引用本文： 袁放, 馬青松, 宋彬. 肝癌的影像學研究進展及其在多學科診療中的應用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(3): 297-302. doi: 10.7507/1007-9424.202012093 復制
肝細胞癌（以下簡稱肝癌）是最常見的原發性肝癌，約占原發性肝癌的 90%，是全球第 6 大最常見腫瘤和第 3 大癌癥死亡原因[1]，2015 年的數據中，全世界新增和死亡的肝癌患者超一半發生在中國[2]。肝癌發病隱匿，發現時多屬中晚期，且我國肝癌患者多合并乙肝病毒感染及肝硬化，肝功能儲備差導致不可切除，即使可手術患者，術后復發率也較高，即便是小肝癌根治切除術后的 5 年復發率仍高達 43.5%[3]。隨著人們對肝癌的深入認識，其治療方式已從單一的外科手術向多方案聯合應用演變，再加上肝癌治療方式與腫瘤本身、患者身體指標和療效評估結果息息相關，以及業內對肝癌早期發現的迫切需求，任何單學科的診斷、治療模式都難以適應目前個體化、綜合化的肝癌診療現狀。因此，多學科團隊（multi-disciplinary team，MDT）診療模式已成為肝癌診療的必經之路[4-6]。
隨著醫學影像技術發展以及肝癌影像診斷理念的進步，諸如支持人體成分與物質識別、功能定量的新設備、新成像序列的不斷出現、MR 肝臟特異性對比劑的推廣、影像組學與人工智能的結合，以及肝臟影像報告和數據系統（liver imaging reporting and data system，LI-RADS）的推廣應用，再到互聯網+影像學信息化建設的完善，影像學可深度覆蓋整個肝癌 MDT 診療流程，無論是肝癌高危人群的監測隨訪，肝癌的鑒別診斷以及療效評估，圍繞整個肝癌診斷-治療-康復期，影像學都發揮著重要作用。基于上述內容筆者現就影像學在肝癌研究中的進展及其在 MDT 診療模式中的應用情況闡述如下。
1 層出不窮的影像新技術助力肝癌診治
超聲因其便捷、經濟、無輻射的特點，被全球各肝病相關機構推薦為肝癌高危人群的隨訪技術，目前常規超聲在全球都作為一線影像隨訪技術使用[7]，但其對肝癌診斷效能欠佳。研究[8]發現，使用微泡造影劑的超聲造影能提高診斷效能，特別是最近全氟丁烷微球造影劑 Sonazoid（GE Healthcare，Oslo，Norway）的使用，其除了擁有常規超聲造影劑的“血管”期，還能被 Kupffer 細胞攝取，并在體內停留數小時，呈現為“Kupffer 細胞期” ，Sonazoid 造影劑能夠提高超聲造影對肝癌的診斷效能。
能譜 CT 是傳統 CT 技術的重大革新，可呈現包括單能量成像、能譜曲線、有效原子序數與基物質圖。相對傳統 CT，能譜 CT 可協助判斷病變性質。研究[9-10]顯示，能譜 CT 單能量影像能降低圖像噪聲，提高小肝癌的檢測率。能譜 CT 還有助于肝癌的鑒別診斷。研究者使用標準碘濃度（NIC）、病灶-正常肝組織碘濃度比值（LNR）、碘濃度差（ICD）等參數，在鑒別小肝癌及肝內小血管瘤方面取得進展[11]。Wang 等[12]研究指出，肝癌、肝血管瘤、轉移瘤等的能譜曲線梯度特征有顯著差異，可用作鑒別診斷的定量特征。劉常緒等[13]使用碘含量、能譜曲線斜率和標準化碘含量參數，發現其能對肝細胞肝癌與膽管細胞肝癌的鑒別診斷提供幫助。能譜 CT 在肝癌治療療效評估方面有積極作用。Liu 等[14]對肝癌行動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）的研究發現，能譜 CT 可精確量化腫瘤內碘油沉積，為療效評估提供幫助。Dai 等[15]使用能譜 CT 評估索拉菲尼治療肝癌的治療反應，通過碘攝取反映腫瘤存活情況，評估結果與美國肝病研究學會（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）評估標準的結果一致，這使能譜 CT 有望成為評估類似藥物療效的影像-生物標志物。能譜 CT 由于其高分辨力、高信噪比以及多模式成像的優勢，在提高肝癌檢出率、肝內病灶鑒別診斷以及療效評估方面有重要價值。
隨著 MR 設備的軟硬件飛速發展，基于多參數成像的優勢，MR 新技術層出不窮，近年來研究較熱門的是基于擴散加權成像（diffusion weightedimaging，DWI）的新技術如體素內不相干運動（intra-voxel incoherent motion，IVIM）與擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI），以及 MR 肝臟特異性造對比劑。
