引用本文: 李方舟, 蘇小婷, 孫潤宸, 林深, 鄭哲. 全球冠心病預測模型準確性的系統評價. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(3): 288-298. doi: 10.7507/1007-4848.202011080 復制
目前,中國心血管病患病率及死亡率仍處于上升階段。心血管病死亡占城鄉居民總死亡原因的首位,據推算中國心血管病現患病人數已經達到 3.30 億[1]。冠心病(coronary artery disease,CAD)是一種常見的心血管疾病,診斷的金標準是冠狀動脈造影。根據美國心臟病學會的一項研究[2]顯示,在接受選擇性冠狀動脈造影的患者中,只有 41% 被診斷為梗阻性 CAD。非必要的有創心血管檢查無疑會加重患者經濟與身心負擔。因此,建立精準的 CAD 預測模型,既減少患者不必要的有創檢查,又能保證 CAD 的篩查和診斷能力,給予患者更精確的指導,一直是醫學研究的熱點與難點。
近幾十年,研究者們提出了多種對于 CAD 的風險預測模型,從經典的 Diamond-Forrester 模型到機器學習算法。然而,由于用于建模的人群的基礎疾病、人種、地域等都存在差異,各模型的實際應用價值尚不清楚。在評價模型的臨床應用價值時,了解模型在建模組以外的人群中的應用情況尤為重要,即外部驗證效能[3]。因此,我們對經過外部驗證的 CAD 預測模型進行系統評價,集中展示各個模型的預測效能。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
納入標準:(1)研究目的為建立或驗證 CAD 的診斷預測模型;(2)研究對象為經過傳統冠狀動脈造影(conventional coronary angiography,CCA)或有創冠狀動脈造影(invasive coronary angiography,ICA)和/或冠狀動脈 CT 血管造影(computed tomography angiography,CTA)檢查的患者;(3)模型至少包含 2 種變量且經過外部驗證;(4)被其它文章進行外部驗證的模型的建模論文。排除標準:(1)模型在特定疾病的人群中建立,如腎功能衰竭、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者、心力衰竭者等;(2)模型建立人群僅包含男性或僅有女性的;(3)文章未經過外部驗證或驗證隊列樣本量<100 例;(4)系統綜述、會議摘要、方法學文獻;(5)非中文或英文文獻;(6)數據無法轉換及提取者。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、中國知網數據庫,檢索時限為建庫至 2020 年 9 月30日。收集關于預測CAD模型的研究,中文檢索詞為:模型、診斷、冠心病、外部驗證、造影,英文檢索詞為:model、diagnosis、coronary artery disease、validation、coronary angiography 等。
1.3 文獻篩選及資料提取
由兩位研究人員獨立篩選文獻,在意見不一致時與第三位研究人員進行討論解決。運用 EndNote X9 軟件剔除重復的文獻。在進行文獻初步篩選時,首先閱讀文章題目及摘要,排除不相關的文章。下一步開始閱讀文獻全文,根據納入和排除標準確定入選文章。提取的內容包括:(1)文獻基本情況:第一作者的姓名,發表年份;(2)模型建立與驗證信息:入選人群、CAD定義、CAD確診方法、建模組與驗證組人數、模型納入的變量、建模組與驗證組發生CAD的事件數與患病率、建模方法;(3)模型效能信息:建模組、內部驗證組、外部驗證組各自的區分度與校準度。
1.4 模型的預測效能評價指標
我們提取受試者工作特征曲線下面積(area under the curve,AUC)與靈敏度、特異度來反映模型的區分度,AUC<0.7 時,提示區分度不佳,AUC 在 0.7~0.8 時,提示區分度適中,當 AUC>0.8 時,提示區分度良好。使用 Hosmer-Lemeshow test 來反映模型的校準度,用來評價觀測數與理論數的一致性。
