引用本文： 趙文君, 于博, 王慧芳, 劉靜. 低風險甲狀腺微小乳頭狀癌積極監測的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(8): 1091-1097. doi: 10.7507/1007-9424.202010065 復制
隨著高分辨率超聲以及超聲引導下的細針穿刺活檢（fine needle aspiration biopsy，FNAB）的出現和發展[1]，甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）的發病率急劇升高[2]。但大多數 PTMC 患者沒有癥狀或腫瘤生長非常緩慢，如果沒有接受影像學檢查或 FNAB 并不知道自己患有 PTMC，這使人們對檢測、診斷和治療此類患者是否有益產生了懷疑。如何預防過度診斷和過度治療是 PTMC 疾病管理最重要的問題之一，為此日本學者提出了 PTMC 的積極監測（active surveillance，AS）[3]。AS 是用隨訪的方式來評估未經治療的疾病的變化，直到疾病出現明顯進展，一般要求大約每 6 個月進行 1 次頸部超聲檢查，直到記錄穩定（通常指連續進行 2 年而沒有進展跡象）；然后進行超聲檢查的頻率減少到每 1～2 年1 次或更長時間。這能最大限度地減少不必要的手術和影響患者生活質量（quality of life，QoL）的潛在并發癥[4]。2015 年美國甲狀腺協會指南（American Thyroid Association，ATA）[5]指出 AS 是低風險 PTMC 患者行立即手術的一種可能的替代療法，但國際上對于此爭議很大。對于適合 AS 的患者可能是更好的治療選擇。在啟動 AS 之前需綜合考慮許多因素包括腫瘤特征和患者特征，評估腫瘤進展的方法，專業的多學科綜合醫療團隊和隨訪策略，其中精準地評估腫瘤進展是對患者進行個體化監測的前提。現對目前國內外關于 PTMC 的 AS 相關研究進行綜述，以期為將來臨床工作提供參考。
1 目前 AS 的納入與排除標準
2015 年 ATA 指南[5]將極低風險 PTMC 定義為≤1 cm 的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC），臨床上沒有明顯的轉移或局部浸潤，也沒有組織學、細胞學或分子學的侵襲性證據。國外專家認為極低風險的單發性 PTMC、邊界清楚、腺內型（周圍至少有 2 mm 的正常腺體）是 AS 的理想入選者[6-7]。全球范圍內開展了越來越多的 AS 前瞻性試驗，其中日本、韓國、美國等取得了一定成果，并被各國指南逐漸接受[5-6, 8-9]。我國也有關于 AS 的專家共識（推薦等級 C）[10]。由于目前尚未完全了解 PTMC 的臨床生物學行為，因此對于腺內型 PTMC，最大直徑≤5 mm 是否可行 AS 仍存在爭議，需結合臨床分期、危險評估結果、患者及家屬意愿綜合分析，且滿足以下所有條件：① 非病理學高危亞型（高細胞亞型、柱狀細胞亞型、彌漫硬化型、實體/島狀型和嗜酸細胞亞型）；② 腫瘤直徑≤5 mm；③ 腫瘤不靠近甲狀腺被膜且無周圍組織侵犯；④ 無淋巴結或遠處轉移證據；⑤ 無甲狀腺癌家族史；⑥ 無青少年或童年時期頸部放射暴露史；⑦ 患者心理壓力不大，能積極配合。若在 AS 過程中出現下列任一情況應考慮補救手術治療：① 腫瘤直徑增大超過 3 mm；② 發現臨床淋巴結轉移；③ 患者改變意愿，要求手術[10]。符合以下條件者需積極治療：① FNAB 提示高度惡性腫瘤亞型；② 局部淋巴結轉移或遠處轉移；③ 有喉返神經或氣管侵犯的跡象或癥狀；④ 腫瘤位于喉返神經或氣管附近[5, 10-12]。由于我國國情特殊，納入標準更為嚴格，但目前沒有相關的前瞻性研究，AS 的安全性仍需要大樣本的研究去證實。