IVIM 采用高低多個 b 值（擴散敏感因子）進行雙指數模型擬合，可同時獲得組織的真實擴散和微灌注情況，該技術能夠提高肝癌的診斷準確性，特別是對肝內小病灶的鑒別診斷有利[16-17]。Woo 等[18]研究表明，IVIM 成像中的量化參數如真實擴散系數（D）與肝癌 Edmondson 臨床分級相關，可以協助識別高低級別肝癌，且優于傳統 DWI 的表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）。李玉博等[19]的研究結果中，也支持上述觀點，且發現除了 D 值，灌注系數（D*）也能夠為肝癌惡性程度的分類提供幫助。
DKI 能夠反映生物組織中水分子非高斯分布擴散運動狀態，可體現組織微觀結構的復雜程度。有研究[20-21]發現，DKI 的峰度系數（kurtosis coefficient，MK）在預測肝癌微血管侵犯和組織學分級方面優于傳統 ADC 值，且與腫瘤早期復發風險增加相關。Rosenkrantz 等[22]研究指出，DKI 技術較 DWI 技術能更精確反映肝癌細胞的結構特征。Guo 等[23]研究也證實 DKI 技術有助于評價肝癌瘤內異質性。但是，DKI 在肝臟病變中的應用仍有局限，如 b 值不確定以及數據測量、后處理模型未達成共識，可能導致研究結果不一致，如 Jia 等[24]研究認為，對肝癌的鑒別，沒有證據表明 DKI 參數優于傳統 ADC 值。可見雖然 DKI 技術在肝癌輔助診斷中展現出誘人的潛力，但其參數的規范與統一還值得進一步探索。
肝臟特異性對比劑是目前 MR 對比劑研究的熱點，為細胞內對比劑，與臨床常用的 MR 非特異性細胞外間隙對比劑如釓噴酸葡胺（Gd-DTPA）有一定差異。目前 MR 肝臟特異性對比劑有 4 種：肝膽細胞特異性對比劑、網狀內皮細胞特異性對比劑、血池對比劑和單克隆抗體對比劑[25]。其中肝膽細胞特異性對比劑和網狀內皮細胞特異性對比劑研究較多。
肝膽細胞特異性對比劑如釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA），Gd-BOPTA 為 T1 加權對比劑，通過攝取轉運蛋白（OATP8）被肝細胞吸收，可使肝實質 T1 加權信號明顯提高，隨后通過多藥耐藥相關蛋白（MRPs）部分排出到膽管，主要是 MRP2，也可通過 MRP3 排出到竇周間隙[26]。肝癌組織根據其保留正常肝細胞功能的程度，不吸收或很少吸收對比劑，在肝膽期表現為低信號，因此有助于檢出肝癌病灶以及評估肝癌分化程度，但值得注意的是 5%～20% 的肝癌在肝膽期中可能是等或高信號，這可能源于 OATP8 過度表達[27]。此外，任何不具有肝細胞功能的病變，如血管瘤、轉移瘤等，都可在肝膽期顯示低信號。這導致肝膽細胞特異性對比劑對肝癌獨立診斷的特異性較低，但與其他 MR 序列（如多期增強 MR、T2WI、DWI 等）聯用時，其對肝癌的診斷效能會顯著上升[28]。一項薈萃分析[29]顯示，使用 Gd-EOB-DTPA 的 MR 在對小肝癌的檢出效能上明顯優于 CT。Imai 等[30]使用動態增強 CT 與 Gd-EOB-DTPA 增強 MR，評估肝癌射頻消融后的復發情況，其發現使用 Gd-EOB-DTPA 的 MR 在診斷的準確率與敏感度方面顯著優于動態增強 CT，受試者操作特征曲線下面積（AUC）分別是 0.95 和 0.76。
網狀內皮細胞特異性對比劑，如超順磁性鐵納米顆粒（superparamagnetic iron，SPIO）為 T2 加權對比劑，會被肝臟的 Kupffer 細胞吞噬，導致肝實質 T2 加權信號下降，而不含 Kupffer 細胞的病灶如肝癌、血管瘤、轉移灶等信號不受影響，文獻[31-33]報道其對肝癌的鑒別診斷以及分化程度判斷均有價值。
動態對比增強 MRI（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）是一種全身各器官都可用的 MR 量化成像技術，通過獲取注射對比劑前后連續多期的高時間分辨率圖像，基于雙室藥物代謝動力學模型提供多個半定量及定量參數，用于量化組織的微循環及灌注特征[34]。研究發現，DCE-MRI 對診斷小肝癌具有較高的陽性預測值（96.5%～98.9%）及特異度（90.3%～96.8%）[35]，同時對肝癌與轉移瘤的鑒別有價值[36]。DCE-MRI 相對依賴后處理軟件，隨著后處理軟件的創新，DCE-MRI 在肝癌研究中的量化精度與深度的提升值得期待。
