引用本文： 白亮亮, 楊雨. 晚期肝細胞癌系統治療進展與挑戰. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(3): 287-291. doi: 10.7507/1007-9424.202012031 復制
原發性肝癌（primary liver cancer）是消化系統常見的惡性腫瘤，近年來發病率在全球范圍內呈上升態勢[1-2]。肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原發性肝癌最主要的病理類型，占 75%～85%。我國是 HCC 高發國家，慢性乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是主要病因[2]。早期 HCC 以外科手術切除為主，但大多數患者初診時即為中晚期，已喪失外科手術、肝移植等根治機會。同時，HCC 患者根治術后 5 年復發率達 70% 以上，但目前仍缺少明確有效的術后輔助治療藥物降低其復發[3]。因此，探索有效的系統治療方案對改善 HCC 患者的整體預后具有重要意義。近年來，繼傳統 FOLFOX4 方案化療[4-5]和經典靶向治療藥物索拉非尼（sorafenib）[6-7]之后，HCC 系統治療取得了較大進展，多個靶向治療藥物陸續在一線和二線治療的Ⅲ期臨床研究中取得成功。免疫治療也打開了 HCC 系統治療新局面，從免疫檢查點抑制劑單藥到免疫治療的聯合療法，客觀療效和生存都有了突破，其中免疫治療聯合抗血管靶向治療策略已突顯出優勢。筆者現就晚期 HCC 系統治療的進展進行闡述以及系統治療的挑戰提出探討。
1 一線治療
1.1 化療
HCC 對傳統系統化療整體敏感度較差，直至 2010 年在亞太地區開展的Ⅲ期臨床研究（EACH 研究）[4]才確立了 HCC 新型標準化療方案。研究顯示，含奧沙利鉑的 FOLFOX4 方案較多柔比星顯著延長局部晚期/轉移性 HCC 患者的中位無進展生存期 ［median progression free survival（mPFS），2.93 個月比 1.77 個月，P<0.001］，并在后續隨訪中顯示出中位總生存期（median overall survival，mOS）明顯獲益（6.47 個月比 4.90 個月，P=0.04） [4]，尤其中國患者臨床獲益顯著[5]。2013 年，國家食品藥品監督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）批準 FOLFOX4 方案治療晚期 HCC 的適應證。
1.2 分子靶向治療
1.2.1 索拉非尼
索拉非尼作為多激酶抑制劑，具有抑制腫瘤細胞增殖和抗腫瘤血管生成作用[8]。10 年前兩項國際多中心Ⅲ期臨床研究（歐美地區的 SHARP 研究[6]和亞太地區的 Oriental 研究[7]）均表明索拉非尼較安慰劑能顯著延長晚期 HCC 患者的 mOS 和中位疾病進展時間（median time to progression，mTTP）。因而，索拉非尼被確立為 HCC 標準一線治療靶向藥物。然而，索拉非尼治療多數僅表現為疾病穩定，客觀緩解率（objective response rate，ORR）低于 5%[6-7]。索拉非尼聯合系統化療或肝動脈灌注栓塞治療一度成為探索的熱點，聯合治療也顯示出一定的協同作用。近年多項國內研究[9-11]顯示，對于合并門靜脈癌栓的晚期 HCC，索拉非尼聯合含奧沙利鉑的肝動脈灌注化療相較于索拉非尼單藥能明顯提高療效并改善患者生存。Ⅲ期臨床研究中，在索拉非尼基礎上聯合 FOLFOX 方案肝動脈灌注化療的 ORR 可達 40.8% ［改良的實體瘤療效評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST） ］，mOS（13.37 個月比 7.13 個月，P<0.001）和 mPFS（7.03 個月比 2.6 個月，P<0.001）均得到明顯延長，12.8%（16/125）患者獲得降期并手術切除[11]。
1.2.2 侖伐替尼（lenvatinib）
侖伐替尼是一種口服的多靶點抑制劑，其主要靶點包括血管內皮生長因子受體 1-3（vascular endothelial growth factor receptor 1-3，VEGFR1-3）、成纖維細胞生長因子受體 1-4（fibroblast growth factor receptor 1-4，FGFR1-4）、血小板衍生生長因子受體 α（platelet-derived growth factor receptor α，PDGFR α）、RET 和 KIT。在全球開展的 HCC 一線治療的隨機對照、非劣效性Ⅲ期研究（REFLECT 研究） [12]中，侖伐替尼和索拉非尼組的 mOS 分別為 13.6 個月和 12.3 個月，達到了預設的非劣效性主要研究終點，而侖伐替尼組的 mPFS（7.4 個月比 3.7 個月）、mTTP（8.9 個月比 3.7 個月）和 ORR（24.1% 比 9.2%）顯著優于索拉非尼（P<0.000 1）；亞組分析顯示中國人群侖伐替尼獲益較全球更佳，mOS（15.0 個月比 10.2 個月）和 mPFS（9.2 個月比 3.6 個月）均顯著延長；與索拉非尼相比，在更長的中位治療持續時間里（5.7 個月比 3.7 個月），侖伐替尼組≥3 級治療相關不良事件（adverse event，AE）發生率相對更高（57% 比 49%）。2018 年，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）先后批準侖伐替尼一線治療不可切除 HCC。
