引用本文： 趙龍, 楊珂璐, 葉穎江, 申占龍. 基于文獻計量學的 POLE/POLD1 突變在結直腸癌中研究的可視化分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(8): 1009-1015. doi: 10.7507/1007-9424.202011097 復制
結直腸癌（CRC）是最常見和致命的惡性腫瘤之一，在全球范圍內，僅 2018 年估計已造成 80 多萬人死亡[1]。DNA 聚合酶 ε（POLE）和 DNA 聚合酶 δ1（POLD1）基因在 DNA 修復中起著至關重要的作用，在 CRC 患者中，POLE 和 POLD1 基因的改變會導致校對缺陷，進而增加腫瘤突變負荷[2]。且研究[2]表明，因 POLE 和 POLD1 基因突變而喪失的功能往往與具有免疫原性的腫瘤相關。隨著免疫治療在 CRC 中的應用愈加廣泛，在 CRC 中 POLE 和 POLD1 基因突變的研究也飛速進展。筆者運用 CiteSpace 軟件對當前已發表的在 CRC 中 POLE/POLD1 基因突變的研究及進展進行文獻計量學研究并將結果做可視化展示，旨在分析在 CRC 中有關 POLE/POLD1 突變的研究現狀及熱點，并進一步探索其研究前沿。
1 資料和方法
1.1 文獻來源和檢索策略
以“polymerase epsilon”“POLE”“exonuclease”“DNA polymerase delta 1”“POLD1”“colorectal cancer”“colon cancer”以及“rectal cancer”為英文檢索詞，對 Web of Science Core Collection（WOSCC）數據庫進行檢索，檢索時間為建庫至 2020 年 9 月 30 日。
1.2 納入及排除標準與文獻篩選
納入有關 CRC 中 POLE/POLD1 突變的原始研究、綜述等期刊論文，文獻無語言限制，排除重復發表文獻、消息、資訊和新聞報道。由兩名研究者 “背對背”同時獨立進行文獻篩選，首先通過閱讀文獻題目和摘要，排除不符合標準的文獻，再對納入文獻進行交叉核對。對于有分歧的文獻，通過討論或由第 3 名研究者決定。
1.3 研究方法
應用 VOSviewer 1.6.11 軟件對納入研究的發表期刊名稱、作者、國家、機構和關鍵詞信息進行提取，然后將提取的這些信息生成社會網絡分析圖并進行聚類分析。在社會網絡分析圖中，節點大小代表出現頻次，節點之間的連線粗細代表關聯程度，不同的顏色代表不同的聚類。使用 CiteSpace 5.7 軟件進行參考文獻的爆發檢測（Burst 分析）。
2 結果
2.1 年度發文基本情況
初步檢索共獲得 354 篇文獻，排除不符合文獻 55 篇，共納入符合納入標準的 299 篇文獻，其中包含 232 篇原始研究、40 篇綜述、21 篇會議摘要、5 篇社論和 1 篇勘誤（圖 1a）。由圖 1 中的折線圖所示，文獻發表時間為 1993–2020 年，自 2012 年始，發表文獻數量呈明顯上升趨勢。共發表于 159 個雜志，其中發文量最多的年份為 2017 年（31 篇，占比 10.4%），載文量最多的雜志是 Familial Cancer （9 篇，占比 3.0%）和 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（9 篇，占比 3.0%）。載文量≥5 篇的雜志見表 1。
圖1
示隨時間推移的文獻發表數的變化趨勢（a）和已發表文獻的作者社會網絡分析圖（b）及其時序分析結果（c）
表1
載文量≥5 篇的雜志
2.2 作者合作可視化結果