2 結果
2.1 文獻檢索及篩選流程
通過在 PubMed、EMbase 和中國知網數據庫中搜索以及手動檢索加入,并排除重復文獻后,共得到 4 113 篇文獻,通過閱讀文章題目及摘要部分,排除不符合本文研究的文獻共 4 007 篇,初步篩選出文獻 106 篇。進一步閱讀全文,排除不符合納入標準的文獻 76 篇:缺少外部驗證的文獻 74 篇,樣本量<100 例的文獻 1 篇,方法學文獻 1 篇,最終 30 篇文獻[4-33]納入研究。文獻檢索流程圖見圖 1。

2.2 納入文章的基線信息
30 篇入選文獻中有 17 篇文獻建立了新模型,并且這些模型接受過外部驗證。其余 13 篇文獻均對某一個或多個已有模型進行了外部驗證。17 篇建立新模型的文獻基本資料見表 1。17 篇文獻共建立了 19 個模型。各模型的入選人群主要是出現胸痛癥狀疑診 CAD 患者。在定義 CAD 方面,以至少 1 條冠狀動脈管腔直徑縮小≥50% 為主,診斷 CAD 的方法主要是ICA或 CTA,1 個模型在 CTA的基礎上增加了冠狀動脈血流儲備分數(fractional flow reserve,FFR)和核素心肌灌注顯像(myocardial perfusion imaging,MPI)。不同模型的建立組人數從 527 到 28 948 不等,7 個模型進行了內部驗證,14 個模型在建立時就進行了外部驗證。大部分模型納入 3~10 個變量。幾乎所有的診斷模型都納入年齡、性別和胸痛癥狀作為變量。1 個模型以面部照片作為預測變量。關于模型的開發方法,1 個模型采用了卷積神經網絡,1 個模型采用了隨機森林法,2 個模型采用了貝葉斯算法,其余算法均采用 logistic 回歸分析。

2.3 模型的預測效能評價
本研究共納入模型 19 個,各模型的預測效能見表 2。內部驗證的方法包括交叉驗證、分組驗證、bootstrap 驗證,以分組驗證最常見(4 個)。6 個模型報道了內部驗證的 AUC,范圍為 0.66~0.93。本文納入的 19 個模型均進行了外部驗證。17 個模型具有 AUC>0.7 的外部驗證組,19 個模型的外部驗證報告的 AUC 值為 0.49~0.87。共有 13 個模型為新建立并進行了外部驗證。新建立的模型中,除 1 個模型預測效能<0.7 外(AUC=0.68),4 個模型具有良好的預測效能(AUC>0.80),8 個模型具有適中的預測效能(AUC=0.70~0.80)。除傳統預測因素外,10 個模型包含肌酐、高敏肌蛋白等生物標志物或冠狀動脈鈣化(CAC)評分等預測因子。1 個模型使用人工智能技術,基于面部照片建立,在外部驗證組中,模型的預測效能(AUC=0.73)優于經典的 Diamond Forrester 模型(AUC=0.62)和冠心病聯盟臨床評分(AUC=0.65)。目前沒有對于預測模型合適的偏倚評價方法。19 個納入研究的模型中,只有 7 個模型報告了 H-L 擬合優度檢驗的 P 值。大多數研究缺少關于模型校準的信息。

3 討論
本文對各種預測 CAD 的模型進行系統回顧,涵蓋了 19 個經過外部驗證的 CAD 診斷預測模型。我們發現,大部分模型具有適中的預測效能;經典的CAD診斷預測模型在各人群中預測效能差異大,在中國人群中預測效能不佳。
文章納入的模型大部分(89%)具有適中的預測效能,與既往綜述結論相符。在既往綜述的基礎上,本文進一步提供了兩方面信息[34-35]。第一,本文納入的模型均經過了外部驗證,對于預測模型在臨床上的推廣應用有更高的參考價值。本研究結果提示,現有臨床模型雖然在普適性人群中取得了中等的預測效能,但預測效能在模型間及不同人群間差異顯著,仍需不斷進行模型更新并完善外部驗證以保證模型應用。第二,除了傳統的預測模型外,本文納入了利用新型人工智能建模技術建立預測模型的文章以論證人工智能技術的發展對 CAD 預測領域產生的影響。阜外醫院鄭哲教授和清華大學季向陽教授等通過計算機深度學習算法分析臉部照片[19],利用卷積神經網絡建模,結果顯示模型預測效能優于 Diamond-Forrester 模型、冠心病聯盟臨床評分。提示人工智能不僅可以改善模型 CAD 模型預測效能,而且能夠整合既往方法無法整合的健康信息,更便捷地完成 CAD 預測。
