引用本文： 王維, 金宗睿, 吳國林, 王玨, 易麒麟, 王繼龍, 徐邦浩, 朱海, 彭濤, 郭雅, 文張. 預測大肝癌患者預后的列線圖：一項基于SEER 數據庫的研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(8): 1016-1024. doi: 10.7507/1007-9424.202012042 復制
原發性肝癌是 2020 年全球第 6 大最常見的癌癥，也是世界上第 3 大癌癥死亡原因，新增病例約 906 000 例，死亡 830 000 人[1]。在確診的肝癌病例中，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占全部病例的 75%～85%，主要呈現惡性程度高、生長速度快、易發生轉移、預后不佳等特征[1]。中國是肝癌的高發國家，2020 年新增與死于 HCC 患者數量均處于世界前列[1]。大肝癌的原發性腫瘤最大直徑大于 5 cm[2]，容易侵犯肝包膜，發生肝轉移。大部分大肝癌患者在確診時處于巴塞羅那分期（BCLC）中晚期，這在治療、預后評估方面給臨床醫生增加了難度[3]。外科手術切除是根治性治療大肝癌的主要措施[4-5]。美國國立癌癥研究所監測、流行病學和結果（SEER）數據庫從美國多個醫院搜集數據，提供大批罕見癌癥的患者信息，為醫生和研究人員對各種罕見病例的研究提供數據樣本[6]。本研究運用 SEER 數據庫對大肝癌進行系統分析，確定影響大肝癌生存期的預后因素，并繪制成列線圖[7]。列線圖是一種有效且可靠的統計預測模型，可結合腫瘤發展的所有危險因素，準確計算和預測個體生存率[8]。通過綜合考慮多種預后因素，以更加直觀的圖表來量化風險，幫助醫生確定患者的狀況，探索癌癥預后的潛在干預措施，為患者的治療手段提供設計依據。在先前的很多研究中，列線圖得到了廣泛的運用，比如口咽癌[9]、胃腸道間質瘤[10]、腺樣囊性癌[11]、膀胱癌[12]等。在 HCC 領域，已經構建過列線圖預測肝切除術后的無復發生存率和總體生存率[13-16]。本研究是通過列線圖來預測大肝癌的癌癥特異生存（cancer-specific survival，CSS）率。
1 資料和方法
1.1 資源來源
使用 SEER*Stat 軟件（版本 8.3.8，
1.2 病例篩選
納入標準：① 臨床資料完整；② 腫瘤最大直徑大于等于 5 cm[2]；③ 第一原發腫瘤病理診斷為 HCC；④ 隨訪記錄完整。排除標準：① 死亡原因非肝癌；② 治療方式未知。
1.3 統計學方法
本研究統計分析采用 SPSS 25.0 和 R 4.0.0 軟件，運用 X-tile 軟件獲得計量資料的最佳截斷值。使用 R 語言的“caret”包將所有患者按 1∶1 隨機劃分為訓練組和驗證組，再采用成組 χ2 檢驗或秩和檢驗驗證訓練組和驗證組之間的可比性。利用對數秩檢驗（log-rank）獲取大肝癌患者的預后指標并繪制 Kaplan-Meier 生存曲線。將 log-rank 檢驗結果中具有統計學意義的變量及其他存在潛在意義的變量納入多因素 Cox 比例風險回歸模型。使用“rms”包將最終獲取的獨立影響因素結合，繪制列線圖，計算 C 指數（C-index）。C 指數的有效范圍為 0.5～1.0，接近 1 表示預測精準。利用“survivalROC”包繪制受試者工作特征曲線（ROC）和校準曲線，用于評估列線圖的預測準確性。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