1.2.3 多納非尼（donafenib）
多納非尼是國內自主研發的多靶點小分子新藥，是索拉非尼的的氘代衍生物[13]。在國內開展的開放標簽、隨機、多中心Ⅱ/Ⅲ期研究（ZGDH3 研究）[14]中，多納非尼顯示出更好的療效和安全性，多納非尼組 mOS 顯著優于索拉非尼組（12.1 個月比 10.3 個月，P=0.036 3），2 組 mPFS 相當（3.7 個月比 3.6 個月，P=0.282 4），ORR 和 DCR 無顯著性差異；同時，多納非尼組≥3 級 AE（57.4% 比 67.5%）和導致治療中斷的 AE（30.3% 比 42.5%）發生率均顯著低于索拉非尼組（P=0.008 2；P=0.001 3）。基于該項研究，多納非尼已經向 NMPA 提交新藥上市申請，2020 版《CSCO 原發性肝癌診療指南》也將多納非尼列為姑息一線治療的Ⅰ級專家推薦。
1.3 免疫治療或免疫治療的聯合療法
1.3.1 免疫治療單藥
在 CheckMate 040 Ⅰ /Ⅱ期研究[15]中，PD-1 抑制劑納武利尤單抗（nivolumab）一線治療的亞組患者 mOS 達到 28.6 個月。然而，在隨后開展的 CheckMate 459 Ⅲ期臨床研究[16]中，納武利尤單抗未能證明顯著優于索拉非尼（16.4 個月比 14.7 個月，P=0.075 2）。關于一線治療的 PD-1 單抗是否優于靶向治療，我們也期待國產替雷利珠單抗（tislelizumab）與索拉非尼對比的Ⅲ期臨床研究結果（NCT03412773）。
1.3.2 免疫治療的聯合療法
PD-1 單抗單藥治療晚期 HCC 的整體 ORR 為 15%～20%，且目前尚未能發現明確的療效預測因子，因而免疫治療的聯合療法成為臨床研究探索的主要方向。目前絕大多數報道的免疫聯合治療研究為Ⅰ /Ⅱ期，IMbrave150 研究[17]是唯一公布且取得成功的Ⅲ期研究，也充分證明了免疫治療聯合抗血管治療策略在 HCC 系統治療中的優勢。
在免疫治療聯合抗血管治療策略中，PD-L1 抑制劑阿替利珠單抗（atezolizumzb）聯合貝伐珠單抗（bevacizumab）率先突圍，成為首個在Ⅲ期臨床研究中證明優于索拉非尼的治療方案。Ⅲ期臨床研究（IMbrave150 研究）結果[16]顯示，聯合治療組死亡風險降低了 42%（HR=0.58，P=0.000 6），其 mOS 尚未成熟，索拉非尼組 mOS 為 13.2 個月；聯合治療明顯延長了 mPFS（6.8 個月比 4.3 個月，P<0.000 1），其 ORR 更高 ［27% 比 12%，P<0.000 1，實體瘤療效評價標準 1.1（response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1）］，并明顯延遲了患者生活質量出現惡化時間 7.6 個月；2 組治療期間 3/4 級 AE 發生率相似（56.5% 比 55.1%），但聯合治療組因 AE 導致劑量調整或治療中斷比例更低（49.5% 比 60.9%）。2020 年 6 月和 10 月 FDA 和 NMPA 先后批準該方案用于不可切除的 HCC 的一線治療。在一項 Ⅰ b 期研究[18]中，國產 PD-1 抑制劑信迪利單抗（sintilimab）聯合貝伐珠單抗生物類似藥 IBI305（低劑量組 7.5 mg/kg，高劑量組 15 mg/kg，每 3 周 1 次）初步顯示出較好的療效和安全性，在 50 例一線/二線治療患者中，2 個劑量組的 ORR 分別為 24.1% 和 33.3%，6 個月 PFS 率分別為 60.5% 和 75.8%，≥3 級治療相關 AE 分別為 3.4% 和 23.8%。目前，國內信迪利單抗聯合 IBI305 對比索拉非尼一線治療晚期 HCC 的Ⅲ期臨床研究（NCT03794440）也已完成入組。