納入研究共涉及 1 848 位作者，其中發文量在前三的作者分別是 Tomlinson I（16 篇，占比 5.4%）、Church DN（11 篇，占比 3.7%）、Domingo E（6 篇，占比 2.0%）、Rasmussen LJ（6 篇，占比 2.0%）、Shcherbakova PV（6 篇，占比 2.0%）以及 Van Wezel T 6 篇，占比 2.0%）。將發文量≥3 篇的作者（107 位）繪制社會網絡分析圖并進行聚類分析，結果見圖 1b 和 1c。圖 1b 呈現了有關聯的 71 位作者，共形成 8 個聚類，其中最大的聚類 #1 和 #2各包含 14 位作者。Wijnen JT 是連接聚類 #1 和 #4的關鍵作者，Munoz J 是連接聚類 #2 和 #3 的關鍵作者，De Voer RM 和 Ligtenberg MJI 是連接聚類 #3 和 #4 的關鍵作者，Nording M 是連接聚類 #3 和 #8 的關鍵作者，de Wind N 是連接聚類 #2 和 #6 的關鍵作者，Aaltonen LA 是連接聚類 #2 和 #5 的關鍵作者。聚類 #7 和 #2 有多位作者聯系緊密。聚類#3 和 #5 的部分作者參與本領域的研究較早，其他聚類的作者參與時間多為 2015 年之后（圖 1c）。
2.3 國家和機構分析結果
有過相關研究的國家共有 36 個，其中發文量≥30 篇的國家是美國（124 篇，占比 41.5%）、英國（33 篇，占比 11.0%）、德國（31 篇，占比 10.4%）和中國（30 篇，占比 10.0%）；中國、意大利、德國、丹麥和加拿大與美國的連線明顯較粗，荷蘭與英國、丹麥、德國和西班牙的合作較多，伊朗、巴西、葡萄牙、新加坡和拉脫維亞各有 1 篇研究且未與其他國家合作（圖 2a）。美國、西班牙、丹麥、中國和芬蘭參與研究較早，均在 2010 年前，意大利、沙特阿拉伯、澳大利亞、泰國和印度近年才開始此領域的研究（圖 2b）。共有 664 個機構參與研究，其中發文量較多的是牛津大學（19 篇，占比 6.4%），將發文量≥4 篇的機構（43 個）繪制社會網絡分析圖并進行聚類分析，共呈現 37 個節點，其中巴塞羅那大學、赫羅納生物醫學調查研究所（IDIBGI）和 Bellvitge 生物醫學研究所（IDIBELL）是最早開始此領域研究的機構，而發文量較多的牛津大學、萊登大學等多在 2014 年后開始研究（圖 2c）。發文量≥6 篇的國家和機構見表 2。
圖2
示已發表文獻的國家/地區的社會網絡分析圖（a）及其時序分析結果（b），以及已發表文獻的學術機構的社會網絡分析圖的時序分析結果（c）
表2
發文量較多的國家和機構
2.4 關鍵詞及研究熱點分析結果
對納入文獻的參考文獻進行分析，圖 3a 為參考文獻的爆發檢測結果（TOP30），每一個小格代表 1 年，黑色小格代表該文獻爆發出現的年份。從圖 3a 可知，該領域的已發表研究的引用率較高，大多數文獻開始引用的時間從發表后 2 年開始，且高被引的文獻多從發表后 2 年開始被多次引用，并且引用熱度一直持續到現在，提示對 CRC 中 POLE/POLD1 突變的研究是當前的研究熱點。特別在 2012 年之后，文章在發表的次年就已經被集中引用，甚至有部分研究[3]在發表當年就被集中引用。可見，CRC 中 POLE/POLD1 突變的研究在近幾年越來越受到研究者們的高度關注。
圖3
示已發表文獻的引文分析結果（a）和已發表文獻中高頻關鍵詞的社交網絡分析（b）及其時序分析結果（c）
關鍵詞能夠反映出一個領域的研究熱點與前沿，如圖 3b 所示，將出現頻次≥6 次的關鍵詞進行聚類分析，可以得到已發表的關于 CRC 中 POLE/POLD1 突變的研究的高頻關鍵詞可聚類為 5 類，紅色區域（聚類 #1）顯示的是 DNA 錯配修復（MMR）、非息肉性 CRC 等早期研究，也是研究相對比較成熟的聚類，包括了 MMR、基因修復、細胞核抗原、酵母菌、核酸外切酶等。綠色區域（聚類 #2）表示的是在家族性疾病以及生殖細胞中的 POLE/POLD1 突變，研究較多的關鍵詞包括 POLE、林奇綜合征、生殖細胞突變、全基因組關聯分析（GWAS）、人錯配修復蛋白 2（MSH2）、突變、腺瘤型息肉病等，此聚類關注家族性遺傳性疾病中的 POLE/POLD1 突變，抑或對 POLE 等基因的突變位點進行針對性的 GWAS 研究。