2 PTMC 患者 AS 期間腫瘤進展的相關性研究
2.1 患者的臨床特征
2.1.1 年齡
年齡是目前唯一確定的疾病進展因素[13]，與老年患者相比，年輕的患者復發率高，但存活率更高，在年輕的 PTC 患者中發現這一矛盾結果的原因尚不清楚。2014 年 Ito 等[13]發現，患者年齡與 AS 隨訪期間的 PTMC 腫瘤進展密切相關，40 歲以下的患者和老年患者之間的腫瘤進展有顯著性差異，并認為老年 PTMC 患者更加適合 AS。Miyauchi 等[12]發現，PTMC 患者的終生疾病進展率因年齡的不同而有很大差異，小于 40 歲組的腫瘤進展率為 40%，大于 60 歲組為 17%，由此可見小于 40 歲的患者更有可能出現疾病進展[14]；但 Ito 等[13]發現，超過一半的 20～40 歲的患者在他們的一生中可以避免手術。故年輕患者的 PTMC 也可以考慮作為 AS 的候選對象。
2.1.2 性別
有研究[13, 15]發現性別不是低風險 PTMC 患者腫瘤生長的危險因素，韓國學者[16]也有類似結論。男性是 PTMC 淋巴結轉移的重要預測因素，然而有研究[15]表明，PTMC 患者中男性的死亡率并未顯著高于女性，這可能是因為低風險 PTMC 的整體預后良好。
2.1.3 特殊人群
目前針對兒童和青少年 PTMC 的 AS 研究甚少，可能是由于該人群依從性差、隨訪難度大、存在倫理道德問題等。女性妊娠對于腫瘤進展是否有影響是 AS 需要關注的一個重要問題。女性在妊娠期間，會分泌大量的人絨毛膜促性腺激素，該激素具有促甲狀腺激素樣活性，可能刺激腫瘤生長，Ito 等[17]在先前的研究中發現，51 例妊娠患者中只有 4 例腫瘤生長≥3 mm，其中 2 例在分娩后接受了手術治療，其余 2 例由于分娩后腫瘤大小穩定，接受了 AS。因此他認為妊娠的年輕女性可以作為 AS 的對象。迄今為止，大多數關于 PTMC 的 AS 前瞻性研究將妊娠期婦女列為排除標準，目前研究的樣本數極少，仍需要大樣本多中心研究進一步評估妊娠女性是否能作為 AS 的積極觀察對象。
老年 PTC 患者需更精確地評估病情。在臨床中，老年患者的局部侵襲、遠處轉移以及疾病持續和復發的可能性更大，發生術后并發癥的風險更高[18]。Zambeli-Ljepovi?等[19]對于低風險 T1N0M0 老年 PTC 患者接受積極治療的效果進行了研究，發現行甲狀腺單側腺葉切除術、全切除術或接受術后 131I 治療的患者在生存方面差異無統計學意義（P>0.05）。PTC 的疾病特異性生存與術前診斷和腫瘤特征（多灶性和腫瘤大小）有關。與乳腺癌或結直腸癌相比，盡管分化型甲狀腺癌患者的預后明顯改善，但老年患者術后 30 d 內術后并發癥和非計劃再住院的發生率高[20]，即使是由經驗豐富的醫師進行手術治療，也可能會出現嚴重的并發癥包括聲音嘶啞、失聲、低鈣血癥等[21]，導致生活質量下降。研究[12-14]發現，在 AS 期間 60～70 歲和大于 70 歲的患者腫瘤進展率分別為 8.2% 和 3.5%，認為盡管老年患者的甲狀腺癌一般預后較差，但進展的可能性較小。由于老年患者自身基礎情況差、術后并發癥發生率高、住院時間較長等因素，還可能導致住院費用增高，因此應更全面地評估老年患者病情，對適合的老年患者進行 AS 可改善其生活質量。
2.2 AS 期間評估及預測腫瘤生長的方法
