度值，繪制出一條具有代表性的呼吸周期圖像。在 10 個時相或位置上分別勾畫 GTV 來合并得到 ITV 非常耗時耗力，已有關于肺癌的研究[40-41]證明可以通過減少勾畫數量來減輕人員工作負擔。Xi 等[42]分別在全時相和吸氣末、呼氣末 2 個極端時相中對接受 4DRT 的肝癌患者進行 ITV 勾畫，并比較兩種方法的結果差異，發現對于中低運動幅度的肝癌（≤1.6 cm），在極端時相上獲得 ITV 是一種合理安全且省力的方法。此外利用最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）和最小密度投影（minimum intensity projection，MinP）處理工具生成 ITV 也是一種減少工作量的可靠替代方法。尤其針對肺癌，MIP 和 MinP 已被證明是有效且快速獲得 ITV 的手段，雖然這可能會低估腫瘤的體積[43-44]。然而肝臟腫瘤的密度不均勻且與周圍組織的對比度不高，因此，MIP 和 MinP 也許并不能完全適合于肝癌患者。Liu 等[45]使用了一種新方法，即結合 MIP 和 MinP 在肝癌的 4DCT 掃描中勾畫 ITV，并與全時相、2 個時相、MIP 和 MinP 相比較，評估這種新方法的準確性。結果發現新方法與全時相確定 ITV 的匹配程度最高，且不受腫瘤大小的影響。另外，四維放射技術聯合增強 CT 有助于區分腫瘤和周圍正常肝實質，從而便于精確的靶區勾畫[46]。Ma 等[47]分析比較了 4DRT 與常規放療對肝癌患者的劑量學差異，發現 4DRT 可使腫瘤受照體積由 169.86 cm3降至 115.71 cm3，包括胃、腎臟和小腸在內的危及器官的受照體積也有明顯減小。這說明在達到相同放射劑量的情況下，4DRT 能減少外擴邊界范圍，保留更多正常組織。但由于呼吸運動的復雜性和不穩定性，治療時的腫瘤運動以及周圍危險器官的運動可能和定位時并不完全相同，進而會影響放療效果。對患者提前進行呼吸訓練，可以在一定程度上降低這一問題的影響。此外，偽影現象的存在也會影響 4DRT 的治療效果，因此需要改善現有的圖像重建方式以得到更有效的 4DRT 技術。
3 結語
為了實現精確的肝癌放療，在確保腫瘤靶區準確照射的同時降低周圍正常組織損傷，對由呼吸運動導致的腫瘤和內部器官位移進行管理和補償是必不可少的步驟。現有的技術方法都表現出較好的呼吸控制效果，但各自也有相應不足，且其在肝癌中的具體應用和臨床效果尚缺乏充分的數據。因此需要對各類技術在肝癌中的應用進行進一步的研究探索甚至改進。在臨床工作中，我們應該充分了解各種技術的特點，結合患者具體情況以及各單位設備的實際情況，給予患者最恰當的個體化呼吸運動管理和補償方法，最大程度地提高治療療效并降低毒副反應。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：唐瑗玲負責收集文獻、撰文，王辛負責文章修改即審核。