此外，PD-1 抑制劑聯合小分子酪氨酸激酶抑制劑似乎顯示出更高的 ORR。KEYNOTE-524 Ib 期研究[19]中，帕博利珠單抗（pembrolizumab）聯合侖伐替尼一線治療 100 例不可切除 HCC 患者的 ORR 為 36%（RECIST 1.1），mPFS 為 8.6 個月，mOS 長達 22.0 個月。FDA 已經授予該方案為 HCC 一線治療突破性療法的認定。侖伐替尼聯合帕博利珠單抗對比侖伐替尼一線治療的國際Ⅲ期臨床研究（NCT03713593）也已開展。在Ⅰ b 期研究[20]中，納武利尤單抗聯合侖伐替尼治療 30 例不可切除 HCC 顯示出更高的近期療效，ORR 高達 76.7%（mRECIST），DCR 為 96.7%，mPFS 為 7.39 個月。近期國內開展的 RESCUE Ⅱ期研究結果[21]顯示，卡瑞利珠單抗（camrelizumab）聯合阿帕替尼（apatinib）一線治療隊列組中 70 例患者的 ORR 為 34.3%（RECIST1.1），mPFS 為 5.7 個月，12 個月 OS 率為 74.4%，mDOR 為 14.8 個月。目前，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼對比索拉非尼一線治療國際的Ⅲ期臨床研究（NCT03764293）正在進行中。
國內Ⅱ期研究[22]探討了卡瑞利珠單抗聯合 FOLFOX4 或 GEMOX 方案化療一線治療晚期 HCC 或膽管癌的療效和安全性，34 例 HCC 患者的 ORR 為 26.5%，mPFS 為 5.5 個月，3/4 級治療相關 AE 發生率為 85.3%，但多數仍與化療相關，安全性可控。目前，卡瑞利珠單抗聯合 FOLFOX4 方案對比 FOLFOX4 方案一線治療 HCC 的Ⅲ期臨床研究（NCT03605706）正在國內開展。
Study 22 Ⅱ期研究[23]評估了不同劑量 T 淋巴細胞抗原-4（ytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）抑制劑替西木單抗（tremelimumab）聯合 PD-L1 抑制劑度伐利尤單抗（durvalumab）/替西木單抗單藥/度伐利尤單抗單藥用于一線/二線治療晚期不可切除 HCC 患者的安全性和有效性，其中，替西木單抗（300 mg，共 1 次）+度伐利尤單抗（1 500 mg，每 4 周 1 次）的聯合組顯示出可接受的安全性（3/4 級治療相關 AE 發生率為 35.1%）和更好的療效（mOS 18.73 個月，ORR 為 24%）。目前，度伐利尤單抗聯合替西木單抗對比索拉非尼一線治療晚期 HCC 的國際Ⅲ期研究已在開展（Himalaya 試驗，NCT03298451）。
2 二線治療
2.1 靶向治療
2.1.1 瑞戈非尼（regorafenib）
瑞戈非尼是一種口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其作用于 VEGFR1-3、PDGFR、FGFR、RET、KIT、TIE 等。RESORCE Ⅲ期研究[24]顯示，對于索拉非尼一線治療進展的晚期 HCC 患者，瑞戈非尼較安慰劑能顯著改善患者的 mOS（10.6 個月比 7.8 個月，P<0.000 1）和 mPFS（3.1 個月比 1.5 個月，P<0.000 1），瑞戈非尼的 ORR 和 DCR 分別為 11% 和 65%；瑞戈非尼的最常見 3/4 級治療相關 AE 包括高血壓（15%）、手足皮膚反應（13%）、疲勞（9%）、腹瀉（3%）等。基于此研究，瑞戈非尼成為首個在晚期 HCC 二線治療取得成功的靶向治療藥物，2017 年 NMPA 也批準其 HCC 二線治療適應證。
2.1.2 雷莫蘆單抗（ramucimmab）
雷莫蘆單抗是 VEGFR-2 的抑制劑。在最先開展的 REACH Ⅲ期研究[25]中，雷莫蘆單抗并未能顯著改善索拉非尼一線治療失敗后晚期 HCC 患者的生存，但亞組分析提示 AFP≥400 μg/L 的患者可能是潛在獲益人群。隨后的 REACH-2 Ⅲ期研究[26]進一步證明 AFP≥400 μg/L 的晚期 HCC 患者可以從雷莫蘆單抗的二線治療中獲益，其 mOS（8.5 個月比 7.3 個月，P=0.019 9）和 mPFS（2.8 個月比 1.6 個月，P<0.000 1）均顯著長于安慰劑組。2019 年 5 月雷莫蘆單抗被 FDA 批準用于 AFP≥400 μg/L 的索拉非尼一線治療失敗后晚期 HCC，但該藥目前未在國內上市。
2.1.3 卡博替尼（cabozantinib）
卡博替尼是一種口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，靶點主要包括 VEGFR1-3、MET、AXL 等。全球多中心Ⅲ期臨床研究（CELESTIAL 研究） [27]結果顯示，對于既往接受過索拉非尼治療（最多可以接受過 2 種抗腫瘤治療藥物方案）的晚期 HCC 患者，卡博替尼較安慰劑可顯著延長患者的 mOS（10.2 個月比 8.0 個月，P=0.005）和 mPFS（5.2 個月比 1.9 個月，P<0.001）。2019 年 1 月，卡博替尼獲得 FDA 批準用于晚期 HCC 二線治療，但該藥目前未在國內上市。
2.1.4 阿帕替尼