國外多中心對無癥狀的 T1aN0M0 的 PTC 患者進行了 AS，已普遍確認了其安全性[3-4, 9, 11]。有學者[22]將腫瘤直徑的納入標準提高到 1.2 cm，Sakai 等[23]嘗試對 T1b 的腫瘤患者進行 AS，并認為該決策是 T1bN0M0 的 PTC 患者的一種選擇，由此可見 AS 的納入標準已不受“微小”限制，然而“微小癌”不等于“低風險癌”。當前評估復發風險是基于術后組織學病理診斷（如：病灶殘留、腫瘤大小和數目、病理亞型、包膜血管侵犯、淋巴結轉移與外侵、術后刺激性 Tg 水平、分子病理特征等），在 AS 過程中，由于無法獲取 PTMC 大體標本或取材有限，在缺乏組織學診斷的情況下評估患者的復發風險是目前預測腫瘤進展的困境。
目前對于腫瘤生長的評估存在爭議。日本 Kuma 醫院團隊首先提出最常用的提示腫瘤進展的指標是超聲檢查腫瘤最大直徑增加≥3 mm[3]，在其隨訪中近 20 年未發現患者出現遠處或危及生命的轉移或死于甲狀腺癌。最近有研究[24]發現許多患者選擇當其 PTMC 增大 3 mm 時不進行立即手術，直到達到 13 mm 左右才進行手術，并認為在 AS 管理中的這種修改似乎是合理的，因為在腫瘤增長 3 mm 后，PTMC 的生長活性顯著降低，PTMC 中只有一部分顯示出進一步的增長（在此情況下應進行立即手術）。但有研究[25]表明，PTC 的腫瘤大小與淋巴管浸潤（lymphovascular invasion，LVI）風險呈正相關，為避免 LVI 患者延遲治療，可將 1.5 cm 的腫瘤大小視為 AS 的安全上限。腫瘤三維體積變化的監測是 PTMC 生長的一個更敏感的指標，有學者[26-27]將腫瘤體積增加≥50% 作為診斷疾病進展的標準，但也有學者[28]認為其作為實施手術的標準可能為時過早，因為用三個直徑相乘計算而來的體積，即使最大直徑的小幅增加也可能被檢測到，其臨床意義可能較低。Miyauchi 等[29]采用腫瘤體積倍增時間（tumor doubling time，TDT）在 AS 早期階段評價 PTMC 的生長，結果發現在隨訪的 10 年期間有 16%（27/167）的腫瘤縮小，TDT 為負值，造成了正負值之間的不連續，為解決這個問題提出了腫瘤倍增率，即每單位時間發生的倍增或減半的次數，來表示腫瘤的生長活性，并認為腫瘤倍增率>0.5 表示腫瘤生長迅速[29]。腫瘤通常情況下不會縮小，但對于 PTMC 來說在 AS 期間確實出現了瘤體變小的情況，這可能是由于 FNAB 導致局部出血形成血腫，隨著血腫吸收，導致瘤體縮小；腫瘤血運變差也可能導致 AS 期間腫瘤體積縮小，但 Miyauchi 等猜測這可能是 PTMC 的自然病程[29]。腫瘤鈣化類型和腫瘤血運也是腫瘤進展因素，Fukuoka 等[30]發現，PTMC 患者中血運豐富的腫瘤（n=70）比血運較差（n=140）者有更高的腫瘤增長率，但是大多數最初具有豐富血運的腫瘤（61.4%）在隨訪期間血供減少。在臨床中對 PTMC 腫瘤生長的評估，使用腫瘤最大直徑增加 3 mm 可能較為準確，此外腫瘤鈣化類型和腫瘤血運對其生長的預測有積極意義。
2.3 AS 期間對轉移淋巴結的檢測
腫瘤大小并非評判腫瘤侵襲和轉移的唯一指標，臨床中常出現 PTMC 侵出被膜或侵犯周圍重要組織的情況，也可出現中央區淋巴結甚至側頸區淋巴結的轉移[10, 31-32]。2010 年在 Kuma 醫院接受 AS 的 PTMC 患者中，隨訪 5 年和隨訪 10 年的累積淋巴結轉移率分別為 1.5% 和 3.4%[14]。2014 年該醫院招募了更多的 PTMC 患者（1 235 例患者），5 年和 10 年淋巴結轉移率分別為 1.7% 和 3.8%，其中<40 歲患者的 5 年和 10 年轉移率分別為 5.2% 和 16.1%，40～59 歲患者的 5 年和 10 年轉移率分別為 1.4% 和 2.3%，60 歲以上患者的 5 年和 10 年轉移率分別為 0.5% 和 0.5%[12]。