本研究納入 692 例大肝癌患者進行分析（圖 1），其臨床病理特征見表 1。按 1∶1 隨機分為訓練組和驗證組，2 組患者的年齡、性別、種族、婚姻狀況、AFP 水平、肝硬化程度、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、T 分期、N 分期、M 分期、手術情況和放療情況比較差異均無統計學意義（P>0.05），但化療情況在 2 組間的差異有統計學意義（P=0.032）。組別間整體劃分基本符合簡單隨機分組，具有可比性。所有患者的生存時間為 1～83 個月，中位生存時間為 16 個月；1、3 和 5 年總體生存率分別為 64.7%、38.6% 和 31.6%。
圖1
示研究對象的篩選流程圖
表1
訓練組和驗證組患者的臨床病理特征比較
2.1 預后單因素分析
采用 log-rank 檢驗探索 CSS 的影響因素，結果表明，年齡、AFP 水平、肝硬化程度、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、T 分期、N 分期、M 分期、手術情況和化療情況與患者的 CSS 相關（P<0.05），而性別、種族、婚姻狀況和放療情況與 CSS 的相關性無統計學意義（P>0.05），見表 2、圖 2a–2j。
表2
影響訓練組 CSS 的單因素分析結果
圖2
單因素分析具有統計學意義的不同臨床病理特征患者的生存曲線，預測大肝癌患者 1、3 和 5 年 CSS 率的列線圖，以及列線圖的 1、3 和 5 年 ROC 曲線和校準曲線
a：年齡；b：AFP 水平；c：肝硬化程度；d：腫瘤分化程度；e：腫瘤直徑；f：T 分期；g：N 分期；h：M 分期；i：手術情況；j：化療情況；k：預測大肝癌患者 1、3 和 5 年 CSS 率的列線圖；l–n：訓練組的 1（l）、3（m）和 5（n）年 ROC 曲線；o–q：驗證組的 1（o）、3（p）和 5（q）年 ROC 曲線；r–t：訓練組的 1（r）、3（s）和 5（t）年校準曲線；u–w：驗證組的 1（u）、3（v）和 5（w）年校準曲線
2.2 預后多因素分析
將表 2 單因素分析中具有統計學意義的變量、其他有潛在重要意義的變量以及臨床上被廣泛認知的變量納入多因素分析中，包括年齡、AFP 水平、肝硬化程度、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、T 分期、N 分期、M 分期、手術以及化療情況。多因素 Cox 比例風險回歸分析結果顯示：肝硬化程度、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、T 分期、M 分期、手術情況和化療情況是影響大肝癌患者 CSS 的獨立預后因素（P<0.05），見表 3。重度纖維化或肝硬化者的預后差于無至中度纖維化者；低分化程度患者的預后差于高分化程度患者；腫瘤直徑為 72～92 mm 和>92 mm 者的預后差于 50～71 mm 者；T3 期和 T4 期者的預后差于 T1 期者；M1 期者的預后差于 M0 期者；未手術和未化療者的預后差于手術和化療者。
表3
大肝癌 CSS 影響因素的多因素分析
2.3 預測模型構建
通過 R 語言中“rms”包將多因素 Cox 比例風險回歸分析的獨立預測因素歸入預測模型，構建列線圖模型（圖 2k），結果顯示，手術情況發揮決定性作用，其次是腫瘤分化程度、M 分期、T 分期、腫瘤直徑、化療情況和肝硬化程度。在點尺度軸上分別得到一個分數，每個分數相加計算出個體患者總分，最終得分與生存率成反比。
此外，通過 R 語言的“survivalROC”包繪制 ROC 曲線（圖 2l–2q），結果訓練組的 1、3 和 5 年曲線下面積分別為 0.800、0.827 和 0.814；驗證組的 1、3 和 5 年曲線下面積分別為 0.800、0.824 和 0.801。訓練組的 C 指數為 0.779 ［95%CI為（0.750，0.808）］，驗證組的 C 指數為 0.777 ［95%CI 為（0.746，0.808）］，說明列線圖擁有較好的辨別能力。最后采用 Bootstrap 法對列線圖進行訓練組及驗證組的內部驗證，重復抽樣 1 000 次，結果顯示，訓練組與驗證組的校正曲線接近理想的實際情況曲線，說明預測值與實際值一致（圖 2r–2w）。