阿帕替尼是國內自主研發的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可高度選擇性地抑制 VEGFR-2 活性[28]。AHELP Ⅲ期臨床研究[29]中，對于既往系統化療和（或）索拉非尼治療進展或不能耐受的晚期 HCC 患者，阿帕替尼較安慰劑（二線治療占 78.4%）明顯延長患者的 mOS（8.7 個月比 6.8 個月，P=0.047 6）和 mPFS（4.5 個月比 1.9 個月，P<0.000 1），阿帕替尼的 ORR 和 DCR 分別 10.7% 和 61.3%；阿帕替尼最常見的 3/4 級治療相關 AE 包括高血壓（27.6%）、手足綜合征（17.9%）、血小板降低（13.2%）、中性粒細胞減少（10.5%）等。基于 AHELP 研究，阿帕替尼已向 NMPA 申請肝癌治療適應證，2020 版《CSCO 原發性肝癌診療指南》也將阿帕替尼列為姑息二線治療的Ⅰ級專家推薦。
2.2 免疫治療或免疫治療的聯合療法
2.2.1 免疫治療單藥
納武利尤單抗是第 1 個用于治療 HCC 的 PD-1 抑制劑，在 Checkmate-040 Ⅰ /Ⅱ期研究[15]中，對于既往接受過索拉非尼治療的患者，二線治療的 mOS 達到了 15.6 個月，ORR 為 14%。帕博利珠單抗作為 PD-1 抑制劑，在 KEYNOTE-224 Ⅱ期研究[30]中，二線治療 ORR 為 17%，mPFS 為 4.9 個月，mOS 為 12.9 個月。基于這兩項研究，2017 年 9 月和 2018 年 11 月 FDA 先后批準納武利尤單抗和帕博利珠單抗用于晚期 HCC 的二線治療。然而，在 KEYNOTE-240 Ⅲ期臨床研究[31]中，帕博利珠單抗二線治療相較于安慰劑，mOS（13.9 個月比 10.6 個月）和 mPFS（3.0 個月比 2.8 個月）均未顯示出統計學差異。目前，值得期待的是帕博利珠單抗在亞洲開展的二線治療的Ⅲ期研究（KEYNOTE-394），勢必納入更多 HBV 相關性 HCC 患者。與此同時，卡瑞利珠單抗也報道了在國內開展的多中心、隨機Ⅱ期臨床研究[32]，217 例接受過索拉非尼和（或）奧沙利鉑為主的系統化療治療失敗或不可耐受 HCC 患者（22.6% 接受過二線及二線以上治療）分別接受卡瑞利珠單抗（3 mg/kg）每 2 周 1 次和每 3 周 1 次治療，整體 ORR 為 14.7%，mOS 為 13.8 個月；最常見的 AE 為毛細血管增生癥、蛋白尿、轉氨酶升高、膽紅素升高等，3/4 級治療相關 AE 發生率為 22%。2020 年 3 月，NMPA 批準卡瑞利珠單抗用于既往接受過索拉非尼和（或）含奧沙利鉑系統化療的晚期 HCC 患者。
對比多個 PD-1 抑制劑，二線單藥治療療效相近，安全性相當，3/4 級 AE<30%，但與靶向藥物之間是否存在二線治療優選尚不知曉。一線抗血管靶向治療進展后，二線序貫靶向治療還是轉向為免疫治療，或是能否根據一線靶向治療的療效和耐受性篩選二線治療方案也是臨床值得關注的問題。
2.2.2 免疫治療聯合療法
卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療在二線治療中也初步顯示出較好的療效：Ⅰ期研究[33]中，16 例標準治療失敗的 HCC 患者 ORR 達到 50%；Ⅱ期研究[21]中，120 例患者的 ORR 為 22.5%，mPFS 為 5.5 個月，12 個月 OS 率 68.2%。CheckMate 040 研究[34]中隊列 4 探索性地評估了 3 種不同劑量的納武利尤單抗聯合 CTLA-4 抑制劑伊匹木單抗（ipilimumab）的安全性和有效性，總體 ORR 高達 31%，5% 的患者獲得完全緩解；而其中納武利尤單抗 1 mg/kg 聯合伊匹木單抗 3 mg/kg，每 3 周 1 次治療 4 周期后序貫納武單抗 240 mg，每 2 周 1 次治療組的 mOS 最長達到 22.8 個月，mDOR 為 17.5 個月。免疫雙抗二線治療顯示出較單藥靶向或免疫治療更好的客觀療效和生存數據，目前 FDA 已對該免疫聯合治療肝癌進行了優先審查。
3 挑戰與展望
近年來，晚期 HCC 系統治療得到較大進展，主要得益于分子靶向治療和免疫治療領域的眾多新藥涌現以及免疫治療聯合抗血管靶向治療策略的成功。與此同時，更多的臨床研究，包括多項Ⅲ期研究也在緊鑼密鼓地開展。隨著 HCC 系統治療選擇增加，如何做好藥物的排兵布陣和聯合，包括單藥序貫治療順序、免疫聯合治療方案的最佳組合、免疫聯合治療進展后的藥物選擇等都已成為需要面對的臨床問題。同時，藥物敏感的生物靶標和臨床療效預測因子，包括免疫治療器官療效的異質性、HBV 感染的影響等仍需要進一步探索，以實現治療方案療效的最大化。隨著免疫治療，特別是免疫治療聯合系統治療、放療和介入治療帶來的客觀有效率提高和生存期延長，不可切除 HCC 的轉化治療已成為探索的新方向。聯合治療提高療效的同時也導致 AE 發生率明顯增加，安全性也需要更加關注，特別是免疫相關不良事件的管理。然而，重視基礎肝病，個體化多學科綜合治療，實現全程管理仍應該貫穿治療的始終。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：白亮亮負責文獻檢索、文稿撰寫；楊雨負責文稿修訂及質量控制。
