引用本文： 柏萬, 王銀春, 楊慶強. 遠端胃癌根治術后轉移淋巴結比率與患者預后的關系. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(8): 1051-1055. doi: 10.7507/1007-9424.202012005 復制
胃癌是全世界第五大最常見的癌癥、第三大癌癥死亡原因[1-2]，其特點是發病率、轉移率和死亡率高，早期診斷率、根治性切除率和 5 年生存率低[3]。每年，全球約有 990 000 例新發病例，造成約 738 000 人死亡[4]。當前胃癌的治療仍是個挑戰，目前手術是治療胃癌的主要手段[5]，但胃癌僅手術后容易復發，常常需要聯合輔助治療。胃癌的輔助療法包括化療、放療、靶向治療和免疫治療，當前胃癌的各種輔助療法已得到肯定[6-7]。胃癌患者應該選擇哪一種輔助治療、輔助治療療程等都與胃癌分期緊密相關。目前國際抗癌聯盟/美國癌癥聯合委員會（UICC/AJCC）公布的第 8 版 TNM 分期系統是最常用的分期系統，該分期系統依據原發腫瘤浸潤胃壁深度（T 期）、區域淋巴結轉移數目（N 期）和遠處轉移（M 期）情況將胃癌分為不同 pTNM 分期[8-9]。多項研究[10-11]均提示，第 8 版 TNM 分期系統的 N 分期存在分期遷移現象。分期遷移現象指對于同一例患者，因各種因素導致檢出的陽性淋巴結數目增加或減少，而導致 TNM 分期的遷移。準確的分期對于指導治療和預測預后至關重要。Lee 等[12]、Attaallah 等[13]、Hou 等[14]、Chen 等[15]的研究證實，轉移淋巴結比率（MLNR）分期系統可減少分期遷移，對于胃癌患者是一種重要的預后評估指標。當前已有一些關于 MLNR 對胃癌預后影響的研究，但在不同 pTNM 分期情況下，有關 MLNR 對胃癌患者預后的影響研究較少。由于當前食管胃結合部癌的手術及淋巴結清掃尚存在爭議[16-17]，故本研究僅以遠端胃癌患者作為研究對象，探討遠端胃癌根治術后 MLNR 與患者預后的關系。
1 資料與方法
1.1 病例納入和排除標準
本研究為回顧性研究，收集 2010 年 1 月至 2014 年 1 月期間筆者所在醫院確診為遠端胃癌并接受胃次全切除+淋巴結清掃術（D2 或 D2+淋巴結清掃術）患者的臨床病理資料。納入標準：① 腫瘤僅位于胃下部 1/3；② 經病理學檢查證實為胃癌；③ 術前檢查和術中探查均無遠處轉移；④ 術后病理學檢查證實為 R0 切除；⑤ 無其他心肺疾患。排除標準：① 轉移性胃癌；② 合并其他惡性腫瘤或有惡性疾病史；③ 臨床病理資料不全。根據納入和排除標準，共剔除 37 例患者（其中臨床病理資料不全 31 例，其他 6 例），最終納入 408 例患者的臨床資料。本組患者及家屬在治療前已簽署相關知情同意書。408 例胃癌根治術患者中，男 272 例，女 136 例；年齡 35～83 歲，中位年齡為 58 歲；腫瘤直徑（4.55±1.87）cm（0.5～9.5 cm）；根據 UICC/AJCC 第 8 版 TNM 分期，pTNM Ⅰ期 60 例，Ⅱ期 72 例，Ⅲ期 276 例；pT1 期 48 例，pT2 期 48 例，pT3 期 280 例，pT4 期 32 例；組織分化程度：高分化 40 例，中分化 96 例，低分化 272 例；血管侵犯 164 例，無血管侵犯 244 例；神經侵犯 164 例，無神經侵犯 244 例；腫瘤周圍存在癌結節 36 例，腫瘤周圍不存在癌結節 372 例；清掃淋巴結總數 12～73 枚，中位數為 30 枚；轉移淋巴結總數 0～32 枚，中位數為 5 枚；MLNR 為 0～0.911，中位數為 0.184。