Sugitani 等[33]發現 PTMC 患者 AS 期間的新發淋巴結轉移率為 1%，Cho 等[34]發現在 AS 期間 PTMC 患者的 5 年淋巴結轉移率為 1.6%。這些研究表明，AS 過程中淋巴結轉移發生率較小，但由于 PTMC 的生物學活性尚未完全了解，仍需要更長時間隨訪與大樣本的前瞻性試驗提供證據。有研究[13]顯示，PTMC 的多發性和分化型甲狀腺癌家族史不能獨立預測 PTMC 的進展。對于有分化型甲狀腺癌家族史的患者，盡管這些因素可能是 PTC 的中度復發風險預后因素，但行甲狀腺全切除術可能帶來相應的術后并發癥，如永久性甲狀旁腺功能減退癥、喉返神經麻痹等[13, 35]，可能并不能比 AS 為患者帶來更大的獲益。對于符合這些特征的患者在隨訪期間應予以更多關注，并實施個體化隨訪方案。此外，若合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，則使 AS 的管理隨訪更加復雜，不典型的頸部淋巴結腫大使得排除局部淋巴結轉移變得更加困難，若能排除高度可疑的淋巴結（>10 mm）或表現為結構進展的非典型淋巴結，此類患者也可能成為 AS 的對象之一[6]。
超聲檢查是評估患者頸部淋巴結狀態最常用的影像學檢查方法[5]。然而其對于中央區淋巴結的檢出率及敏感性很低[29]。最近有學者[36]關于 PTMC 超聲特征和 18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）攝取對患者預后影響的研究發現，正電子發射計算機斷層顯像（FDG-PET）的超聲表現和最大標準攝取值與腺外侵犯或淋巴結轉移無關，PTMC 的超聲特征和18F-FDG 攝取對術前風險分層的預后作用仍需要再進一步評估。有學者[37]認為，頸部 CT 對轉移性淋巴結的診斷價值高于頸部超聲，尤其在行超聲檢查后再行頸部 CT 檢查可以更加凸顯 CT 的優勢，其陽性預測值高達 97.1%，可以對頸部超聲檢查初步診斷的淋巴結進行補充性診斷。Zhou 等[38]則認為，常規 CT 對轉移性淋巴結的診斷價值有限，雙能計算機體層攝影（dual-energy CT-derived，DECT）碘圖對 PTC 患者術前頸部淋巴結狀態的診斷效果優于頸部 CT 定性診斷，其將放射學特征與頸部 CT 影像學特征相結合，有助于臨床決策。目前正在進行的關于 AS 的前瞻性試驗中并沒有對超聲和頸部 CT 的結果進行更長時間的評估。日本 Kuma 醫院與東京癌癥研究所[3, 6]采用基于頸部超聲檢查的 FNAB 和洗脫液甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）測量來對可疑淋巴結進行監測，但隨著時間的推移，研究并未監測出更多的淋巴結轉移。目前臨床工作中對可疑淋巴結的評估仍主要基于頸部超聲檢查和 FNAB，洗脫液 Tg 測定與組織病理學相比準確性受到限制。由于組織病理學通常不易獲得，我國學者[39]建立了一種術前診斷 PTC 中央區淋巴結轉移的預測模型，包含性別、年齡、腫瘤大小、微鈣化、血管走行、腫瘤內部血流阻力指數（RI）值和多結節病變 7 個變量，基于術前臨床及超聲特征的預測模型能夠較好地預測 PTC 患者的中央區淋巴結轉移，可有效提高術前診斷敏感度。該模型是一種無創評估 PTC 淋巴結轉移風險的新方法，但由于該研究樣本為單中心回顧性研究，仍需要進一步的大樣本研究去證實此診斷模型對中央區淋巴結轉移的診斷敏感度。
2.4 預測腫瘤進展的生物分子標志物