經典的 CAD 預測模型外部驗證效果在不同模型及人群中差異顯著。外部驗證組 AUC 值最高的是 1983 年 Pryor 等[5]建立的納入了心電圖表現、心肌梗死病史等變量的杜克臨床評分,但在各研究中表現的預測效能差異大(AUC 在 0.57~0.87 之間)。1979 年 Diamond 等[4]研究者根據年齡、性別、胸痛類型建立的 Diamond Forrester 模型,因其無需任何額外檢查,可由接診醫生直接判斷,在 CAD 的診斷預測領域依然發揮著重要作用,但它在不同的研究中展現出的預測效能差異大。在歐美人群中最高,在中東女性中預測效能最低。更新的 Diamond Forrester 模型拓寬了 Diamond Forrester 模型的應用年齡范圍[8],多個歐美指南也推薦使用更新的 Diamond Forrester 模型作為估算驗前概率的首選模型[36-37]。本文共有 11 項研究對更新的 Diamond Forrester 模型進行外部驗證,其中 6 項研究證明更新的 Diamond Forrester 模型具有適中的預測效能(AUC>0.7),總體優于 Diamond Forrester 模型。2012 年冠心病聯盟臨床評分發布,除年齡、性別、胸痛外,納入了糖尿病、高血壓、血脂異常以及吸煙情況[10]。本文共 8 項研究對冠心病聯盟臨床評分進行驗證,AUC 值均在 0.6 以上,預測效能更加穩定,其中 4 項研究 AUC 值>0.7。可以看出,經典模型在部分人群中仍表現出適中的預測價值。這也提示我們未來可以根據各人群的疾病特點對模型進行調整,在系數與建模方法上對經典模型進行優化使其更好地服務不同區域的患者。
經典的 CAD 預測模型在我國人群中預測效能差異大,總體不佳。杜克臨床評分驗證效能最低的3項研究均來自中國人群[17, 27-28]。冠心病聯盟臨床評分、Diamond Forrester 模型的進行外部驗證的研究中,預測效能最低的 2 項研究同樣來自中國人群[17,19]。此外,本文納入了 6 項近年在中國人群進行更新 Diamond Forrester 模型驗證的研究,結果顯示效能差距較大(AUC 值在 0.57~0.77)[17-18, 26-29]。僅 3 項研究具有適中的預測效能(AUC>0.7),其余3項研究預測效能不佳。主要的原因可能是經典模型是根據歐美人群建立,人群的疾病特點等與我國患者存在巨大差異。因此,經典模型在我國人群的驗證效果總體不佳,應用價值有限,仍需進一步根據我國人群開發和驗證。
未來的研究方向中,可能需要注意以下幾方面,以進一步改善模型效能,更好地服務臨床實踐。第一,建立基于國人數據的風險模型。目前廣泛應用的模型均基于國外人群,且在我國人群中驗證效能不佳,建立基于國人數據的風險模型勢在必行;第二,建模變量宜科學引入生化及最新的生物標志物、影像學檢查信息。近年來,納入生物標志物、影像學檢查的預測模型逐漸增加,預測效能普遍優于經典模型。在保證模型應用便捷的前提下,應適當增加相關變量改善模型效能;第三,應用最新建模算法進行模型改進。人工智能算法的發展不僅顯著改善了模型預測效能,而且能夠整合既往無法整合的健康信息,更便捷地完成疾病預測,是未來的重要研究方向。
本系統評價仍存在一些不足之處,首先,部分文章對 CAD 的定義、確診方法、建模人群均有所差異。其次,由于大部分文章缺少關于校準度、靈敏度、特異度等指標,本文主要通過 AUC 值評價模型的預測效能,這也提示研究者們應在建模及驗證時關注模型的多方面評價。
4 結論
現有的 CAD 預測模型具有適中的預測效能。經典的 CAD 預測模型,如 Diamond Forrester 模型、更新的 Diamond Forrester 模型、杜克臨床評分、冠心病臨床聯盟評分在各人群中的預測效能差異大。現有模型在中國人群中的驗證效能不佳。建立基于國人數據的風險模型、科學引入生化及影像信息,充分利用最新算法,將成為未來該領域的重要研究方向。
利益沖突:無。