3 討論
大肝癌的早期臨床表現缺乏特異性，患者多數確診時為中晚期，這時通常合并肝內或者遠處轉移、門靜脈癌栓、腹腔積液等并發癥。通過嚴謹的統計學預測方法，提前了解患者的預后情況，達到早發現、早診斷和早治療，是至關重要的。本研究從 SEER 數據庫中提取 1975–2017 年期間的 692 例大肝癌患者的臨床病理特征數據，并通過多因素 Cox 比例風險回歸模型確定影響大肝癌患者 CSS 的獨立影響因素；此外，還繪制了預后列線圖，用于預測大肝癌患者具體的 CSS 率。既往研究證明列線圖可以作為預測肝癌預后的統計工具，例如，He 等[15]繪制并驗證了列線圖，該圖預測肝癌患者復發后存活率的 C 指數高達 0.797。Shim 等[14]基于在 Asan 肝臟中心接受根治性切除的 1 085 例早期 HCC 患者的數據，建立了 C 指數為 0.69 的預測列線圖。Kong 等[17]使用列線圖驗證模型預測了青壯年肝癌患者的預后情況，最終預后列線圖的 C 指數為 0.786 ［95%CI（0.759，0.813）］。
3.1 HCC 預后的影響因素
本研究中單因素分析結果顯示，年齡、AFP 水平、肝硬化程度、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、T 分期、N 分期、M 分期、手術情況和化療情況是大肝癌患者 CSS 的影響因素。進一步以先前的 HCC 研究為參考，對大肝癌的預后影響因素進行多因素分析，結果顯示，肝硬化程度、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、T 分期、M 分期、手術情況和化療情況是 CSS 的獨立影響因素，之后將這些因素整合到列線圖中。
眾所周知，年齡是影響大肝癌患者 CSS 的重要影響因素，年齡大患者的預后生存狀態差，生存時間明顯縮短。有文獻報道，TNM 分期是預測 HCC 總體生存率的最重要因素[18-20]，同時 TNM 分期被廣泛地應用到各種傳統的 HCC 分期系統中以指導治療[21]。此外，在臨床中血清 AFP 水平是診斷 HCC 最常用的指標[22]。研究者們還證明 AFP 值與 HCC 腫瘤分化程度、腫瘤直徑和血管侵犯密切相關[23]，同時分化差和肝癌直徑≥10 cm 是 AFP 升高的獨立預測因素。本研究多因素分析結果顯示 AFP 不是 CSS 的影響因素，需進一步驗證。
全世界 80% 以上的原發性肝癌大部分經過肝炎-肝硬化-肝癌的發病過程[24]。隨著對肝癌研究的深入，國內外的相關研究表明肝硬化程度是術后生存的主要影響因素[25-26]。Vauthey 等[27]的報道中，肝硬化程度同樣是 HCC 術后長期生存的影響因素，術后 5 年有 58%的中重度肝硬化患者死于肝癌，而無肝硬化或者輕度肝硬化患者中僅 7%死于肝癌。本研究結果顯示，肝硬化程度同樣是大肝癌患者 CSS 的獨立影響因素，重度纖維化或肝硬化患者的中位生存時間短于無至中度纖維化患者（16 個月比 31 個月）。因此，HCC 患者術后給予保肝及抗病毒治療以預防肝硬化進展至關重要。
外科手術進行根治性切除至今仍然是治療肝癌的主要方法。對于大肝癌患者，通過外科治療如開腹手術能夠達到較好的切除效果，并可以對肝臟邊緣組織進行較大面積切除，盡量保證手術切緣無肉眼可見的癌組織殘留，從而提高患者的生存率[28]。在本研究中，行手術治療的大肝癌患者的中位 CSS 時間比未接受手術患者的時間長（46 個月比 10 個月，P<0.001），這與臨床一般實際情況相吻合。同樣，在列線圖中可以觀察到是否進行過手術治療對預測患者預后評分起決定性作用。近年來，包括手術、介入和放化療在內的肝癌綜合治療手段不斷改進完善。在大肝癌的治療過程中，過大的肝腫物必須進行游離，但在游離肝腫物過程中，可能會發生腫瘤破裂、腫瘤肝內轉移、肝臟血管破裂、肝組織破裂等并發癥，給治療和恢復帶來較大困難。