藍色區域（聚類 #3）表示的是 POLE/POLD1 突變在腫瘤免疫治療中的應用，重點研究的腫瘤為 CRC 和子宮內膜癌，其包含的關鍵詞主要有微衛星不穩定、突變、免疫應答、腫瘤浸潤、免疫治療、PD-1 阻斷以及 DNA 聚合酶。其余 2 個聚類（#4 和 #5），重點關注的是 CRC 以外的其他腫瘤如胃癌、乳腺癌等以及突變相關的表型、染色體不穩定等，因研究數量少以及關鍵詞的分布較為分散，無法定義具體的聚類。
根據隨時間變化的關鍵詞出現的社交網絡分析結果見圖 3c，由圖 3c 可知，聚類 #2 和聚類 #3 表示的是近幾年有關家族性 CRC 中 POLE/POLD1 的突變以及免疫治療的研究熱點，其主要包括了林奇綜合征、生殖細胞、PD-1 阻斷、免疫治療、淋巴細胞浸潤、腫瘤生存等關鍵詞。
3 討論
文獻計量學是借助已發表文獻所具有的特征參數，來描述、評價和預測科學技術的發展現狀與未來發展趨勢的圖書情報學分支學科[4]。這種方法在對研究目標進行分析的過程中節約成本且極具效率，因此常被應用于科研工作中。科研工作者能通過文獻計量學的方法，對某一研究主題的研究工作及相關學術出版物作出較為科學的評價。其基礎研究單元為文獻，且文獻是貫穿于整個科研過程且能客觀反映科研能力的重要組成。
CiteSpace 軟件是用于文獻可視化分析的軟件，能夠顯示一個學科或知識域在一定時期發展的趨勢與動向，形成若干研究前沿領域的演進歷程[5]。本研究運用 CiteSpace 軟件對 Web of Science 數據庫從建庫至 2020 年 9 月 30 日期間的關于在 CRC 中 POLE/POLD1 突變的研究文獻進行文獻計量學及可視化分析，直觀地展示出世界范圍內對于在 CRC 中 POLE/POLD1 突變的研究概況。
作為當前有前途的候選生物標志物之一[6]，POLE 和 POLD1 基因突變在國際上受到越來越多的關注。研究表明，僅 POLE 的突變，就能在 1%～2% 的 CRC[7]中檢出，并且在胃、胰腺、乳腺和大腦中均可檢測到 POLE 和 POLD1 突變的存在[8-9]。且越來越多的證據顯示，DNA 校對缺陷的情況下產生的腫瘤內的新抗原會明顯增強腫瘤免疫[3]，值得注意的是，與一般轉移性 CRC 患者相比，POLE 和 POLD1 基因突變的患者其生存結果似乎有所改善[10]。
本研究結果顯示，自 2012 年始，有關 POLE 和 POLD1 基因突變的研究發表的文獻開始增多，2017 年的發文量最高，載文量最多的雜志是 Familial Cancer 和 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，可以看出近年來對 POLE/POLD1 基因的研究數量呈逐年上升的趨勢。作者合作可視化分析能夠提供具有影響力的研究人員和潛在合作者的信息，為研究者建立合作關系給予引導[11]。本研究結果顯示，Briggs S[12]、Church DN[13]、Domingo E[10]、Liu[14]及 Xing[15]是該研究領域的主要學者，且這些學者之間的聯系密切。美國是該領域研究的最主要國家，發文量最多的機構是英國牛津大學。中國的發文量位居第 4，屬于最早一批開始該領域研究的國家，且與美國的合作緊密。