原發性肝癌（primary liver cancer）是消化系統常見的惡性腫瘤，近年來發病率在全球范圍內呈上升態勢[1-2]。肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原發性肝癌最主要的病理類型，占 75%～85%。我國是 HCC 高發國家，慢性乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是主要病因[2]。早期 HCC 以外科手術切除為主，但大多數患者初診時即為中晚期，已喪失外科手術、肝移植等根治機會。同時，HCC 患者根治術后 5 年復發率達 70% 以上，但目前仍缺少明確有效的術后輔助治療藥物降低其復發[3]。因此，探索有效的系統治療方案對改善 HCC 患者的整體預后具有重要意義。近年來，繼傳統 FOLFOX4 方案化療[4-5]和經典靶向治療藥物索拉非尼（sorafenib）[6-7]之后，HCC 系統治療取得了較大進展，多個靶向治療藥物陸續在一線和二線治療的Ⅲ期臨床研究中取得成功。免疫治療也打開了 HCC 系統治療新局面，從免疫檢查點抑制劑單藥到免疫治療的聯合療法，客觀療效和生存都有了突破，其中免疫治療聯合抗血管靶向治療策略已突顯出優勢。筆者現就晚期 HCC 系統治療的進展進行闡述以及系統治療的挑戰提出探討。
1 一線治療
1.1 化療
HCC 對傳統系統化療整體敏感度較差，直至 2010 年在亞太地區開展的Ⅲ期臨床研究（EACH 研究）[4]才確立了 HCC 新型標準化療方案。研究顯示，含奧沙利鉑的 FOLFOX4 方案較多柔比星顯著延長局部晚期/轉移性 HCC 患者的中位無進展生存期 ［median progression free survival（mPFS），2.93 個月比 1.77 個月，P<0.001］，并在后續隨訪中顯示出中位總生存期（median overall survival，mOS）明顯獲益（6.47 個月比 4.90 個月，P=0.04） [4]，尤其中國患者臨床獲益顯著[5]。2013 年，國家食品藥品監督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）批準 FOLFOX4 方案治療晚期 HCC 的適應證。
1.2 分子靶向治療
1.2.1 索拉非尼
索拉非尼作為多激酶抑制劑，具有抑制腫瘤細胞增殖和抗腫瘤血管生成作用[8]。10 年前兩項國際多中心Ⅲ期臨床研究（歐美地區的 SHARP 研究[6]和亞太地區的 Oriental 研究[7]）均表明索拉非尼較安慰劑能顯著延長晚期 HCC 患者的 mOS 和中位疾病進展時間（median time to progression，mTTP）。因而，索拉非尼被確立為 HCC 標準一線治療靶向藥物。然而，索拉非尼治療多數僅表現為疾病穩定，客觀緩解率（objective response rate，ORR）低于 5%[6-7]。索拉非尼聯合系統化療或肝動脈灌注栓塞治療一度成為探索的熱點，聯合治療也顯示出一定的協同作用。近年多項國內研究[9-11]顯示，對于合并門靜脈癌栓的晚期 HCC，索拉非尼聯合含奧沙利鉑的肝動脈灌注化療相較于索拉非尼單藥能明顯提高療效并改善患者生存。Ⅲ期臨床研究中，在索拉非尼基礎上聯合 FOLFOX 方案肝動脈灌注化療的 ORR 可達 40.8% ［改良的實體瘤療效評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST） ］，mOS（13.37 個月比 7.13 個月，P<0.001）和 mPFS（7.03 個月比 2.6 個月，P<0.001）均得到明顯延長，12.8%（16/125）患者獲得降期并手術切除[11]。
1.2.2 侖伐替尼（lenvatinib）
侖伐替尼是一種口服的多靶點抑制劑，其主要靶點包括血管內皮生長因子受體 1-3（vascular endothelial growth factor receptor 1-3，VEGFR1-3）、成纖維細胞生長因子受體 1-4（fibroblast growth factor receptor 1-4，FGFR1-4）、血小板衍生生長因子受體 α（platelet-derived growth factor receptor α，PDGFR α）、RET 和 KIT。在全球開展的 HCC 一線治療的隨機對照、非劣效性Ⅲ期研究（REFLECT 研究） [12]中，侖伐替尼和索拉非尼組的 mOS 分別為 13.6 個月和 12.3 個月，達到了預設的非劣效性主要研究終點，而侖伐替尼組的 mPFS（7.4 個月比 3.7 個月）、mTTP（8.9 個月比 3.7 個月）和 ORR（24.1% 比 9.2%）顯著優于索拉非尼（P<0.000 1）；亞組分析顯示中國人群侖伐替尼獲益較全球更佳，mOS（15.0 個月比 10.2 個月）和 mPFS（9.2 個月比 3.6 個月）均顯著延長；與索拉非尼相比，在更長的中位治療持續時間里（5.7 個月比 3.7 個月），侖伐替尼組≥3 級治療相關不良事件（adverse event，AE）發生率相對更高（57% 比 49%）。2018 年，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）先后批準侖伐替尼一線治療不可切除 HCC。