早期 HCC 一般處于早期發育階段，具有良好的非侵襲性生長方式，治療后的遠期預后較好。然而發生轉移（包括淋巴結轉移和遠處轉移）的惡性腫瘤被認為已經進展到晚期。有轉移的 HCC 一直被認為是手術治療、肝移植的禁忌證[29]。除手術外，經導管肝動脈化療栓塞（TACE）是治療大肝癌的另一種方法。TACE 治療對肝癌的分型、分期、癌腫數量、解剖位置、基因差異等因素的要求較為苛刻，這些因素均可對肝癌的預后產生很大影響[30]。本組在使用過化療的患者中，腫瘤分化程度達到中分化以上的病例占 72.2%。但大肝癌患者 TACE 術后病灶復發和轉移的概率較大[31]，這些患者即使進行化療，預后還是很差，其主要原因是術后滋養癌腫的血管出現再通、殘余的腫瘤病灶存在造成殘癌組織再次生長。
多個肝癌指南都采用腫瘤直徑作為肝癌分期及治療的重要參考指標，包括美國癌癥聯合委員會（AJCC）TNM 分期系統[32]和我國的原發性肝癌的臨床診斷與分期標準[29]。對于肝切除術患者，大肝癌患者的預后比小肝癌更差[33]。越來越多基于肝癌臨床病理研究的證據說明腫瘤直徑與血管侵犯的發生率緊密相關[34]。Yan 等[35]的研究證實，腫瘤直徑≥58 mm 是肝癌遠處轉移（包括全身轉移、肺轉移、骨轉移和腦轉移）的獨立風險預測因子，這表明腫瘤直徑與遠處轉移呈顯著正相關。因此，腫瘤直徑≥58 mm 患者在診斷肝癌時應常規使用增強的胸部、腹部和全身骨掃描進行評估。
3.2 HCC 預后的列線圖
上述各個獨立因素預測疾病預后的效果相對單一，因此我們需要開發一個將各獨立因素結合起來、并直觀展示患者預后生存率的預測模型。本研究將上述獨立影響因素和專業認為有影響的因素均納入預測模型中，建立了預測列線圖，為臨床醫生預測大肝癌患者的 CSS 提供了有效、便捷的評價系統。模型驗證中，訓練組的 C 指數為 0.779，驗證組為 0.777，表明模型具有優秀的預測能力。在 ROC 曲線中，訓練組和驗證組 1、3 和 5 年的曲線下面積均大于 0.800，表明 2 組的檢驗準確性均較高；校準曲線顯示，列線圖預測的生存率與實際情況吻合，性能良好，且一致性曲線斜率接近于 1。
盡管該列線圖在預測大肝癌的 CSS 中具有良好的應用前景，但也存在一些局限性。首先，SEER 數據庫部分數據信息不全面，如患者年齡、隨訪時間、生存狀態等，分析時將這些數據剔除，這可能會導致選擇偏倚；其次，患者病因的數據中，如乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染、酒精性肝病等缺少記錄，而這些病因可能會影響腫瘤特征；再次，盡管手術治療、放療和化療情況都可在 SEER 中獲取，但仍有部分患者信息中治療方式或治療情況缺失，因此分析時未納入這些數據；最后，SEER 數據所收集的患者多數為白種人，而對亞洲人臨床信息的記錄相對較少，因此該列線圖在我國人群是否適用值得進一步考究。在未來，筆者所在團隊將利用本研究的預測模型，與中國多中心隊列中的肝癌患者的慢性肝病狀況、其他干預措施和肝功能障礙的嚴重程度數據相結合，以進一步優化該模型。
綜上所述，本研究通過 SEER 數據庫篩選出可能影響大肝癌預后的獨立因素：腫瘤分化程度、T 分期、M 分期、肝硬化程度、腫瘤直徑、手術情況和化療情況，構建的列線圖說明早期開展手術治療的大肝癌患者將獲得最大收益。經過 C 指數和校準曲線對列線圖的預測性能和臨床應用效果進行評價，表明它能有效地預測大肝癌患者的預后，可協助臨床醫生進行臨床決策。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王維和金宗睿負責數據獲取、數據分析及論文撰寫，具有同等貢獻；吳國林、王玨、易麒麟、王繼龍、徐邦浩、朱海和彭濤完成了數據整理校驗和論文修訂；郭雅和文張設計并指導了課題，具有同等貢獻。