從關鍵詞及研究熱點的匯總分析發現，目前關于 POLE/POLD1 突變的研究熱點集中在 DNA 錯配修復[16]、非息肉性 CRC[17]等早期研究，最新的研究主要是關注 POLE/POLD1 突變在家族性 CRC 中的作用機制及其對免疫治療的影響[18-20]。高頻關鍵詞的社交網絡分析圖的時序分析較為詳細地揭示出世界范圍內的學者在不同時期對于 POLE/POLD1 基因的主要研究方向，這反映出研究者對該基因的不斷認識過程。近年有研究[21]報道 POLE 和 POLD1 基因突變可作為泛癌種免疫治療療效預測的獨立生物標志物，它們也是預后不良的標志物，或許可以用來預測不同癌種免疫檢查點抑制劑治療的生存獲益情況。盡管近些年在 CRC 的藥物靶向治療及免疫治療方面取得了較大進展，但是 CRC 患者能從藥物的靶向治療及免疫治療之中成功獲益的患者尚未達到 1/3[22]。未來的研究前沿可能會圍繞 CRC 的免疫治療，尤其是對于臨床上未能從免疫治療中獲益的患者，POLE 和 POLD1 基因作為療效預測生物標志物對于免疫治療將顯得尤為重要。
文獻計量學發展至今已然成為一種醫學領域不可或缺的研究手段[23]，利用 CiteSpace 軟件對大數據進行分析處理，形成的可視化圖譜清晰明了地為科研人員展現某個研究領域的知識結構關系及其演進規律[24]。本研究的局限性與不足之處在于 CiteSpace 軟件無法同時對中英文文獻進行分析，且受其功能所限只能對單一數據庫進行分析，因此本研究搜索的數據庫局限于 Web of Science，僅僅納入了英文文獻，發表偏倚可能存在，尚不能完全反映該領域研究的現狀與趨勢。
隨著針對在 CRC 患者中 POLE/POLD1 突變的研究的不斷深入，未來研究更加傾向于緊密合作，且 POLE/POLD1 突變對腫瘤的免疫治療將會是未來研究的熱點方向。未來通過對此方向的進一步探索期望能夠尋找到一個基于 POLE/POLD1 突變的能獨立地判定患者免疫治療、圍手術期輔助化療的敏感程度等的分子標志物。按照其突變與否將患者分為不同的亞型，以期其作為新型生物標志物為未來 CRC 的臨床診療提供依據。綜上所述，本研究為臨床醫生今后開展 CRC 的診療與 POLE/POLD1 突變在 CRC 中的相關研究提供了一個新的視角，為研究者識別潛在的合作者和合作機構、熱點話題和研究前沿提供了有價值的信息。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：趙龍為本文的撰寫者并進行了數據分析；楊珂璐負責了文中圖形的繪制；葉穎江教授和申占龍教授為本文提供了研究建議及技術指導。
結直腸癌（CRC）是最常見和致命的惡性腫瘤之一，在全球范圍內，僅 2018 年估計已造成 80 多萬人死亡[1]。DNA 聚合酶 ε（POLE）和 DNA 聚合酶 δ1（POLD1）基因在 DNA 修復中起著至關重要的作用，在 CRC 患者中，POLE 和 POLD1 基因的改變會導致校對缺陷，進而增加腫瘤突變負荷[2]。且研究[2]表明，因 POLE 和 POLD1 基因突變而喪失的功能往往與具有免疫原性的腫瘤相關。隨著免疫治療在 CRC 中的應用愈加廣泛，在 CRC 中 POLE 和 POLD1 基因突變的研究也飛速進展。筆者運用 CiteSpace 軟件對當前已發表的在 CRC 中 POLE/POLD1 基因突變的研究及進展進行文獻計量學研究并將結果做可視化展示，旨在分析在 CRC 中有關 POLE/POLD1 突變的研究現狀及熱點，并進一步探索其研究前沿。
1 資料和方法
1.1 文獻來源和檢索策略
以“polymerase epsilon”“POLE”“exonuclease”“DNA polymerase delta 1”“POLD1”“colorectal cancer”“colon cancer”以及“rectal cancer”為英文檢索詞，對 Web of Science Core Collection（WOSCC）數據庫進行檢索，檢索時間為建庫至 2020 年 9 月 30 日。
1.2 納入及排除標準與文獻篩選
納入有關 CRC 中 POLE/POLD1 突變的原始研究、綜述等期刊論文，文獻無語言限制，排除重復發表文獻、消息、資訊和新聞報道。由兩名研究者 “背對背”同時獨立進行文獻篩選，首先通過閱讀文獻題目和摘要，排除不符合標準的文獻，再對納入文獻進行交叉核對。對于有分歧的文獻，通過討論或由第 3 名研究者決定。