1.2.3 多納非尼（donafenib）
多納非尼是國內自主研發的多靶點小分子新藥，是索拉非尼的的氘代衍生物[13]。在國內開展的開放標簽、隨機、多中心Ⅱ/Ⅲ期研究（ZGDH3 研究）[14]中，多納非尼顯示出更好的療效和安全性，多納非尼組 mOS 顯著優于索拉非尼組（12.1 個月比 10.3 個月，P=0.036 3），2 組 mPFS 相當（3.7 個月比 3.6 個月，P=0.282 4），ORR 和 DCR 無顯著性差異；同時，多納非尼組≥3 級 AE（57.4% 比 67.5%）和導致治療中斷的 AE（30.3% 比 42.5%）發生率均顯著低于索拉非尼組（P=0.008 2；P=0.001 3）。基于該項研究，多納非尼已經向 NMPA 提交新藥上市申請，2020 版《CSCO 原發性肝癌診療指南》也將多納非尼列為姑息一線治療的Ⅰ級專家推薦。
1.3 免疫治療或免疫治療的聯合療法
1.3.1 免疫治療單藥
在 CheckMate 040 Ⅰ /Ⅱ期研究[15]中，PD-1 抑制劑納武利尤單抗（nivolumab）一線治療的亞組患者 mOS 達到 28.6 個月。然而，在隨后開展的 CheckMate 459 Ⅲ期臨床研究[16]中，納武利尤單抗未能證明顯著優于索拉非尼（16.4 個月比 14.7 個月，P=0.075 2）。關于一線治療的 PD-1 單抗是否優于靶向治療，我們也期待國產替雷利珠單抗（tislelizumab）與索拉非尼對比的Ⅲ期臨床研究結果（NCT03412773）。
1.3.2 免疫治療的聯合療法
PD-1 單抗單藥治療晚期 HCC 的整體 ORR 為 15%～20%，且目前尚未能發現明確的療效預測因子，因而免疫治療的聯合療法成為臨床研究探索的主要方向。目前絕大多數報道的免疫聯合治療研究為Ⅰ /Ⅱ期，IMbrave150 研究[17]是唯一公布且取得成功的Ⅲ期研究，也充分證明了免疫治療聯合抗血管治療策略在 HCC 系統治療中的優勢。
在免疫治療聯合抗血管治療策略中，PD-L1 抑制劑阿替利珠單抗（atezolizumzb）聯合貝伐珠單抗（bevacizumab）率先突圍，成為首個在Ⅲ期臨床研究中證明優于索拉非尼的治療方案。Ⅲ期臨床研究（IMbrave150 研究）結果[16]顯示，聯合治療組死亡風險降低了 42%（HR=0.58，P=0.000 6），其 mOS 尚未成熟，索拉非尼組 mOS 為 13.2 個月；聯合治療明顯延長了 mPFS（6.8 個月比 4.3 個月，P<0.000 1），其 ORR 更高 ［27% 比 12%，P<0.000 1，實體瘤療效評價標準 1.1（response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1）］，并明顯延遲了患者生活質量出現惡化時間 7.6 個月；2 組治療期間 3/4 級 AE 發生率相似（56.5% 比 55.1%），但聯合治療組因 AE 導致劑量調整或治療中斷比例更低（49.5% 比 60.9%）。2020 年 6 月和 10 月 FDA 和 NMPA 先后批準該方案用于不可切除的 HCC 的一線治療。在一項 Ⅰ b 期研究[18]中，國產 PD-1 抑制劑信迪利單抗（sintilimab）聯合貝伐珠單抗生物類似藥 IBI305（低劑量組 7.5 mg/kg，高劑量組 15 mg/kg，每 3 周 1 次）初步顯示出較好的療效和安全性，在 50 例一線/二線治療患者中，2 個劑量組的 ORR 分別為 24.1% 和 33.3%，6 個月 PFS 率分別為 60.5% 和 75.8%，≥3 級治療相關 AE 分別為 3.4% 和 23.8%。目前，國內信迪利單抗聯合 IBI305 對比索拉非尼一線治療晚期 HCC 的Ⅲ期臨床研究（NCT03794440）也已完成入組。