原發性肝癌是 2020 年全球第 6 大最常見的癌癥，也是世界上第 3 大癌癥死亡原因，新增病例約 906 000 例，死亡 830 000 人[1]。在確診的肝癌病例中，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占全部病例的 75%～85%，主要呈現惡性程度高、生長速度快、易發生轉移、預后不佳等特征[1]。中國是肝癌的高發國家，2020 年新增與死于 HCC 患者數量均處于世界前列[1]。大肝癌的原發性腫瘤最大直徑大于 5 cm[2]，容易侵犯肝包膜，發生肝轉移。大部分大肝癌患者在確診時處于巴塞羅那分期（BCLC）中晚期，這在治療、預后評估方面給臨床醫生增加了難度[3]。外科手術切除是根治性治療大肝癌的主要措施[4-5]。美國國立癌癥研究所監測、流行病學和結果（SEER）數據庫從美國多個醫院搜集數據，提供大批罕見癌癥的患者信息，為醫生和研究人員對各種罕見病例的研究提供數據樣本[6]。本研究運用 SEER 數據庫對大肝癌進行系統分析，確定影響大肝癌生存期的預后因素，并繪制成列線圖[7]。列線圖是一種有效且可靠的統計預測模型，可結合腫瘤發展的所有危險因素，準確計算和預測個體生存率[8]。通過綜合考慮多種預后因素，以更加直觀的圖表來量化風險，幫助醫生確定患者的狀況，探索癌癥預后的潛在干預措施，為患者的治療手段提供設計依據。在先前的很多研究中，列線圖得到了廣泛的運用，比如口咽癌[9]、胃腸道間質瘤[10]、腺樣囊性癌[11]、膀胱癌[12]等。在 HCC 領域，已經構建過列線圖預測肝切除術后的無復發生存率和總體生存率[13-16]。本研究是通過列線圖來預測大肝癌的癌癥特異生存（cancer-specific survival，CSS）率。
1 資料和方法
1.1 資源來源
使用 SEER*Stat 軟件（版本 8.3.8，
1.2 病例篩選
納入標準：① 臨床資料完整；② 腫瘤最大直徑大于等于 5 cm[2]；③ 第一原發腫瘤病理診斷為 HCC；④ 隨訪記錄完整。排除標準：① 死亡原因非肝癌；② 治療方式未知。
1.3 統計學方法
本研究統計分析采用 SPSS 25.0 和 R 4.0.0 軟件，運用 X-tile 軟件獲得計量資料的最佳截斷值。使用 R 語言的“caret”包將所有患者按 1∶1 隨機劃分為訓練組和驗證組，再采用成組 χ2 檢驗或秩和檢驗驗證訓練組和驗證組之間的可比性。利用對數秩檢驗（log-rank）獲取大肝癌患者的預后指標并繪制 Kaplan-Meier 生存曲線。將 log-rank 檢驗結果中具有統計學意義的變量及其他存在潛在意義的變量納入多因素 Cox 比例風險回歸模型。使用“rms”包將最終獲取的獨立影響因素結合，繪制列線圖，計算 C 指數（C-index）。C 指數的有效范圍為 0.5～1.0，接近 1 表示預測精準。利用“survivalROC”包繪制受試者工作特征曲線（ROC）和校準曲線，用于評估列線圖的預測準確性。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
本研究納入 692 例大肝癌患者進行分析（圖 1），其臨床病理特征見表 1。按 1∶1 隨機分為訓練組和驗證組，2 組患者的年齡、性別、種族、婚姻狀況、AFP 水平、肝硬化程度、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、T 分期、N 分期、M 分期、手術情況和放療情況比較差異均無統計學意義（P>0.05），但化療情況在 2 組間的差異有統計學意義（P=0.032）。組別間整體劃分基本符合簡單隨機分組，具有可比性。所有患者的生存時間為 1～83 個月，中位生存時間為 16 個月；1、3 和 5 年總體生存率分別為 64.7%、38.6% 和 31.6%。