作者貢獻:鄭哲、林深、李方舟負責文章的構思與設計,研究的實施與可行性分析,撰寫論文;蘇小婷、孫潤宸負責數據收集與整理,結果的分析與解釋;鄭哲、林深負責論文的修訂、文章質量控制及審校,對文章整體負責,監督管理。
目前,中國心血管病患病率及死亡率仍處于上升階段。心血管病死亡占城鄉居民總死亡原因的首位,據推算中國心血管病現患病人數已經達到 3.30 億[1]。冠心病(coronary artery disease,CAD)是一種常見的心血管疾病,診斷的金標準是冠狀動脈造影。根據美國心臟病學會的一項研究[2]顯示,在接受選擇性冠狀動脈造影的患者中,只有 41% 被診斷為梗阻性 CAD。非必要的有創心血管檢查無疑會加重患者經濟與身心負擔。因此,建立精準的 CAD 預測模型,既減少患者不必要的有創檢查,又能保證 CAD 的篩查和診斷能力,給予患者更精確的指導,一直是醫學研究的熱點與難點。
近幾十年,研究者們提出了多種對于 CAD 的風險預測模型,從經典的 Diamond-Forrester 模型到機器學習算法。然而,由于用于建模的人群的基礎疾病、人種、地域等都存在差異,各模型的實際應用價值尚不清楚。在評價模型的臨床應用價值時,了解模型在建模組以外的人群中的應用情況尤為重要,即外部驗證效能[3]。因此,我們對經過外部驗證的 CAD 預測模型進行系統評價,集中展示各個模型的預測效能。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
納入標準:(1)研究目的為建立或驗證 CAD 的診斷預測模型;(2)研究對象為經過傳統冠狀動脈造影(conventional coronary angiography,CCA)或有創冠狀動脈造影(invasive coronary angiography,ICA)和/或冠狀動脈 CT 血管造影(computed tomography angiography,CTA)檢查的患者;(3)模型至少包含 2 種變量且經過外部驗證;(4)被其它文章進行外部驗證的模型的建模論文。排除標準:(1)模型在特定疾病的人群中建立,如腎功能衰竭、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者、心力衰竭者等;(2)模型建立人群僅包含男性或僅有女性的;(3)文章未經過外部驗證或驗證隊列樣本量<100 例;(4)系統綜述、會議摘要、方法學文獻;(5)非中文或英文文獻;(6)數據無法轉換及提取者。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、中國知網數據庫,檢索時限為建庫至 2020 年 9 月30日。收集關于預測CAD模型的研究,中文檢索詞為:模型、診斷、冠心病、外部驗證、造影,英文檢索詞為:model、diagnosis、coronary artery disease、validation、coronary angiography 等。
1.3 文獻篩選及資料提取
由兩位研究人員獨立篩選文獻,在意見不一致時與第三位研究人員進行討論解決。運用 EndNote X9 軟件剔除重復的文獻。在進行文獻初步篩選時,首先閱讀文章題目及摘要,排除不相關的文章。下一步開始閱讀文獻全文,根據納入和排除標準確定入選文章。提取的內容包括:(1)文獻基本情況:第一作者的姓名,發表年份;(2)模型建立與驗證信息:入選人群、CAD定義、CAD確診方法、建模組與驗證組人數、模型納入的變量、建模組與驗證組發生CAD的事件數與患病率、建模方法;(3)模型效能信息:建模組、內部驗證組、外部驗證組各自的區分度與校準度。
1.4 模型的預測效能評價指標
我們提取受試者工作特征曲線下面積(area under the curve,AUC)與靈敏度、特異度來反映模型的區分度,AUC<0.7 時,提示區分度不佳,AUC 在 0.7~0.8 時,提示區分度適中,當 AUC>0.8 時,提示區分度良好。使用 Hosmer-Lemeshow test 來反映模型的校準度,用來評價觀測數與理論數的一致性。
2 結果
2.1 文獻檢索及篩選流程