此外，PD-1 抑制劑聯合小分子酪氨酸激酶抑制劑似乎顯示出更高的 ORR。KEYNOTE-524 Ib 期研究[19]中，帕博利珠單抗（pembrolizumab）聯合侖伐替尼一線治療 100 例不可切除 HCC 患者的 ORR 為 36%（RECIST 1.1），mPFS 為 8.6 個月，mOS 長達 22.0 個月。FDA 已經授予該方案為 HCC 一線治療突破性療法的認定。侖伐替尼聯合帕博利珠單抗對比侖伐替尼一線治療的國際Ⅲ期臨床研究（NCT03713593）也已開展。在Ⅰ b 期研究[20]中，納武利尤單抗聯合侖伐替尼治療 30 例不可切除 HCC 顯示出更高的近期療效，ORR 高達 76.7%（mRECIST），DCR 為 96.7%，mPFS 為 7.39 個月。近期國內開展的 RESCUE Ⅱ期研究結果[21]顯示，卡瑞利珠單抗（camrelizumab）聯合阿帕替尼（apatinib）一線治療隊列組中 70 例患者的 ORR 為 34.3%（RECIST1.1），mPFS 為 5.7 個月，12 個月 OS 率為 74.4%，mDOR 為 14.8 個月。目前，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼對比索拉非尼一線治療國際的Ⅲ期臨床研究（NCT03764293）正在進行中。
國內Ⅱ期研究[22]探討了卡瑞利珠單抗聯合 FOLFOX4 或 GEMOX 方案化療一線治療晚期 HCC 或膽管癌的療效和安全性，34 例 HCC 患者的 ORR 為 26.5%，mPFS 為 5.5 個月，3/4 級治療相關 AE 發生率為 85.3%，但多數仍與化療相關，安全性可控。目前，卡瑞利珠單抗聯合 FOLFOX4 方案對比 FOLFOX4 方案一線治療 HCC 的Ⅲ期臨床研究（NCT03605706）正在國內開展。
Study 22 Ⅱ期研究[23]評估了不同劑量 T 淋巴細胞抗原-4（ytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）抑制劑替西木單抗（tremelimumab）聯合 PD-L1 抑制劑度伐利尤單抗（durvalumab）/替西木單抗單藥/度伐利尤單抗單藥用于一線/二線治療晚期不可切除 HCC 患者的安全性和有效性，其中，替西木單抗（300 mg，共 1 次）+度伐利尤單抗（1 500 mg，每 4 周 1 次）的聯合組顯示出可接受的安全性（3/4 級治療相關 AE 發生率為 35.1%）和更好的療效（mOS 18.73 個月，ORR 為 24%）。目前，度伐利尤單抗聯合替西木單抗對比索拉非尼一線治療晚期 HCC 的國際Ⅲ期研究已在開展（Himalaya 試驗，NCT03298451）。
2 二線治療
2.1 靶向治療
2.1.1 瑞戈非尼（regorafenib）
瑞戈非尼是一種口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其作用于 VEGFR1-3、PDGFR、FGFR、RET、KIT、TIE 等。RESORCE Ⅲ期研究[24]顯示，對于索拉非尼一線治療進展的晚期 HCC 患者，瑞戈非尼較安慰劑能顯著改善患者的 mOS（10.6 個月比 7.8 個月，P<0.000 1）和 mPFS（3.1 個月比 1.5 個月，P<0.000 1），瑞戈非尼的 ORR 和 DCR 分別為 11% 和 65%；瑞戈非尼的最常見 3/4 級治療相關 AE 包括高血壓（15%）、手足皮膚反應（13%）、疲勞（9%）、腹瀉（3%）等。基于此研究，瑞戈非尼成為首個在晚期 HCC 二線治療取得成功的靶向治療藥物，2017 年 NMPA 也批準其 HCC 二線治療適應證。
2.1.2 雷莫蘆單抗（ramucimmab）
雷莫蘆單抗是 VEGFR-2 的抑制劑。在最先開展的 REACH Ⅲ期研究[25]中，雷莫蘆單抗并未能顯著改善索拉非尼一線治療失敗后晚期 HCC 患者的生存，但亞組分析提示 AFP≥400 μg/L 的患者可能是潛在獲益人群。隨后的 REACH-2 Ⅲ期研究[26]進一步證明 AFP≥400 μg/L 的晚期 HCC 患者可以從雷莫蘆單抗的二線治療中獲益，其 mOS（8.5 個月比 7.3 個月，P=0.019 9）和 mPFS（2.8 個月比 1.6 個月，P<0.000 1）均顯著長于安慰劑組。2019 年 5 月雷莫蘆單抗被 FDA 批準用于 AFP≥400 μg/L 的索拉非尼一線治療失敗后晚期 HCC，但該藥目前未在國內上市。
2.1.3 卡博替尼（cabozantinib）
卡博替尼是一種口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，靶點主要包括 VEGFR1-3、MET、AXL 等。全球多中心Ⅲ期臨床研究（CELESTIAL 研究） [27]結果顯示，對于既往接受過索拉非尼治療（最多可以接受過 2 種抗腫瘤治療藥物方案）的晚期 HCC 患者，卡博替尼較安慰劑可顯著延長患者的 mOS（10.2 個月比 8.0 個月，P=0.005）和 mPFS（5.2 個月比 1.9 個月，P<0.001）。2019 年 1 月，卡博替尼獲得 FDA 批準用于晚期 HCC 二線治療，但該藥目前未在國內上市。
2.1.4 阿帕替尼