圖1
示研究對象的篩選流程圖
表1
訓練組和驗證組患者的臨床病理特征比較
2.1 預后單因素分析
采用 log-rank 檢驗探索 CSS 的影響因素，結果表明，年齡、AFP 水平、肝硬化程度、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、T 分期、N 分期、M 分期、手術情況和化療情況與患者的 CSS 相關（P<0.05），而性別、種族、婚姻狀況和放療情況與 CSS 的相關性無統計學意義（P>0.05），見表 2、圖 2a–2j。
表2
影響訓練組 CSS 的單因素分析結果
圖2
單因素分析具有統計學意義的不同臨床病理特征患者的生存曲線，預測大肝癌患者 1、3 和 5 年 CSS 率的列線圖，以及列線圖的 1、3 和 5 年 ROC 曲線和校準曲線
a：年齡；b：AFP 水平；c：肝硬化程度；d：腫瘤分化程度；e：腫瘤直徑；f：T 分期；g：N 分期；h：M 分期；i：手術情況；j：化療情況；k：預測大肝癌患者 1、3 和 5 年 CSS 率的列線圖；l–n：訓練組的 1（l）、3（m）和 5（n）年 ROC 曲線；o–q：驗證組的 1（o）、3（p）和 5（q）年 ROC 曲線；r–t：訓練組的 1（r）、3（s）和 5（t）年校準曲線；u–w：驗證組的 1（u）、3（v）和 5（w）年校準曲線
2.2 預后多因素分析
將表 2 單因素分析中具有統計學意義的變量、其他有潛在重要意義的變量以及臨床上被廣泛認知的變量納入多因素分析中，包括年齡、AFP 水平、肝硬化程度、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、T 分期、N 分期、M 分期、手術以及化療情況。多因素 Cox 比例風險回歸分析結果顯示：肝硬化程度、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、T 分期、M 分期、手術情況和化療情況是影響大肝癌患者 CSS 的獨立預后因素（P<0.05），見表 3。重度纖維化或肝硬化者的預后差于無至中度纖維化者；低分化程度患者的預后差于高分化程度患者；腫瘤直徑為 72～92 mm 和>92 mm 者的預后差于 50～71 mm 者；T3 期和 T4 期者的預后差于 T1 期者；M1 期者的預后差于 M0 期者；未手術和未化療者的預后差于手術和化療者。
表3
大肝癌 CSS 影響因素的多因素分析
2.3 預測模型構建
通過 R 語言中“rms”包將多因素 Cox 比例風險回歸分析的獨立預測因素歸入預測模型，構建列線圖模型（圖 2k），結果顯示，手術情況發揮決定性作用，其次是腫瘤分化程度、M 分期、T 分期、腫瘤直徑、化療情況和肝硬化程度。在點尺度軸上分別得到一個分數，每個分數相加計算出個體患者總分，最終得分與生存率成反比。
此外，通過 R 語言的“survivalROC”包繪制 ROC 曲線（圖 2l–2q），結果訓練組的 1、3 和 5 年曲線下面積分別為 0.800、0.827 和 0.814；驗證組的 1、3 和 5 年曲線下面積分別為 0.800、0.824 和 0.801。訓練組的 C 指數為 0.779 ［95%CI為（0.750，0.808）］，驗證組的 C 指數為 0.777 ［95%CI 為（0.746，0.808）］，說明列線圖擁有較好的辨別能力。最后采用 Bootstrap 法對列線圖進行訓練組及驗證組的內部驗證，重復抽樣 1 000 次，結果顯示，訓練組與驗證組的校正曲線接近理想的實際情況曲線，說明預測值與實際值一致（圖 2r–2w）。
3 討論