另外，一些常用于人體其他器官的 MR 成像技術，也被應用于肝臟，并嘗試用于肝癌的鑒別診斷與量化分析。
血氧水平依賴磁共振功能成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD）是目前唯一能反應活體組織血氧水平的無創影像技術，原理為去氧血紅蛋白的鐵離子順磁性可縮短鄰近質子橫向弛豫時間，該特點使 BOLD 技術可對組織內血氧情況的量化提供幫助，該技術常用于神經系統的研究。Patterson 等[37]研究提出使用氧氣激發的 BOLD 成像，能夠反應肝癌的毛細血管異常以及動脈供血情況。Bane 等[38]的研究結果也支持上述理論，其使用氧氣激發的 BOLD 技術對肝癌進行研究，發現 R2*值的變化可能與肝癌的組織增多以及血氧有關。Yuan 等[39]研究使用葡萄糖作為 BOLD 激發劑，發現其可能用于肝硬化程度評估，以及量化肝癌組織的生物活性。
T1rho 技術能反映體內水與周圍大分子結構的關系，常用于骨關節成像，在肝臟應用多見于肝纖維化評估[40]。鄭興菊等[41]研究嘗試將 T1rho 技術用于原發性肝癌成像并獲得了初步成果，發現 T1rho 增強圖像較常用的 T1WI 增強圖像能更好地顯示肝癌、血管與背景肝的差異，能夠為肝癌診斷提供輔助。
磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）是 MRI 技術中唯一能無創觀察活體組織代謝的技術，目前常用的是氫質子 MRS（1H-MRS）。陳鵬等[42]的1H-MRS 研究發現，肝癌的膽堿/脂質比值及膽堿峰均明顯高于肝硬化組織及正常肝組織，認為1H-MRS 有潛力為肝癌和肝硬化的監測提供幫助。也有文獻[43]報道肝臟惡性腫瘤的膽堿/脂質比值大于良性腫瘤，認為膽堿/脂質比值對鑒別腫瘤的良惡性有價值。但由于硬件性能、呼吸心跳運動、采樣區域限制等影響，MRS 目前在肝癌研究中未廣泛應用。但因 MRS 可無創量化肝癌的代謝及生化情況，尤其是隨著磷磁共振波譜（31P-MRS）與碳核磁共振波譜（13C N-MRS）技術的應用，MRS 技術在肝癌定性診斷與監測中的發展前景不可忽視。
2 肝癌影像診斷理念的進步之 LI-RADS 應用
LI-RADS 是一個肝臟影像數據采集、報告描述標準化的系統，由美國放射學會（American College of Radiology，ACR）組織全球專家編寫，并在 2011 年初次發布，隨后經歷了多次更新，目前最新版本于 2018 年發布，該系統在循證以及行業經驗基礎上，提出了大量標準化的肝臟病灶評價征象，并可進行量化評分，尤其對肝癌的精確診斷以及療效評估提供幫助。LI-RADS 中，動脈期非環狀高強化、門靜脈期非邊緣廓清、門靜脈期或延遲期假包膜出現，為診斷肝癌的三大主要征象，同時提供了大量輔助征象用于量化評分。在 LI-RADS 發布后，全球各大醫療研究機構都對其診斷效能進行評估，目前已有上千篇研究報告，從已報道數據來看，隨著 LI-RADS 的不斷更新，其對肝癌診斷以及療效評估的準確性帶來了實質性提升[44-50]。
目前，LI-RADS 在歐美國家已經被廣泛接受并推廣，尤其是 2018 年美國肝病研究學會（AASLD）已經將 LI-RADS 指南融入到肝癌診治的臨床實踐中[51]。但 LI-RADS 目前在中國的應用普及度還不夠，需要業內專家與學者的大力推廣，為國內的肝癌影像診治評估助力。
3 放射組學與人工智能的碰撞
放射組學（radiomics）與人工智能（如深度學習）都是大數據時代下的產物。放射組學技術在 2003 年以后就有研究報道[52]，于 2012 年由 Lambin 等[53]正式提出，其核心是利用計算機高通量的提取影像數據所包含的大量特征信息。目前隨著計算機硬件及人工智能算法的發展，人工智能技術可以與放射組學深度整合，在大量影像特征信息中，人工智能算法可以高效挑選出對期望解決的問題（如疾病診斷、治療、預后結果等）有高度預測性的特征，并訓練、建立模型，在對模型的準確性進行驗證后可嘗試應用于臨床決策。基于肝癌腫瘤內具有高度的微觀結構異質性，傳統的組織活檢技術不僅有創并且有采樣誤差，而放射組學可發現人眼無法識別的大量微觀特征，可全面研究腫瘤組織的任何部分以及與周圍組織的關系，輔助做出更為精準的臨床決策[54]。