1.2 收集指標
收集患者的性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤侵犯胃壁深度（pT 分期）、腫瘤是否侵犯血管、腫瘤是否侵犯神經、腫瘤周圍是否有癌結節、腫瘤分化程度、清掃淋巴結總數、轉移淋巴結總數（N 分期）、MLNR、pTNM 分期和生存時間資料，其中腫瘤直徑按最大直徑計算，MLNR 為轉移淋巴結總數與清掃淋巴結總數的比值。
1.3 隨訪情況
調查人員通過電話、訪問和門診的方式對患者進行隨訪。隨訪內容包括患者是否死亡、死亡時間、死亡原因等，隨訪截至 2020 年 8 月 1 日。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 24.0 統計軟件進行分析。采用 log-rank 檢驗進行單因素分析，采用 Cox 比例風險回歸模型進行多因素分析。MLNR 臨界值按如下方式確定：首先設置假定臨界值 0.05，再每次疊加 0.01，逐步疊加直到 1.00；將每一個假定臨界值分為 2 組（一組為大于等于臨界值，另外一組為小于臨界值），再運用 log-rank 檢驗對 2 組進行生存分析；逐步對每個假定臨界值進行統計分析，當出現有統計學意義（P≤0.05）與無統計學意義（P>0.05）的臨界值即為真正意義上的臨界值，采用此臨界值繪制生存曲線。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 MLNR 對患者預后的影響
本組患者隨訪率為 100%，隨訪時間 1～127 個月，中位隨訪時間 64 個月。隨訪期間，胃癌相關死亡 208 例，存活 200 例，復發轉移 196 例（局部復發 39 例，腹膜、肝臟及肺臟轉移 157 例）。在不區分 pTNM 分期情況下，MLNR≥0.15 與 MLNR<0.15 者的生存曲線比較差異有統計學意義（χ2=3.775，P=0.046），見圖 1a。在 pTNM 為Ⅰ期情況下，無法計算出具有統計學意義的 MLNR 臨界值；在 pTNM 為Ⅱ期情況下，MLNR≥0.14 與 MLNR<0.14 者的生存曲線比較差異有統計學意義（χ2=3.110，P=0.029），見圖 1b；在 pTNM 為Ⅲ期情況下，MLNR≥0.10 與 MLNR<0.10 者的生存曲線比較差異有統計學意義（χ2=1.631，P=0.004），見圖 1c。
圖1
不同 pTNM 分期情況下 MLNR 對患者預后的影響
a：總人群、不區分 pTNM 分期；b：pTNM Ⅱ期；c：pTNM Ⅲ期
2.2 患者預后影響因素的單因素和多因素分析
單因素生存分析結果提示：性別、年齡和神經侵犯不為影響預后的因素（P>0.05），腫瘤直徑、pT 分期、分化程度、血管侵犯、腫瘤周圍癌結節、N 分期、pTNM 分期和 MLNR 均為預后的影響因素（P<0.05），見表 1；由于 N 分期、pTNM 分期和 MLNR 分期間存在相關性，因此在進行多因素生存分析時，未納入 N 分期 和 pTNM 分期。多因素分析結果提示，pT 分期和 MLNR 為獨立預后因素（P<0.05），MLNR≥0.15 者的預后較差，見表 2。
表1
根治性遠端胃癌切除術后患者預后影響因素的單因素分析
表2
根治性遠端胃癌切除術后患者預后影響因素的多因素分析
3 討論
胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，以高發病率、高死亡率和術后高復發率為特征。Fock 等[18]的一項研究報道胃癌致死率高達 75%，是造成全球殘疾和經濟負擔的主要因素[19]。當前胃癌的治療是一個以手術為主，化療、放療、靶向治療、免疫治療等輔助療法為輔的多學科治療模式[20]。輔助療法在胃癌的多學科治療模式中的地位越發重要，而準確的分期對于指導胃癌輔助治療和預測預后至關重要。既往研究[21]發現，MLNR 分期系統可減少分期遷移，是一種重要的預后評估指標。此外第 8 版胃癌 TNM 分期系統推薦手術檢獲的淋巴結總數≥16 枚，而我國多數診療機構進行胃癌切除術后，淋巴結分揀并送檢的數目難以達到前述的要求[22]，這種情況下，運用 MLNR 進行分期也較為合適。為此本研究以回顧性研究方法探討了遠端胃癌根治術后 MLNR 與患者預后的關系。
胃癌患者的預后受諸多因素的影響，而了解這些影響因素，將有助于患者的分層與管理、指導臨床治療方案的選擇、臨床試驗的設計與實施、患者自我預期的調解等[23]。Bilici 等[24]對影響胃癌患者預后的因素進行分析，研究共納入患者 207 例，單因素分析發現腫瘤直徑、N 分期、MLNR、血管侵犯和神經侵犯是影響預后的指標；多因素分析發現腫瘤直徑、N 分期和 MLNR 是獨立預后因素。Huang 等[25]的一項研究納入了 634 例胃癌患者，單因素分析結果提示，性別和年齡不為影響預后的因素，腫瘤直徑、pT 分期、N 分期和 MLNR 為影響預后的因素；多因素分析結果提示，pT 分期和 MLNR 為獨立預后因素。Tokgoz 等[26]研究的單因素分析結果提示，年齡、血管侵犯、神經侵犯、pTNM 分期和 MLNR 是重要的預后指標；多因素分析結果提示，年齡和 MLNR 為獨立預后因素。本研究對影響胃癌預后的因素進行了分析，單因素分析結果表明，性別、年齡和神經侵犯不為影響預后的因素；腫瘤直徑、癌結節、pT 分期、血管侵犯、腫瘤分化程度、N 分期、MLNR 和 pTNM 分期均為影響預后的因素；其中，pT 分期和 MLNR 為獨立預后因素。與既往研究進行對比，本研究得出神經侵犯不為影響預后的因素，這與既往的研究結果存在差異，其原因可能包括樣本量較小、所選群體不同、納入研究的變量不同等。
Wohnrath 等[27]的一項研究發現，在不區分 pTNM 分期情況下，胃癌 MLNR 的最佳臨界值為 0.11，MLNR≥0.11 者的預后優于 MLNR<0.11 者。Komatsu 等[28]的研究得出，在不區分 pTNM 分期情況下，胃癌 MLNR 的最佳臨界值為 0.20。本研究首先探討了在不區分 pTNM 分期情況下，遠端胃癌根治術后 MLNR 對預后的影響，結果發現 MLNR 的最佳臨界值為 0.15，這與 Wohnrath 等[27]和 Komatsu 等[28]的研究結果基本一致。接著，本研究進行了亞組分析，當 pTNM 為Ⅰ期情況下，無法計算出具有統計學意義的 MLNR；當 pTNM 為Ⅱ期情況下，MLNR<0.14 者的預后優于 MLNR≥0.14 者，得出 MLNR 的最佳臨界值為 0.14；當 pTNM 為Ⅲ期情況下，MLNR<0.10 者的預后優于 MLNR≥0.10 者，得出 MLNR 的最佳臨界值為 0.10。
總之，遠端胃癌根治術后，當在不區分 pTNM 分期時 MLNR≥0.15、pTNM 為Ⅱ期時 MLNR≥0.14、pTNM 為Ⅲ期時 MLNR≥0.10 者的預后較差；腫瘤浸潤胃壁層次越多、MLNR 越大，提示患者的預后較差，為了改善治療效果及生存時間，可能需要得到更多有效的治療。當然本研究存在一定的局限性，比如納入研究的患者數量較少等，上述結論的成立尚期待更多的前瞻性臨床試驗加以驗證。
重要申明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：柏萬參與研究設計、收集和分析數據、撰寫文章；王銀春參與數據收集、整理；楊慶強教授參與研究設計、實施手術及審閱文章。