大肝癌的早期臨床表現缺乏特異性，患者多數確診時為中晚期，這時通常合并肝內或者遠處轉移、門靜脈癌栓、腹腔積液等并發癥。通過嚴謹的統計學預測方法，提前了解患者的預后情況，達到早發現、早診斷和早治療，是至關重要的。本研究從 SEER 數據庫中提取 1975–2017 年期間的 692 例大肝癌患者的臨床病理特征數據，并通過多因素 Cox 比例風險回歸模型確定影響大肝癌患者 CSS 的獨立影響因素；此外，還繪制了預后列線圖，用于預測大肝癌患者具體的 CSS 率。既往研究證明列線圖可以作為預測肝癌預后的統計工具，例如，He 等[15]繪制并驗證了列線圖，該圖預測肝癌患者復發后存活率的 C 指數高達 0.797。Shim 等[14]基于在 Asan 肝臟中心接受根治性切除的 1 085 例早期 HCC 患者的數據，建立了 C 指數為 0.69 的預測列線圖。Kong 等[17]使用列線圖驗證模型預測了青壯年肝癌患者的預后情況，最終預后列線圖的 C 指數為 0.786 ［95%CI（0.759，0.813）］。
3.1 HCC 預后的影響因素
本研究中單因素分析結果顯示，年齡、AFP 水平、肝硬化程度、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、T 分期、N 分期、M 分期、手術情況和化療情況是大肝癌患者 CSS 的影響因素。進一步以先前的 HCC 研究為參考，對大肝癌的預后影響因素進行多因素分析，結果顯示，肝硬化程度、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、T 分期、M 分期、手術情況和化療情況是 CSS 的獨立影響因素，之后將這些因素整合到列線圖中。
眾所周知，年齡是影響大肝癌患者 CSS 的重要影響因素，年齡大患者的預后生存狀態差，生存時間明顯縮短。有文獻報道，TNM 分期是預測 HCC 總體生存率的最重要因素[18-20]，同時 TNM 分期被廣泛地應用到各種傳統的 HCC 分期系統中以指導治療[21]。此外，在臨床中血清 AFP 水平是診斷 HCC 最常用的指標[22]。研究者們還證明 AFP 值與 HCC 腫瘤分化程度、腫瘤直徑和血管侵犯密切相關[23]，同時分化差和肝癌直徑≥10 cm 是 AFP 升高的獨立預測因素。本研究多因素分析結果顯示 AFP 不是 CSS 的影響因素，需進一步驗證。
全世界 80% 以上的原發性肝癌大部分經過肝炎-肝硬化-肝癌的發病過程[24]。隨著對肝癌研究的深入，國內外的相關研究表明肝硬化程度是術后生存的主要影響因素[25-26]。Vauthey 等[27]的報道中，肝硬化程度同樣是 HCC 術后長期生存的影響因素，術后 5 年有 58%的中重度肝硬化患者死于肝癌，而無肝硬化或者輕度肝硬化患者中僅 7%死于肝癌。本研究結果顯示，肝硬化程度同樣是大肝癌患者 CSS 的獨立影響因素，重度纖維化或肝硬化患者的中位生存時間短于無至中度纖維化患者（16 個月比 31 個月）。因此，HCC 患者術后給予保肝及抗病毒治療以預防肝硬化進展至關重要。
外科手術進行根治性切除至今仍然是治療肝癌的主要方法。對于大肝癌患者，通過外科治療如開腹手術能夠達到較好的切除效果，并可以對肝臟邊緣組織進行較大面積切除，盡量保證手術切緣無肉眼可見的癌組織殘留，從而提高患者的生存率[28]。在本研究中，行手術治療的大肝癌患者的中位 CSS 時間比未接受手術患者的時間長（46 個月比 10 個月，P<0.001），這與臨床一般實際情況相吻合。同樣，在列線圖中可以觀察到是否進行過手術治療對預測患者預后評分起決定性作用。近年來，包括手術、介入和放化療在內的肝癌綜合治療手段不斷改進完善。在大肝癌的治療過程中，過大的肝腫物必須進行游離，但在游離肝腫物過程中，可能會發生腫瘤破裂、腫瘤肝內轉移、肝臟血管破裂、肝組織破裂等并發癥，給治療和恢復帶來較大困難。