Raman 等[55]研究發現，放射組學技術對 CT 圖像的肝內病灶如肝癌、肝臟局灶性結節增生、腺瘤等的鑒別診斷準確率達 90% 以上，而兩位放射科醫生的判斷正確率僅為 72.2% 和 65.6%。Canellas 等[56]使用放射組學技術判斷 CT 圖像的門靜脈栓子的良惡性，預測準確度可達到 99%，顯著高于放射科醫生的判斷（61%）。有不少研究[57-61]發現，放射組學技術在評價肝癌微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）領域有非常大的發展前景；特別是 Yang 等[61]基于磁共振圖像的肝癌 MVI 研究，發現其在驗證集的 AUC 為 0.86，敏感度和特異度分別達到 0.90 和 0.81。除此之外，放射組學在輔助判斷肝癌的病理分級、個性化治療方案定制以及復發預測上都有令人驚喜的表現[62-66]。中國是肝癌高發國家，借助放射組學技術，將有助于疾病的早期診斷和治療，提高疾病生存率和治愈率，具有廣闊的應用前景。
4 影像學在肝癌 MDT 診療中的應用
筆者認為，影像學作為一個支撐全院診療業務的平臺型學科，與 MDT 以多學科交叉融合為基本理念的診療模式有極高匹配度，在肝癌 MDT 診療過程中，影像學的參與不應局限某一環節，無論從肝癌高危人群的監測，到早期肝癌診斷，治療方式決策，以及預后評估、療效評價等多個環節，影像學都應深度融入其中，成為 MDT 不同學科之間的橋梁與粘合劑。
前文中提及的多項影像學新技術，重點介紹了它們在肝癌診斷與鑒別診斷方面的成果，但其在 MDT 其他環節也有著出色的表現。如：雖然超聲是肝癌高危人群的一線監測工具，但歐洲肝病學會（European Association for the Study of the Live，EASL）指南[67]表明，超聲造影在早期肝癌的隨訪檢測準確性方面無法與 CT 及 MR 相比，動態增強 MRI 和多期增強 CT 是發現直徑<2 cm 腫瘤的最有效技術，且應用肝膽細胞特異性對比劑的 MR 成像，再次提升了對小肝癌的發現能力，可以酌情考慮成為部分肝癌高危人群的隨訪手段[68]。
肝癌主要治療方式是手術切除，但也存在 TACE、射頻消融、化療、靶向治療等多種治療方式，治療方式的正確選擇對患者意義重大。如最新的美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南認為，在適合進 TACE 治療的患者中行肝切除術，其效果是“有爭議的” [62]。傳統影像學對肝癌患者治療方式的決策上證據不夠充分，但放射組學在高通量微觀特征與大數據的支持下，可為肝癌患者個性化的治療決策提供幫助[63, 69-70]。Fu 等[69]利用多中心數據 520 例肝癌患者的術前 CT 影像建立了一個用于輔助手術切除和 TACE 治療選擇的模型，以無進展生存率為終點，最后構建了諾模圖，可以根據不同得分選擇相應治療方式。
在肝癌預后評估及療效評價方面，基于 MVI 是肝癌預后不良的重要因素，影像評估 MVI 程度可為肝癌患者的預后提供重要信息。本文前面提到的多種影像技術手段都能對肝癌 MVI 提供有價值的信息，諸如能譜 CT、IVIM、DKI 及肝膽細胞特異性對比劑[71]。同時，DCE-MRI 被報道可用于肝癌抗血管治療的療效監測與評估[72-73]；DKI 技術可被用于評價肝癌的射頻治療效果[74]；還有學者[75-76]指出，使用氣體激發的 MR BOLD 技術可用于評估肝癌 TACE 術后的療效。可見，基于影像的療效評價可以應用于肝癌的多種治療方式。
5 小結與展望
肝癌 MDT 診療模式是肝癌診療未來的必經之路，大量肝癌患者都將從 MDT 中獲益，隨著肝癌 MDT 診療模式的推廣應用，影像學將在其中扮演重要角色，即從早期高危人群的監測隨訪到最后的療效評價，影像學都會深度參與其中，這也對作為 MDT 團隊成員的放射科醫生提出更高要求，需具備扎實的肝癌診斷與鑒別診斷基礎，熟悉常用影像學技術，同時保持對國際前沿影像技術及方法的知識更新，能根據 MDT 的不同環節及不同需求，進行技術方案的推薦使用以及解讀。目前，應用于肝癌診治的影像學正向著病理、分子、基因水平邁進，隨著技術的不斷進步，影像學將持續在肝癌 MDT 診療模式中發揮巨大作用。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：袁放、馬青松負責文獻查閱、分析及文稿撰寫；宋彬負責文稿撰寫指導及內容審核。