倫理聲明：本研究通過了西南醫科大學附屬醫院倫理委員會審批（批文編號：KY2020230）。
胃癌是全世界第五大最常見的癌癥、第三大癌癥死亡原因[1-2]，其特點是發病率、轉移率和死亡率高，早期診斷率、根治性切除率和 5 年生存率低[3]。每年，全球約有 990 000 例新發病例，造成約 738 000 人死亡[4]。當前胃癌的治療仍是個挑戰，目前手術是治療胃癌的主要手段[5]，但胃癌僅手術后容易復發，常常需要聯合輔助治療。胃癌的輔助療法包括化療、放療、靶向治療和免疫治療，當前胃癌的各種輔助療法已得到肯定[6-7]。胃癌患者應該選擇哪一種輔助治療、輔助治療療程等都與胃癌分期緊密相關。目前國際抗癌聯盟/美國癌癥聯合委員會（UICC/AJCC）公布的第 8 版 TNM 分期系統是最常用的分期系統，該分期系統依據原發腫瘤浸潤胃壁深度（T 期）、區域淋巴結轉移數目（N 期）和遠處轉移（M 期）情況將胃癌分為不同 pTNM 分期[8-9]。多項研究[10-11]均提示，第 8 版 TNM 分期系統的 N 分期存在分期遷移現象。分期遷移現象指對于同一例患者，因各種因素導致檢出的陽性淋巴結數目增加或減少，而導致 TNM 分期的遷移。準確的分期對于指導治療和預測預后至關重要。Lee 等[12]、Attaallah 等[13]、Hou 等[14]、Chen 等[15]的研究證實，轉移淋巴結比率（MLNR）分期系統可減少分期遷移，對于胃癌患者是一種重要的預后評估指標。當前已有一些關于 MLNR 對胃癌預后影響的研究，但在不同 pTNM 分期情況下，有關 MLNR 對胃癌患者預后的影響研究較少。由于當前食管胃結合部癌的手術及淋巴結清掃尚存在爭議[16-17]，故本研究僅以遠端胃癌患者作為研究對象，探討遠端胃癌根治術后 MLNR 與患者預后的關系。
1 資料與方法
1.1 病例納入和排除標準
本研究為回顧性研究，收集 2010 年 1 月至 2014 年 1 月期間筆者所在醫院確診為遠端胃癌并接受胃次全切除+淋巴結清掃術（D2 或 D2+淋巴結清掃術）患者的臨床病理資料。納入標準：① 腫瘤僅位于胃下部 1/3；② 經病理學檢查證實為胃癌；③ 術前檢查和術中探查均無遠處轉移；④ 術后病理學檢查證實為 R0 切除；⑤ 無其他心肺疾患。排除標準：① 轉移性胃癌；② 合并其他惡性腫瘤或有惡性疾病史；③ 臨床病理資料不全。根據納入和排除標準，共剔除 37 例患者（其中臨床病理資料不全 31 例，其他 6 例），最終納入 408 例患者的臨床資料。本組患者及家屬在治療前已簽署相關知情同意書。408 例胃癌根治術患者中，男 272 例，女 136 例；年齡 35～83 歲，中位年齡為 58 歲；腫瘤直徑（4.55±1.87）cm（0.5～9.5 cm）；根據 UICC/AJCC 第 8 版 TNM 分期，pTNM Ⅰ期 60 例，Ⅱ期 72 例，Ⅲ期 276 例；pT1 期 48 例，pT2 期 48 例，pT3 期 280 例，pT4 期 32 例；組織分化程度：高分化 40 例，中分化 96 例，低分化 272 例；血管侵犯 164 例，無血管侵犯 244 例；神經侵犯 164 例，無神經侵犯 244 例；腫瘤周圍存在癌結節 36 例，腫瘤周圍不存在癌結節 372 例；清掃淋巴結總數 12～73 枚，中位數為 30 枚；轉移淋巴結總數 0～32 枚，中位數為 5 枚；MLNR 為 0～0.911，中位數為 0.184。
1.2 收集指標