1.3 研究方法
應用 VOSviewer 1.6.11 軟件對納入研究的發表期刊名稱、作者、國家、機構和關鍵詞信息進行提取，然后將提取的這些信息生成社會網絡分析圖并進行聚類分析。在社會網絡分析圖中，節點大小代表出現頻次，節點之間的連線粗細代表關聯程度，不同的顏色代表不同的聚類。使用 CiteSpace 5.7 軟件進行參考文獻的爆發檢測（Burst 分析）。
2 結果
2.1 年度發文基本情況
初步檢索共獲得 354 篇文獻，排除不符合文獻 55 篇，共納入符合納入標準的 299 篇文獻，其中包含 232 篇原始研究、40 篇綜述、21 篇會議摘要、5 篇社論和 1 篇勘誤（圖 1a）。由圖 1 中的折線圖所示，文獻發表時間為 1993–2020 年，自 2012 年始，發表文獻數量呈明顯上升趨勢。共發表于 159 個雜志，其中發文量最多的年份為 2017 年（31 篇，占比 10.4%），載文量最多的雜志是 Familial Cancer （9 篇，占比 3.0%）和 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（9 篇，占比 3.0%）。載文量≥5 篇的雜志見表 1。
圖1
示隨時間推移的文獻發表數的變化趨勢（a）和已發表文獻的作者社會網絡分析圖（b）及其時序分析結果（c）
表1
載文量≥5 篇的雜志
2.2 作者合作可視化結果
納入研究共涉及 1 848 位作者，其中發文量在前三的作者分別是 Tomlinson I（16 篇，占比 5.4%）、Church DN（11 篇，占比 3.7%）、Domingo E（6 篇，占比 2.0%）、Rasmussen LJ（6 篇，占比 2.0%）、Shcherbakova PV（6 篇，占比 2.0%）以及 Van Wezel T 6 篇，占比 2.0%）。將發文量≥3 篇的作者（107 位）繪制社會網絡分析圖并進行聚類分析，結果見圖 1b 和 1c。圖 1b 呈現了有關聯的 71 位作者，共形成 8 個聚類，其中最大的聚類 #1 和 #2各包含 14 位作者。Wijnen JT 是連接聚類 #1 和 #4的關鍵作者，Munoz J 是連接聚類 #2 和 #3 的關鍵作者，De Voer RM 和 Ligtenberg MJI 是連接聚類 #3 和 #4 的關鍵作者，Nording M 是連接聚類 #3 和 #8 的關鍵作者，de Wind N 是連接聚類 #2 和 #6 的關鍵作者，Aaltonen LA 是連接聚類 #2 和 #5 的關鍵作者。聚類 #7 和 #2 有多位作者聯系緊密。聚類#3 和 #5 的部分作者參與本領域的研究較早，其他聚類的作者參與時間多為 2015 年之后（圖 1c）。
2.3 國家和機構分析結果
有過相關研究的國家共有 36 個，其中發文量≥30 篇的國家是美國（124 篇，占比 41.5%）、英國（33 篇，占比 11.0%）、德國（31 篇，占比 10.4%）和中國（30 篇，占比 10.0%）；中國、意大利、德國、丹麥和加拿大與美國的連線明顯較粗，荷蘭與英國、丹麥、德國和西班牙的合作較多，伊朗、巴西、葡萄牙、新加坡和拉脫維亞各有 1 篇研究且未與其他國家合作（圖 2a）。美國、西班牙、丹麥、中國和芬蘭參與研究較早，均在 2010 年前，意大利、沙特阿拉伯、澳大利亞、泰國和印度近年才開始此領域的研究（圖 2b）。共有 664 個機構參與研究，其中發文量較多的是牛津大學（19 篇，占比 6.4%），將發文量≥4 篇的機構（43 個）繪制社會網絡分析圖并進行聚類分析，共呈現 37 個節點，其中巴塞羅那大學、赫羅納生物醫學調查研究所（IDIBGI）和 Bellvitge 生物醫學研究所（IDIBELL）是最早開始此領域研究的機構，而發文量較多的牛津大學、萊登大學等多在 2014 年后開始研究（圖 2c）。發文量≥6 篇的國家和機構見表 2。