早期 HCC 一般處于早期發育階段，具有良好的非侵襲性生長方式，治療后的遠期預后較好。然而發生轉移（包括淋巴結轉移和遠處轉移）的惡性腫瘤被認為已經進展到晚期。有轉移的 HCC 一直被認為是手術治療、肝移植的禁忌證[29]。除手術外，經導管肝動脈化療栓塞（TACE）是治療大肝癌的另一種方法。TACE 治療對肝癌的分型、分期、癌腫數量、解剖位置、基因差異等因素的要求較為苛刻，這些因素均可對肝癌的預后產生很大影響[30]。本組在使用過化療的患者中，腫瘤分化程度達到中分化以上的病例占 72.2%。但大肝癌患者 TACE 術后病灶復發和轉移的概率較大[31]，這些患者即使進行化療，預后還是很差，其主要原因是術后滋養癌腫的血管出現再通、殘余的腫瘤病灶存在造成殘癌組織再次生長。
多個肝癌指南都采用腫瘤直徑作為肝癌分期及治療的重要參考指標，包括美國癌癥聯合委員會（AJCC）TNM 分期系統[32]和我國的原發性肝癌的臨床診斷與分期標準[29]。對于肝切除術患者，大肝癌患者的預后比小肝癌更差[33]。越來越多基于肝癌臨床病理研究的證據說明腫瘤直徑與血管侵犯的發生率緊密相關[34]。Yan 等[35]的研究證實，腫瘤直徑≥58 mm 是肝癌遠處轉移（包括全身轉移、肺轉移、骨轉移和腦轉移）的獨立風險預測因子，這表明腫瘤直徑與遠處轉移呈顯著正相關。因此，腫瘤直徑≥58 mm 患者在診斷肝癌時應常規使用增強的胸部、腹部和全身骨掃描進行評估。
3.2 HCC 預后的列線圖
上述各個獨立因素預測疾病預后的效果相對單一，因此我們需要開發一個將各獨立因素結合起來、并直觀展示患者預后生存率的預測模型。本研究將上述獨立影響因素和專業認為有影響的因素均納入預測模型中，建立了預測列線圖，為臨床醫生預測大肝癌患者的 CSS 提供了有效、便捷的評價系統。模型驗證中，訓練組的 C 指數為 0.779，驗證組為 0.777，表明模型具有優秀的預測能力。在 ROC 曲線中，訓練組和驗證組 1、3 和 5 年的曲線下面積均大于 0.800，表明 2 組的檢驗準確性均較高；校準曲線顯示，列線圖預測的生存率與實際情況吻合，性能良好，且一致性曲線斜率接近于 1。
盡管該列線圖在預測大肝癌的 CSS 中具有良好的應用前景，但也存在一些局限性。首先，SEER 數據庫部分數據信息不全面，如患者年齡、隨訪時間、生存狀態等，分析時將這些數據剔除，這可能會導致選擇偏倚；其次，患者病因的數據中，如乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染、酒精性肝病等缺少記錄，而這些病因可能會影響腫瘤特征；再次，盡管手術治療、放療和化療情況都可在 SEER 中獲取，但仍有部分患者信息中治療方式或治療情況缺失，因此分析時未納入這些數據；最后，SEER 數據所收集的患者多數為白種人，而對亞洲人臨床信息的記錄相對較少，因此該列線圖在我國人群是否適用值得進一步考究。在未來，筆者所在團隊將利用本研究的預測模型，與中國多中心隊列中的肝癌患者的慢性肝病狀況、其他干預措施和肝功能障礙的嚴重程度數據相結合，以進一步優化該模型。
綜上所述，本研究通過 SEER 數據庫篩選出可能影響大肝癌預后的獨立因素：腫瘤分化程度、T 分期、M 分期、肝硬化程度、腫瘤直徑、手術情況和化療情況，構建的列線圖說明早期開展手術治療的大肝癌患者將獲得最大收益。經過 C 指數和校準曲線對列線圖的預測性能和臨床應用效果進行評價，表明它能有效地預測大肝癌患者的預后，可協助臨床醫生進行臨床決策。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王維和金宗睿負責數據獲取、數據分析及論文撰寫，具有同等貢獻；吳國林、王玨、易麒麟、王繼龍、徐邦浩、朱海和彭濤完成了數據整理校驗和論文修訂；郭雅和文張設計并指導了課題，具有同等貢獻。