收集患者的性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤侵犯胃壁深度（pT 分期）、腫瘤是否侵犯血管、腫瘤是否侵犯神經、腫瘤周圍是否有癌結節、腫瘤分化程度、清掃淋巴結總數、轉移淋巴結總數（N 分期）、MLNR、pTNM 分期和生存時間資料，其中腫瘤直徑按最大直徑計算，MLNR 為轉移淋巴結總數與清掃淋巴結總數的比值。
1.3 隨訪情況
調查人員通過電話、訪問和門診的方式對患者進行隨訪。隨訪內容包括患者是否死亡、死亡時間、死亡原因等，隨訪截至 2020 年 8 月 1 日。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 24.0 統計軟件進行分析。采用 log-rank 檢驗進行單因素分析，采用 Cox 比例風險回歸模型進行多因素分析。MLNR 臨界值按如下方式確定：首先設置假定臨界值 0.05，再每次疊加 0.01，逐步疊加直到 1.00；將每一個假定臨界值分為 2 組（一組為大于等于臨界值，另外一組為小于臨界值），再運用 log-rank 檢驗對 2 組進行生存分析；逐步對每個假定臨界值進行統計分析，當出現有統計學意義（P≤0.05）與無統計學意義（P>0.05）的臨界值即為真正意義上的臨界值，采用此臨界值繪制生存曲線。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 MLNR 對患者預后的影響
本組患者隨訪率為 100%，隨訪時間 1～127 個月，中位隨訪時間 64 個月。隨訪期間，胃癌相關死亡 208 例，存活 200 例，復發轉移 196 例（局部復發 39 例，腹膜、肝臟及肺臟轉移 157 例）。在不區分 pTNM 分期情況下，MLNR≥0.15 與 MLNR<0.15 者的生存曲線比較差異有統計學意義（χ2=3.775，P=0.046），見圖 1a。在 pTNM 為Ⅰ期情況下，無法計算出具有統計學意義的 MLNR 臨界值；在 pTNM 為Ⅱ期情況下，MLNR≥0.14 與 MLNR<0.14 者的生存曲線比較差異有統計學意義（χ2=3.110，P=0.029），見圖 1b；在 pTNM 為Ⅲ期情況下，MLNR≥0.10 與 MLNR<0.10 者的生存曲線比較差異有統計學意義（χ2=1.631，P=0.004），見圖 1c。
圖1
不同 pTNM 分期情況下 MLNR 對患者預后的影響
a：總人群、不區分 pTNM 分期；b：pTNM Ⅱ期；c：pTNM Ⅲ期
2.2 患者預后影響因素的單因素和多因素分析
單因素生存分析結果提示：性別、年齡和神經侵犯不為影響預后的因素（P>0.05），腫瘤直徑、pT 分期、分化程度、血管侵犯、腫瘤周圍癌結節、N 分期、pTNM 分期和 MLNR 均為預后的影響因素（P<0.05），見表 1；由于 N 分期、pTNM 分期和 MLNR 分期間存在相關性，因此在進行多因素生存分析時，未納入 N 分期 和 pTNM 分期。多因素分析結果提示，pT 分期和 MLNR 為獨立預后因素（P<0.05），MLNR≥0.15 者的預后較差，見表 2。
表1
根治性遠端胃癌切除術后患者預后影響因素的單因素分析
表2
根治性遠端胃癌切除術后患者預后影響因素的多因素分析
3 討論
胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，以高發病率、高死亡率和術后高復發率為特征。Fock 等[18]的一項研究報道胃癌致死率高達 75%，是造成全球殘疾和經濟負擔的主要因素[19]。當前胃癌的治療是一個以手術為主，化療、放療、靶向治療、免疫治療等輔助療法為輔的多學科治療模式[20]。輔助療法在胃癌的多學科治療模式中的地位越發重要，而準確的分期對于指導胃癌輔助治療和預測預后至關重要。既往研究[21]發現，MLNR 分期系統可減少分期遷移，是一種重要的預后評估指標。此外第 8 版胃癌 TNM 分期系統推薦手術檢獲的淋巴結總數≥16 枚，而我國多數診療機構進行胃癌切除術后，淋巴結分揀并送檢的數目難以達到前述的要求[22]，這種情況下，運用 MLNR 進行分期也較為合適。為此本研究以回顧性研究方法探討了遠端胃癌根治術后 MLNR 與患者預后的關系。