阿帕替尼是國內自主研發的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可高度選擇性地抑制 VEGFR-2 活性[28]。AHELP Ⅲ期臨床研究[29]中，對于既往系統化療和（或）索拉非尼治療進展或不能耐受的晚期 HCC 患者，阿帕替尼較安慰劑（二線治療占 78.4%）明顯延長患者的 mOS（8.7 個月比 6.8 個月，P=0.047 6）和 mPFS（4.5 個月比 1.9 個月，P<0.000 1），阿帕替尼的 ORR 和 DCR 分別 10.7% 和 61.3%；阿帕替尼最常見的 3/4 級治療相關 AE 包括高血壓（27.6%）、手足綜合征（17.9%）、血小板降低（13.2%）、中性粒細胞減少（10.5%）等。基于 AHELP 研究，阿帕替尼已向 NMPA 申請肝癌治療適應證，2020 版《CSCO 原發性肝癌診療指南》也將阿帕替尼列為姑息二線治療的Ⅰ級專家推薦。
2.2 免疫治療或免疫治療的聯合療法
2.2.1 免疫治療單藥
納武利尤單抗是第 1 個用于治療 HCC 的 PD-1 抑制劑，在 Checkmate-040 Ⅰ /Ⅱ期研究[15]中，對于既往接受過索拉非尼治療的患者，二線治療的 mOS 達到了 15.6 個月，ORR 為 14%。帕博利珠單抗作為 PD-1 抑制劑，在 KEYNOTE-224 Ⅱ期研究[30]中，二線治療 ORR 為 17%，mPFS 為 4.9 個月，mOS 為 12.9 個月。基于這兩項研究，2017 年 9 月和 2018 年 11 月 FDA 先后批準納武利尤單抗和帕博利珠單抗用于晚期 HCC 的二線治療。然而，在 KEYNOTE-240 Ⅲ期臨床研究[31]中，帕博利珠單抗二線治療相較于安慰劑，mOS（13.9 個月比 10.6 個月）和 mPFS（3.0 個月比 2.8 個月）均未顯示出統計學差異。目前，值得期待的是帕博利珠單抗在亞洲開展的二線治療的Ⅲ期研究（KEYNOTE-394），勢必納入更多 HBV 相關性 HCC 患者。與此同時，卡瑞利珠單抗也報道了在國內開展的多中心、隨機Ⅱ期臨床研究[32]，217 例接受過索拉非尼和（或）奧沙利鉑為主的系統化療治療失敗或不可耐受 HCC 患者（22.6% 接受過二線及二線以上治療）分別接受卡瑞利珠單抗（3 mg/kg）每 2 周 1 次和每 3 周 1 次治療，整體 ORR 為 14.7%，mOS 為 13.8 個月；最常見的 AE 為毛細血管增生癥、蛋白尿、轉氨酶升高、膽紅素升高等，3/4 級治療相關 AE 發生率為 22%。2020 年 3 月，NMPA 批準卡瑞利珠單抗用于既往接受過索拉非尼和（或）含奧沙利鉑系統化療的晚期 HCC 患者。
對比多個 PD-1 抑制劑，二線單藥治療療效相近，安全性相當，3/4 級 AE<30%，但與靶向藥物之間是否存在二線治療優選尚不知曉。一線抗血管靶向治療進展后，二線序貫靶向治療還是轉向為免疫治療，或是能否根據一線靶向治療的療效和耐受性篩選二線治療方案也是臨床值得關注的問題。
2.2.2 免疫治療聯合療法
卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療在二線治療中也初步顯示出較好的療效：Ⅰ期研究[33]中，16 例標準治療失敗的 HCC 患者 ORR 達到 50%；Ⅱ期研究[21]中，120 例患者的 ORR 為 22.5%，mPFS 為 5.5 個月，12 個月 OS 率 68.2%。CheckMate 040 研究[34]中隊列 4 探索性地評估了 3 種不同劑量的納武利尤單抗聯合 CTLA-4 抑制劑伊匹木單抗（ipilimumab）的安全性和有效性，總體 ORR 高達 31%，5% 的患者獲得完全緩解；而其中納武利尤單抗 1 mg/kg 聯合伊匹木單抗 3 mg/kg，每 3 周 1 次治療 4 周期后序貫納武單抗 240 mg，每 2 周 1 次治療組的 mOS 最長達到 22.8 個月，mDOR 為 17.5 個月。免疫雙抗二線治療顯示出較單藥靶向或免疫治療更好的客觀療效和生存數據，目前 FDA 已對該免疫聯合治療肝癌進行了優先審查。
3 挑戰與展望
近年來，晚期 HCC 系統治療得到較大進展，主要得益于分子靶向治療和免疫治療領域的眾多新藥涌現以及免疫治療聯合抗血管靶向治療策略的成功。與此同時，更多的臨床研究，包括多項Ⅲ期研究也在緊鑼密鼓地開展。隨著 HCC 系統治療選擇增加，如何做好藥物的排兵布陣和聯合，包括單藥序貫治療順序、免疫聯合治療方案的最佳組合、免疫聯合治療進展后的藥物選擇等都已成為需要面對的臨床問題。同時，藥物敏感的生物靶標和臨床療效預測因子，包括免疫治療器官療效的異質性、HBV 感染的影響等仍需要進一步探索，以實現治療方案療效的最大化。隨著免疫治療，特別是免疫治療聯合系統治療、放療和介入治療帶來的客觀有效率提高和生存期延長，不可切除 HCC 的轉化治療已成為探索的新方向。聯合治療提高療效的同時也導致 AE 發生率明顯增加，安全性也需要更加關注，特別是免疫相關不良事件的管理。然而，重視基礎肝病，個體化多學科綜合治療，實現全程管理仍應該貫穿治療的始終。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：白亮亮負責文獻檢索、文稿撰寫；楊雨負責文稿修訂及質量控制。