通過在 PubMed、EMbase 和中國知網數據庫中搜索以及手動檢索加入,并排除重復文獻后,共得到 4 113 篇文獻,通過閱讀文章題目及摘要部分,排除不符合本文研究的文獻共 4 007 篇,初步篩選出文獻 106 篇。進一步閱讀全文,排除不符合納入標準的文獻 76 篇:缺少外部驗證的文獻 74 篇,樣本量<100 例的文獻 1 篇,方法學文獻 1 篇,最終 30 篇文獻[4-33]納入研究。文獻檢索流程圖見圖 1。

2.2 納入文章的基線信息
30 篇入選文獻中有 17 篇文獻建立了新模型,并且這些模型接受過外部驗證。其余 13 篇文獻均對某一個或多個已有模型進行了外部驗證。17 篇建立新模型的文獻基本資料見表 1。17 篇文獻共建立了 19 個模型。各模型的入選人群主要是出現胸痛癥狀疑診 CAD 患者。在定義 CAD 方面,以至少 1 條冠狀動脈管腔直徑縮小≥50% 為主,診斷 CAD 的方法主要是ICA或 CTA,1 個模型在 CTA的基礎上增加了冠狀動脈血流儲備分數(fractional flow reserve,FFR)和核素心肌灌注顯像(myocardial perfusion imaging,MPI)。不同模型的建立組人數從 527 到 28 948 不等,7 個模型進行了內部驗證,14 個模型在建立時就進行了外部驗證。大部分模型納入 3~10 個變量。幾乎所有的診斷模型都納入年齡、性別和胸痛癥狀作為變量。1 個模型以面部照片作為預測變量。關于模型的開發方法,1 個模型采用了卷積神經網絡,1 個模型采用了隨機森林法,2 個模型采用了貝葉斯算法,其余算法均采用 logistic 回歸分析。

2.3 模型的預測效能評價
本研究共納入模型 19 個,各模型的預測效能見表 2。內部驗證的方法包括交叉驗證、分組驗證、bootstrap 驗證,以分組驗證最常見(4 個)。6 個模型報道了內部驗證的 AUC,范圍為 0.66~0.93。本文納入的 19 個模型均進行了外部驗證。17 個模型具有 AUC>0.7 的外部驗證組,19 個模型的外部驗證報告的 AUC 值為 0.49~0.87。共有 13 個模型為新建立并進行了外部驗證。新建立的模型中,除 1 個模型預測效能<0.7 外(AUC=0.68),4 個模型具有良好的預測效能(AUC>0.80),8 個模型具有適中的預測效能(AUC=0.70~0.80)。除傳統預測因素外,10 個模型包含肌酐、高敏肌蛋白等生物標志物或冠狀動脈鈣化(CAC)評分等預測因子。1 個模型使用人工智能技術,基于面部照片建立,在外部驗證組中,模型的預測效能(AUC=0.73)優于經典的 Diamond Forrester 模型(AUC=0.62)和冠心病聯盟臨床評分(AUC=0.65)。目前沒有對于預測模型合適的偏倚評價方法。19 個納入研究的模型中,只有 7 個模型報告了 H-L 擬合優度檢驗的 P 值。大多數研究缺少關于模型校準的信息。

3 討論
本文對各種預測 CAD 的模型進行系統回顧,涵蓋了 19 個經過外部驗證的 CAD 診斷預測模型。我們發現,大部分模型具有適中的預測效能;經典的CAD診斷預測模型在各人群中預測效能差異大,在中國人群中預測效能不佳。
文章納入的模型大部分(89%)具有適中的預測效能,與既往綜述結論相符。在既往綜述的基礎上,本文進一步提供了兩方面信息[34-35]。第一,本文納入的模型均經過了外部驗證,對于預測模型在臨床上的推廣應用有更高的參考價值。本研究結果提示,現有臨床模型雖然在普適性人群中取得了中等的預測效能,但預測效能在模型間及不同人群間差異顯著,仍需不斷進行模型更新并完善外部驗證以保證模型應用。第二,除了傳統的預測模型外,本文納入了利用新型人工智能建模技術建立預測模型的文章以論證人工智能技術的發展對 CAD 預測領域產生的影響。阜外醫院鄭哲教授和清華大學季向陽教授等通過計算機深度學習算法分析臉部照片[19],利用卷積神經網絡建模,結果顯示模型預測效能優于 Diamond-Forrester 模型、冠心病聯盟臨床評分。提示人工智能不僅可以改善模型 CAD 模型預測效能,而且能夠整合既往方法無法整合的健康信息,更便捷地完成 CAD 預測。