胃癌患者的預后受諸多因素的影響，而了解這些影響因素，將有助于患者的分層與管理、指導臨床治療方案的選擇、臨床試驗的設計與實施、患者自我預期的調解等[23]。Bilici 等[24]對影響胃癌患者預后的因素進行分析，研究共納入患者 207 例，單因素分析發現腫瘤直徑、N 分期、MLNR、血管侵犯和神經侵犯是影響預后的指標；多因素分析發現腫瘤直徑、N 分期和 MLNR 是獨立預后因素。Huang 等[25]的一項研究納入了 634 例胃癌患者，單因素分析結果提示，性別和年齡不為影響預后的因素，腫瘤直徑、pT 分期、N 分期和 MLNR 為影響預后的因素；多因素分析結果提示，pT 分期和 MLNR 為獨立預后因素。Tokgoz 等[26]研究的單因素分析結果提示，年齡、血管侵犯、神經侵犯、pTNM 分期和 MLNR 是重要的預后指標；多因素分析結果提示，年齡和 MLNR 為獨立預后因素。本研究對影響胃癌預后的因素進行了分析，單因素分析結果表明，性別、年齡和神經侵犯不為影響預后的因素；腫瘤直徑、癌結節、pT 分期、血管侵犯、腫瘤分化程度、N 分期、MLNR 和 pTNM 分期均為影響預后的因素；其中，pT 分期和 MLNR 為獨立預后因素。與既往研究進行對比，本研究得出神經侵犯不為影響預后的因素，這與既往的研究結果存在差異，其原因可能包括樣本量較小、所選群體不同、納入研究的變量不同等。
Wohnrath 等[27]的一項研究發現，在不區分 pTNM 分期情況下，胃癌 MLNR 的最佳臨界值為 0.11，MLNR≥0.11 者的預后優于 MLNR<0.11 者。Komatsu 等[28]的研究得出，在不區分 pTNM 分期情況下，胃癌 MLNR 的最佳臨界值為 0.20。本研究首先探討了在不區分 pTNM 分期情況下，遠端胃癌根治術后 MLNR 對預后的影響，結果發現 MLNR 的最佳臨界值為 0.15，這與 Wohnrath 等[27]和 Komatsu 等[28]的研究結果基本一致。接著，本研究進行了亞組分析，當 pTNM 為Ⅰ期情況下，無法計算出具有統計學意義的 MLNR；當 pTNM 為Ⅱ期情況下，MLNR<0.14 者的預后優于 MLNR≥0.14 者，得出 MLNR 的最佳臨界值為 0.14；當 pTNM 為Ⅲ期情況下，MLNR<0.10 者的預后優于 MLNR≥0.10 者，得出 MLNR 的最佳臨界值為 0.10。
總之，遠端胃癌根治術后，當在不區分 pTNM 分期時 MLNR≥0.15、pTNM 為Ⅱ期時 MLNR≥0.14、pTNM 為Ⅲ期時 MLNR≥0.10 者的預后較差；腫瘤浸潤胃壁層次越多、MLNR 越大，提示患者的預后較差，為了改善治療效果及生存時間，可能需要得到更多有效的治療。當然本研究存在一定的局限性，比如納入研究的患者數量較少等，上述結論的成立尚期待更多的前瞻性臨床試驗加以驗證。
重要申明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：柏萬參與研究設計、收集和分析數據、撰寫文章；王銀春參與數據收集、整理；楊慶強教授參與研究設計、實施手術及審閱文章。
倫理聲明：本研究通過了西南醫科大學附屬醫院倫理委員會審批（批文編號：KY2020230）。