肝細胞癌（以下簡稱肝癌）是最常見的原發性肝癌，約占原發性肝癌的 90%，是全球第 6 大最常見腫瘤和第 3 大癌癥死亡原因[1]，2015 年的數據中，全世界新增和死亡的肝癌患者超一半發生在中國[2]。肝癌發病隱匿，發現時多屬中晚期，且我國肝癌患者多合并乙肝病毒感染及肝硬化，肝功能儲備差導致不可切除，即使可手術患者，術后復發率也較高，即便是小肝癌根治切除術后的 5 年復發率仍高達 43.5%[3]。隨著人們對肝癌的深入認識，其治療方式已從單一的外科手術向多方案聯合應用演變，再加上肝癌治療方式與腫瘤本身、患者身體指標和療效評估結果息息相關，以及業內對肝癌早期發現的迫切需求，任何單學科的診斷、治療模式都難以適應目前個體化、綜合化的肝癌診療現狀。因此，多學科團隊（multi-disciplinary team，MDT）診療模式已成為肝癌診療的必經之路[4-6]。
隨著醫學影像技術發展以及肝癌影像診斷理念的進步，諸如支持人體成分與物質識別、功能定量的新設備、新成像序列的不斷出現、MR 肝臟特異性對比劑的推廣、影像組學與人工智能的結合，以及肝臟影像報告和數據系統（liver imaging reporting and data system，LI-RADS）的推廣應用，再到互聯網+影像學信息化建設的完善，影像學可深度覆蓋整個肝癌 MDT 診療流程，無論是肝癌高危人群的監測隨訪，肝癌的鑒別診斷以及療效評估，圍繞整個肝癌診斷-治療-康復期，影像學都發揮著重要作用。基于上述內容筆者現就影像學在肝癌研究中的進展及其在 MDT 診療模式中的應用情況闡述如下。
1 層出不窮的影像新技術助力肝癌診治
超聲因其便捷、經濟、無輻射的特點，被全球各肝病相關機構推薦為肝癌高危人群的隨訪技術，目前常規超聲在全球都作為一線影像隨訪技術使用[7]，但其對肝癌診斷效能欠佳。研究[8]發現，使用微泡造影劑的超聲造影能提高診斷效能，特別是最近全氟丁烷微球造影劑 Sonazoid（GE Healthcare，Oslo，Norway）的使用，其除了擁有常規超聲造影劑的“血管”期，還能被 Kupffer 細胞攝取，并在體內停留數小時，呈現為“Kupffer 細胞期” ，Sonazoid 造影劑能夠提高超聲造影對肝癌的診斷效能。
能譜 CT 是傳統 CT 技術的重大革新，可呈現包括單能量成像、能譜曲線、有效原子序數與基物質圖。相對傳統 CT，能譜 CT 可協助判斷病變性質。研究[9-10]顯示，能譜 CT 單能量影像能降低圖像噪聲，提高小肝癌的檢測率。能譜 CT 還有助于肝癌的鑒別診斷。研究者使用標準碘濃度（NIC）、病灶-正常肝組織碘濃度比值（LNR）、碘濃度差（ICD）等參數，在鑒別小肝癌及肝內小血管瘤方面取得進展[11]。Wang 等[12]研究指出，肝癌、肝血管瘤、轉移瘤等的能譜曲線梯度特征有顯著差異，可用作鑒別診斷的定量特征。劉常緒等[13]使用碘含量、能譜曲線斜率和標準化碘含量參數，發現其能對肝細胞肝癌與膽管細胞肝癌的鑒別診斷提供幫助。能譜 CT 在肝癌治療療效評估方面有積極作用。Liu 等[14]對肝癌行動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）的研究發現，能譜 CT 可精確量化腫瘤內碘油沉積，為療效評估提供幫助。Dai 等[15]使用能譜 CT 評估索拉菲尼治療肝癌的治療反應，通過碘攝取反映腫瘤存活情況，評估結果與美國肝病研究學會（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）評估標準的結果一致，這使能譜 CT 有望成為評估類似藥物療效的影像-生物標志物。能譜 CT 由于其高分辨力、高信噪比以及多模式成像的優勢，在提高肝癌檢出率、肝內病灶鑒別診斷以及療效評估方面有重要價值。
隨著 MR 設備的軟硬件飛速發展，基于多參數成像的優勢，MR 新技術層出不窮，近年來研究較熱門的是基于擴散加權成像（diffusion weightedimaging，DWI）的新技術如體素內不相干運動（intra-voxel incoherent motion，IVIM）與擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI），以及 MR 肝臟特異性造對比劑。