經典的 CAD 預測模型外部驗證效果在不同模型及人群中差異顯著。外部驗證組 AUC 值最高的是 1983 年 Pryor 等[5]建立的納入了心電圖表現、心肌梗死病史等變量的杜克臨床評分,但在各研究中表現的預測效能差異大(AUC 在 0.57~0.87 之間)。1979 年 Diamond 等[4]研究者根據年齡、性別、胸痛類型建立的 Diamond Forrester 模型,因其無需任何額外檢查,可由接診醫生直接判斷,在 CAD 的診斷預測領域依然發揮著重要作用,但它在不同的研究中展現出的預測效能差異大。在歐美人群中最高,在中東女性中預測效能最低。更新的 Diamond Forrester 模型拓寬了 Diamond Forrester 模型的應用年齡范圍[8],多個歐美指南也推薦使用更新的 Diamond Forrester 模型作為估算驗前概率的首選模型[36-37]。本文共有 11 項研究對更新的 Diamond Forrester 模型進行外部驗證,其中 6 項研究證明更新的 Diamond Forrester 模型具有適中的預測效能(AUC>0.7),總體優于 Diamond Forrester 模型。2012 年冠心病聯盟臨床評分發布,除年齡、性別、胸痛外,納入了糖尿病、高血壓、血脂異常以及吸煙情況[10]。本文共 8 項研究對冠心病聯盟臨床評分進行驗證,AUC 值均在 0.6 以上,預測效能更加穩定,其中 4 項研究 AUC 值>0.7。可以看出,經典模型在部分人群中仍表現出適中的預測價值。這也提示我們未來可以根據各人群的疾病特點對模型進行調整,在系數與建模方法上對經典模型進行優化使其更好地服務不同區域的患者。
經典的 CAD 預測模型在我國人群中預測效能差異大,總體不佳。杜克臨床評分驗證效能最低的3項研究均來自中國人群[17, 27-28]。冠心病聯盟臨床評分、Diamond Forrester 模型的進行外部驗證的研究中,預測效能最低的 2 項研究同樣來自中國人群[17,19]。此外,本文納入了 6 項近年在中國人群進行更新 Diamond Forrester 模型驗證的研究,結果顯示效能差距較大(AUC 值在 0.57~0.77)[17-18, 26-29]。僅 3 項研究具有適中的預測效能(AUC>0.7),其余3項研究預測效能不佳。主要的原因可能是經典模型是根據歐美人群建立,人群的疾病特點等與我國患者存在巨大差異。因此,經典模型在我國人群的驗證效果總體不佳,應用價值有限,仍需進一步根據我國人群開發和驗證。
未來的研究方向中,可能需要注意以下幾方面,以進一步改善模型效能,更好地服務臨床實踐。第一,建立基于國人數據的風險模型。目前廣泛應用的模型均基于國外人群,且在我國人群中驗證效能不佳,建立基于國人數據的風險模型勢在必行;第二,建模變量宜科學引入生化及最新的生物標志物、影像學檢查信息。近年來,納入生物標志物、影像學檢查的預測模型逐漸增加,預測效能普遍優于經典模型。在保證模型應用便捷的前提下,應適當增加相關變量改善模型效能;第三,應用最新建模算法進行模型改進。人工智能算法的發展不僅顯著改善了模型預測效能,而且能夠整合既往無法整合的健康信息,更便捷地完成疾病預測,是未來的重要研究方向。
本系統評價仍存在一些不足之處,首先,部分文章對 CAD 的定義、確診方法、建模人群均有所差異。其次,由于大部分文章缺少關于校準度、靈敏度、特異度等指標,本文主要通過 AUC 值評價模型的預測效能,這也提示研究者們應在建模及驗證時關注模型的多方面評價。
4 結論
現有的 CAD 預測模型具有適中的預測效能。經典的 CAD 預測模型,如 Diamond Forrester 模型、更新的 Diamond Forrester 模型、杜克臨床評分、冠心病臨床聯盟評分在各人群中的預測效能差異大。現有模型在中國人群中的驗證效能不佳。建立基于國人數據的風險模型、科學引入生化及影像信息,充分利用最新算法,將成為未來該領域的重要研究方向。
利益沖突:無。
作者貢獻:鄭哲、林深、李方舟負責文章的構思與設計,研究的實施與可行性分析,撰寫論文;蘇小婷、孫潤宸負責數據收集與整理,結果的分析與解釋;鄭哲、林深負責論文的修訂、文章質量控制及審校,對文章整體負責,監督管理。