圖2
示已發表文獻的國家/地區的社會網絡分析圖（a）及其時序分析結果（b），以及已發表文獻的學術機構的社會網絡分析圖的時序分析結果（c）
表2
發文量較多的國家和機構
2.4 關鍵詞及研究熱點分析結果
對納入文獻的參考文獻進行分析，圖 3a 為參考文獻的爆發檢測結果（TOP30），每一個小格代表 1 年，黑色小格代表該文獻爆發出現的年份。從圖 3a 可知，該領域的已發表研究的引用率較高，大多數文獻開始引用的時間從發表后 2 年開始，且高被引的文獻多從發表后 2 年開始被多次引用，并且引用熱度一直持續到現在，提示對 CRC 中 POLE/POLD1 突變的研究是當前的研究熱點。特別在 2012 年之后，文章在發表的次年就已經被集中引用，甚至有部分研究[3]在發表當年就被集中引用。可見，CRC 中 POLE/POLD1 突變的研究在近幾年越來越受到研究者們的高度關注。
圖3
示已發表文獻的引文分析結果（a）和已發表文獻中高頻關鍵詞的社交網絡分析（b）及其時序分析結果（c）
關鍵詞能夠反映出一個領域的研究熱點與前沿，如圖 3b 所示，將出現頻次≥6 次的關鍵詞進行聚類分析，可以得到已發表的關于 CRC 中 POLE/POLD1 突變的研究的高頻關鍵詞可聚類為 5 類，紅色區域（聚類 #1）顯示的是 DNA 錯配修復（MMR）、非息肉性 CRC 等早期研究，也是研究相對比較成熟的聚類，包括了 MMR、基因修復、細胞核抗原、酵母菌、核酸外切酶等。綠色區域（聚類 #2）表示的是在家族性疾病以及生殖細胞中的 POLE/POLD1 突變，研究較多的關鍵詞包括 POLE、林奇綜合征、生殖細胞突變、全基因組關聯分析（GWAS）、人錯配修復蛋白 2（MSH2）、突變、腺瘤型息肉病等，此聚類關注家族性遺傳性疾病中的 POLE/POLD1 突變，抑或對 POLE 等基因的突變位點進行針對性的 GWAS 研究。藍色區域（聚類 #3）表示的是 POLE/POLD1 突變在腫瘤免疫治療中的應用，重點研究的腫瘤為 CRC 和子宮內膜癌，其包含的關鍵詞主要有微衛星不穩定、突變、免疫應答、腫瘤浸潤、免疫治療、PD-1 阻斷以及 DNA 聚合酶。其余 2 個聚類（#4 和 #5），重點關注的是 CRC 以外的其他腫瘤如胃癌、乳腺癌等以及突變相關的表型、染色體不穩定等，因研究數量少以及關鍵詞的分布較為分散，無法定義具體的聚類。
根據隨時間變化的關鍵詞出現的社交網絡分析結果見圖 3c，由圖 3c 可知，聚類 #2 和聚類 #3 表示的是近幾年有關家族性 CRC 中 POLE/POLD1 的突變以及免疫治療的研究熱點，其主要包括了林奇綜合征、生殖細胞、PD-1 阻斷、免疫治療、淋巴細胞浸潤、腫瘤生存等關鍵詞。
3 討論
文獻計量學是借助已發表文獻所具有的特征參數，來描述、評價和預測科學技術的發展現狀與未來發展趨勢的圖書情報學分支學科[4]。這種方法在對研究目標進行分析的過程中節約成本且極具效率，因此常被應用于科研工作中。科研工作者能通過文獻計量學的方法，對某一研究主題的研究工作及相關學術出版物作出較為科學的評價。其基礎研究單元為文獻，且文獻是貫穿于整個科研過程且能客觀反映科研能力的重要組成。
CiteSpace 軟件是用于文獻可視化分析的軟件，能夠顯示一個學科或知識域在一定時期發展的趨勢與動向，形成若干研究前沿領域的演進歷程[5]。本研究運用 CiteSpace 軟件對 Web of Science 數據庫從建庫至 2020 年 9 月 30 日期間的關于在 CRC 中 POLE/POLD1 突變的研究文獻進行文獻計量學及可視化分析，直觀地展示出世界范圍內對于在 CRC 中 POLE/POLD1 突變的研究概況。