IVIM 采用高低多個 b 值（擴散敏感因子）進行雙指數模型擬合，可同時獲得組織的真實擴散和微灌注情況，該技術能夠提高肝癌的診斷準確性，特別是對肝內小病灶的鑒別診斷有利[16-17]。Woo 等[18]研究表明，IVIM 成像中的量化參數如真實擴散系數（D）與肝癌 Edmondson 臨床分級相關，可以協助識別高低級別肝癌，且優于傳統 DWI 的表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）。李玉博等[19]的研究結果中，也支持上述觀點，且發現除了 D 值，灌注系數（D*）也能夠為肝癌惡性程度的分類提供幫助。
DKI 能夠反映生物組織中水分子非高斯分布擴散運動狀態，可體現組織微觀結構的復雜程度。有研究[20-21]發現，DKI 的峰度系數（kurtosis coefficient，MK）在預測肝癌微血管侵犯和組織學分級方面優于傳統 ADC 值，且與腫瘤早期復發風險增加相關。Rosenkrantz 等[22]研究指出，DKI 技術較 DWI 技術能更精確反映肝癌細胞的結構特征。Guo 等[23]研究也證實 DKI 技術有助于評價肝癌瘤內異質性。但是，DKI 在肝臟病變中的應用仍有局限，如 b 值不確定以及數據測量、后處理模型未達成共識，可能導致研究結果不一致，如 Jia 等[24]研究認為，對肝癌的鑒別，沒有證據表明 DKI 參數優于傳統 ADC 值。可見雖然 DKI 技術在肝癌輔助診斷中展現出誘人的潛力，但其參數的規范與統一還值得進一步探索。
肝臟特異性對比劑是目前 MR 對比劑研究的熱點，為細胞內對比劑，與臨床常用的 MR 非特異性細胞外間隙對比劑如釓噴酸葡胺（Gd-DTPA）有一定差異。目前 MR 肝臟特異性對比劑有 4 種：肝膽細胞特異性對比劑、網狀內皮細胞特異性對比劑、血池對比劑和單克隆抗體對比劑[25]。其中肝膽細胞特異性對比劑和網狀內皮細胞特異性對比劑研究較多。
肝膽細胞特異性對比劑如釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA），Gd-BOPTA 為 T1 加權對比劑，通過攝取轉運蛋白（OATP8）被肝細胞吸收，可使肝實質 T1 加權信號明顯提高，隨后通過多藥耐藥相關蛋白（MRPs）部分排出到膽管，主要是 MRP2，也可通過 MRP3 排出到竇周間隙[26]。肝癌組織根據其保留正常肝細胞功能的程度，不吸收或很少吸收對比劑，在肝膽期表現為低信號，因此有助于檢出肝癌病灶以及評估肝癌分化程度，但值得注意的是 5%～20% 的肝癌在肝膽期中可能是等或高信號，這可能源于 OATP8 過度表達[27]。此外，任何不具有肝細胞功能的病變，如血管瘤、轉移瘤等，都可在肝膽期顯示低信號。這導致肝膽細胞特異性對比劑對肝癌獨立診斷的特異性較低，但與其他 MR 序列（如多期增強 MR、T2WI、DWI 等）聯用時，其對肝癌的診斷效能會顯著上升[28]。一項薈萃分析[29]顯示，使用 Gd-EOB-DTPA 的 MR 在對小肝癌的檢出效能上明顯優于 CT。Imai 等[30]使用動態增強 CT 與 Gd-EOB-DTPA 增強 MR，評估肝癌射頻消融后的復發情況，其發現使用 Gd-EOB-DTPA 的 MR 在診斷的準確率與敏感度方面顯著優于動態增強 CT，受試者操作特征曲線下面積（AUC）分別是 0.95 和 0.76。
網狀內皮細胞特異性對比劑，如超順磁性鐵納米顆粒（superparamagnetic iron，SPIO）為 T2 加權對比劑，會被肝臟的 Kupffer 細胞吞噬，導致肝實質 T2 加權信號下降，而不含 Kupffer 細胞的病灶如肝癌、血管瘤、轉移灶等信號不受影響，文獻[31-33]報道其對肝癌的鑒別診斷以及分化程度判斷均有價值。
動態對比增強 MRI（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）是一種全身各器官都可用的 MR 量化成像技術，通過獲取注射對比劑前后連續多期的高時間分辨率圖像，基于雙室藥物代謝動力學模型提供多個半定量及定量參數，用于量化組織的微循環及灌注特征[34]。研究發現，DCE-MRI 對診斷小肝癌具有較高的陽性預測值（96.5%～98.9%）及特異度（90.3%～96.8%）[35]，同時對肝癌與轉移瘤的鑒別有價值[36]。DCE-MRI 相對依賴后處理軟件，隨著后處理軟件的創新，DCE-MRI 在肝癌研究中的量化精度與深度的提升值得期待。
另外，一些常用于人體其他器官的 MR 成像技術，也被應用于肝臟，并嘗試用于肝癌的鑒別診斷與量化分析。
血氧水平依賴磁共振功能成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD）是目前唯一能反應活體組織血氧水平的無創影像技術，原理為去氧血紅蛋白的鐵離子順磁性可縮短鄰近質子橫向弛豫時間，該特點使 BOLD 技術可對組織內血氧情況的量化提供幫助，該技術常用于神經系統的研究。Patterson 等[37]研究提出使用氧氣激發的 BOLD 成像，能夠反應肝癌的毛細血管異常以及動脈供血情況。Bane 等[38]的研究結果也支持上述理論，其使用氧氣激發的 BOLD 技術對肝癌進行研究，發現 R2*值的變化可能與肝癌的組織增多以及血氧有關。Yuan 等[39]研究使用葡萄糖作為 BOLD 激發劑，發現其可能用于肝硬化程度評估，以及量化肝癌組織的生物活性。
T1rho 技術能反映體內水與周圍大分子結構的關系，常用于骨關節成像，在肝臟應用多見于肝纖維化評估[40]。鄭興菊等[41]研究嘗試將 T1rho 技術用于原發性肝癌成像并獲得了初步成果，發現 T1rho 增強圖像較常用的 T1WI 增強圖像能更好地顯示肝癌、血管與背景肝的差異，能夠為肝癌診斷提供輔助。
磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）是 MRI 技術中唯一能無創觀察活體組織代謝的技術，目前常用的是氫質子 MRS（1H-MRS）。陳鵬等[42]的1H-MRS 研究發現，肝癌的膽堿/脂質比值及膽堿峰均明顯高于肝硬化組織及正常肝組織，認為1H-MRS 有潛力為肝癌和肝硬化的監測提供幫助。也有文獻[43]報道肝臟惡性腫瘤的膽堿/脂質比值大于良性腫瘤，認為膽堿/脂質比值對鑒別腫瘤的良惡性有價值。但由于硬件性能、呼吸心跳運動、采樣區域限制等影響，MRS 目前在肝癌研究中未廣泛應用。但因 MRS 可無創量化肝癌的代謝及生化情況，尤其是隨著磷磁共振波譜（31P-MRS）與碳核磁共振波譜（13C N-MRS）技術的應用，MRS 技術在肝癌定性診斷與監測中的發展前景不可忽視。
2 肝癌影像診斷理念的進步之 LI-RADS 應用
LI-RADS 是一個肝臟影像數據采集、報告描述標準化的系統，由美國放射學會（American College of Radiology，ACR）組織全球專家編寫，并在 2011 年初次發布，隨后經歷了多次更新，目前最新版本于 2018 年發布，該系統在循證以及行業經驗基礎上，提出了大量標準化的肝臟病灶評價征象，并可進行量化評分，尤其對肝癌的精確診斷以及療效評估提供幫助。LI-RADS 中，動脈期非環狀高強化、門靜脈期非邊緣廓清、門靜脈期或延遲期假包膜出現，為診斷肝癌的三大主要征象，同時提供了大量輔助征象用于量化評分。在 LI-RADS 發布后，全球各大醫療研究機構都對其診斷效能進行評估，目前已有上千篇研究報告，從已報道數據來看，隨著 LI-RADS 的不斷更新，其對肝癌診斷以及療效評估的準確性帶來了實質性提升[44-50]。
目前，LI-RADS 在歐美國家已經被廣泛接受并推廣，尤其是 2018 年美國肝病研究學會（AASLD）已經將 LI-RADS 指南融入到肝癌診治的臨床實踐中[51]。但 LI-RADS 目前在中國的應用普及度還不夠，需要業內專家與學者的大力推廣，為國內的肝癌影像診治評估助力。
3 放射組學與人工智能的碰撞
放射組學（radiomics）與人工智能（如深度學習）都是大數據時代下的產物。放射組學技術在 2003 年以后就有研究報道[52]，于 2012 年由 Lambin 等[53]正式提出，其核心是利用計算機高通量的提取影像數據所包含的大量特征信息。目前隨著計算機硬件及人工智能算法的發展，人工智能技術可以與放射組學深度整合，在大量影像特征信息中，人工智能算法可以高效挑選出對期望解決的問題（如疾病診斷、治療、預后結果等）有高度預測性的特征，并訓練、建立模型，在對模型的準確性進行驗證后可嘗試應用于臨床決策。基于肝癌腫瘤內具有高度的微觀結構異質性，傳統的組織活檢技術不僅有創并且有采樣誤差，而放射組學可發現人眼無法識別的大量微觀特征，可全面研究腫瘤組織的任何部分以及與周圍組織的關系，輔助做出更為精準的臨床決策[54]。