作為當前有前途的候選生物標志物之一[6]，POLE 和 POLD1 基因突變在國際上受到越來越多的關注。研究表明，僅 POLE 的突變，就能在 1%～2% 的 CRC[7]中檢出，并且在胃、胰腺、乳腺和大腦中均可檢測到 POLE 和 POLD1 突變的存在[8-9]。且越來越多的證據顯示，DNA 校對缺陷的情況下產生的腫瘤內的新抗原會明顯增強腫瘤免疫[3]，值得注意的是，與一般轉移性 CRC 患者相比，POLE 和 POLD1 基因突變的患者其生存結果似乎有所改善[10]。
本研究結果顯示，自 2012 年始，有關 POLE 和 POLD1 基因突變的研究發表的文獻開始增多，2017 年的發文量最高，載文量最多的雜志是 Familial Cancer 和 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，可以看出近年來對 POLE/POLD1 基因的研究數量呈逐年上升的趨勢。作者合作可視化分析能夠提供具有影響力的研究人員和潛在合作者的信息，為研究者建立合作關系給予引導[11]。本研究結果顯示，Briggs S[12]、Church DN[13]、Domingo E[10]、Liu[14]及 Xing[15]是該研究領域的主要學者，且這些學者之間的聯系密切。美國是該領域研究的最主要國家，發文量最多的機構是英國牛津大學。中國的發文量位居第 4，屬于最早一批開始該領域研究的國家，且與美國的合作緊密。
從關鍵詞及研究熱點的匯總分析發現，目前關于 POLE/POLD1 突變的研究熱點集中在 DNA 錯配修復[16]、非息肉性 CRC[17]等早期研究，最新的研究主要是關注 POLE/POLD1 突變在家族性 CRC 中的作用機制及其對免疫治療的影響[18-20]。高頻關鍵詞的社交網絡分析圖的時序分析較為詳細地揭示出世界范圍內的學者在不同時期對于 POLE/POLD1 基因的主要研究方向，這反映出研究者對該基因的不斷認識過程。近年有研究[21]報道 POLE 和 POLD1 基因突變可作為泛癌種免疫治療療效預測的獨立生物標志物，它們也是預后不良的標志物，或許可以用來預測不同癌種免疫檢查點抑制劑治療的生存獲益情況。盡管近些年在 CRC 的藥物靶向治療及免疫治療方面取得了較大進展，但是 CRC 患者能從藥物的靶向治療及免疫治療之中成功獲益的患者尚未達到 1/3[22]。未來的研究前沿可能會圍繞 CRC 的免疫治療，尤其是對于臨床上未能從免疫治療中獲益的患者，POLE 和 POLD1 基因作為療效預測生物標志物對于免疫治療將顯得尤為重要。
文獻計量學發展至今已然成為一種醫學領域不可或缺的研究手段[23]，利用 CiteSpace 軟件對大數據進行分析處理，形成的可視化圖譜清晰明了地為科研人員展現某個研究領域的知識結構關系及其演進規律[24]。本研究的局限性與不足之處在于 CiteSpace 軟件無法同時對中英文文獻進行分析，且受其功能所限只能對單一數據庫進行分析，因此本研究搜索的數據庫局限于 Web of Science，僅僅納入了英文文獻，發表偏倚可能存在，尚不能完全反映該領域研究的現狀與趨勢。
隨著針對在 CRC 患者中 POLE/POLD1 突變的研究的不斷深入，未來研究更加傾向于緊密合作，且 POLE/POLD1 突變對腫瘤的免疫治療將會是未來研究的熱點方向。未來通過對此方向的進一步探索期望能夠尋找到一個基于 POLE/POLD1 突變的能獨立地判定患者免疫治療、圍手術期輔助化療的敏感程度等的分子標志物。按照其突變與否將患者分為不同的亞型，以期其作為新型生物標志物為未來 CRC 的臨床診療提供依據。綜上所述，本研究為臨床醫生今后開展 CRC 的診療與 POLE/POLD1 突變在 CRC 中的相關研究提供了一個新的視角，為研究者識別潛在的合作者和合作機構、熱點話題和研究前沿提供了有價值的信息。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：趙龍為本文的撰寫者并進行了數據分析；楊珂璐負責了文中圖形的繪制；葉穎江教授和申占龍教授為本文提供了研究建議及技術指導。