Raman 等[55]研究發現，放射組學技術對 CT 圖像的肝內病灶如肝癌、肝臟局灶性結節增生、腺瘤等的鑒別診斷準確率達 90% 以上，而兩位放射科醫生的判斷正確率僅為 72.2% 和 65.6%。Canellas 等[56]使用放射組學技術判斷 CT 圖像的門靜脈栓子的良惡性，預測準確度可達到 99%，顯著高于放射科醫生的判斷（61%）。有不少研究[57-61]發現，放射組學技術在評價肝癌微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）領域有非常大的發展前景；特別是 Yang 等[61]基于磁共振圖像的肝癌 MVI 研究，發現其在驗證集的 AUC 為 0.86，敏感度和特異度分別達到 0.90 和 0.81。除此之外，放射組學在輔助判斷肝癌的病理分級、個性化治療方案定制以及復發預測上都有令人驚喜的表現[62-66]。中國是肝癌高發國家，借助放射組學技術，將有助于疾病的早期診斷和治療，提高疾病生存率和治愈率，具有廣闊的應用前景。
4 影像學在肝癌 MDT 診療中的應用
筆者認為，影像學作為一個支撐全院診療業務的平臺型學科，與 MDT 以多學科交叉融合為基本理念的診療模式有極高匹配度，在肝癌 MDT 診療過程中，影像學的參與不應局限某一環節，無論從肝癌高危人群的監測，到早期肝癌診斷，治療方式決策，以及預后評估、療效評價等多個環節，影像學都應深度融入其中，成為 MDT 不同學科之間的橋梁與粘合劑。
前文中提及的多項影像學新技術，重點介紹了它們在肝癌診斷與鑒別診斷方面的成果，但其在 MDT 其他環節也有著出色的表現。如：雖然超聲是肝癌高危人群的一線監測工具，但歐洲肝病學會（European Association for the Study of the Live，EASL）指南[67]表明，超聲造影在早期肝癌的隨訪檢測準確性方面無法與 CT 及 MR 相比，動態增強 MRI 和多期增強 CT 是發現直徑<2 cm 腫瘤的最有效技術，且應用肝膽細胞特異性對比劑的 MR 成像，再次提升了對小肝癌的發現能力，可以酌情考慮成為部分肝癌高危人群的隨訪手段[68]。
肝癌主要治療方式是手術切除，但也存在 TACE、射頻消融、化療、靶向治療等多種治療方式，治療方式的正確選擇對患者意義重大。如最新的美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南認為，在適合進 TACE 治療的患者中行肝切除術，其效果是“有爭議的” [62]。傳統影像學對肝癌患者治療方式的決策上證據不夠充分，但放射組學在高通量微觀特征與大數據的支持下，可為肝癌患者個性化的治療決策提供幫助[63, 69-70]。Fu 等[69]利用多中心數據 520 例肝癌患者的術前 CT 影像建立了一個用于輔助手術切除和 TACE 治療選擇的模型，以無進展生存率為終點，最后構建了諾模圖，可以根據不同得分選擇相應治療方式。
在肝癌預后評估及療效評價方面，基于 MVI 是肝癌預后不良的重要因素，影像評估 MVI 程度可為肝癌患者的預后提供重要信息。本文前面提到的多種影像技術手段都能對肝癌 MVI 提供有價值的信息，諸如能譜 CT、IVIM、DKI 及肝膽細胞特異性對比劑[71]。同時，DCE-MRI 被報道可用于肝癌抗血管治療的療效監測與評估[72-73]；DKI 技術可被用于評價肝癌的射頻治療效果[74]；還有學者[75-76]指出，使用氣體激發的 MR BOLD 技術可用于評估肝癌 TACE 術后的療效。可見，基于影像的療效評價可以應用于肝癌的多種治療方式。
5 小結與展望
肝癌 MDT 診療模式是肝癌診療未來的必經之路，大量肝癌患者都將從 MDT 中獲益，隨著肝癌 MDT 診療模式的推廣應用，影像學將在其中扮演重要角色，即從早期高危人群的監測隨訪到最后的療效評價，影像學都會深度參與其中，這也對作為 MDT 團隊成員的放射科醫生提出更高要求，需具備扎實的肝癌診斷與鑒別診斷基礎，熟悉常用影像學技術，同時保持對國際前沿影像技術及方法的知識更新，能根據 MDT 的不同環節及不同需求，進行技術方案的推薦使用以及解讀。目前，應用于肝癌診治的影像學正向著病理、分子、基因水平邁進，隨著技術的不斷進步，影像學將持續在肝癌 MDT 診療模式中發揮巨大作用。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：袁放、馬青松負責文獻查閱、分析及文稿撰寫；宋彬負責文稿撰寫指導及內容審核。