最近發現了大量的分子標志物，包括 BRAF、RAS、RET/PTC、PAX8、microRNA 等，然而這些基因突變的作用和影響并不是 PTMC 的獨立預測因素[40]。PTMC 是一種異質性癌[41]，不能將它們作為一個單一類別來考慮，目前也并沒有能準確評估 PTMC 進展風險的生物分子標志物。Hirokawa 等[27]發現，存在腫瘤生長的 PTMC 的 Ki-15 指數明顯高于無生長者，并且腫瘤生長與慢性淋巴性甲狀腺炎或組織學類型無關。Kim 等[42]認為，BRAFV600E 可用來評估低風險 PTMC 的復發風險，突變陰性是復發風險的穩定陰性預測值，因此對 BRAFV600E 突變陰性的 PTMC 患者進行 AS 是合理的。有研究發現，PTMC 即使存在淋巴結轉移，BRAF 基因的突變頻率仍很低[43]；在淋巴結轉移的早期，上皮細胞-間充質轉化（epithelial mesenchymal transition，EMT）和甲狀腺癌干細胞樣特性相關基因的表達上調[44]，故進一步評估它們的臨床意義可能有助于在 AS 期間預測 PTMC 進展。端粒酶逆轉錄酶（TERT）啟動子突變與甲狀腺癌的某些臨床行為之間的關聯仍存在爭議，在 PTC 中，TERT 啟動子突變與性別、年齡、腫瘤大小、血管浸潤、甲狀腺外侵犯、淋巴結轉移和遠處轉移顯著相關[45]，其中 TERT 啟動子突變被認為是有助于危險分層、預測預后和個體化治療 PTC 的生物標志物[45]。TERT 啟動子突變和 BRAFV600E 基因突變與 PTC 的預后不良相關。Yabuta 等[46]在 AS 期間，對非進展、腫瘤大小增加和淋巴結轉移患者分別檢測了 BRAFV600E 突變率，結果分別為 64%（7/11）、70%（7/10）和 80%（4/5），但在 AS 過程中發現，在腫瘤進展的 PTMC（15 例）和未進展的 PTMC（10 例）中均未發現 TERT 啟動子突變。Jiang 等[47]通過分離接受全甲狀腺切除和頸淋巴清掃術的 64 例 PTC 患者的血漿外泌體發現，淋巴結轉移患者的外泌體中 miR-146b-5p 和 miR-222-3p 的表達均顯著上調（P 值分別為 0.008 和 0.015），并認為 miR-146b-5p 和 miR-222-3p 顯著增強了體外 PTC 細胞的遷移和侵襲能力。血漿外泌體中的 miR-146b-5p 和 miR-222-3p 可作為 PTC 中淋巴結轉移的潛在生物標志物。現階段，生物分子標志物不能直接用于臨床決策，但可以根據患者的個體情況預測疾病進展的風險，這將有助于解決低風險 PTMC 管理的爭議。
3 醫患雙方對 AS 的接受度研究
目前全球對于 AS 的研究大多基于日本和韓國人群，他們占研究患者的 80% 以上[48]。由于人群種族存在差異，對于 AS 治療的接受度也有差異。目前的研究[48-53]表明，當醫師認為 AS 是最佳選擇時，患者接受不會成為問題。目前對 PTMC 患者進行 AS 的機構很多，但是機構之間對 AS 的適應證和推薦存在明顯差異，向醫生、患者及其家屬普及相關專業知識，改善社會醫學環境，可以促進 AS 決策在臨床管理中的推廣及應用。
4 低風險 PTMC 行 AS 的意義
AS 最先運用在低風險前列腺癌的治療中，應用 AS 的主要原因是手術導致尿失禁、性功能障礙等并發癥而使 QoL 降低[53]。但由于腫瘤的差異，且甲狀腺手術是一種侵入性較小的手術，PTMC 患者 AS 期間最常見的中轉手術原因是患者對疾病進展的焦慮。最近研究[54]通過對疾病進展相關的焦慮和恐懼的分析顯示，AS 組與立即手術（immediate surgery，IS）組之間沒有顯著性差異。有學者[22]對選擇 AS 和 IS 的 PTMC 患者從生理、心理和精神 3 個方面進行了 8 個月的隨訪，并對其 QoL 進行評估，發現 PTMC 患者 AS 期間對癌癥進展的恐懼并沒有對 QoL 造成重大影響。在選擇 AS 的患者中，對癌癥的焦慮是常見的，這與 IS 患者的焦慮相似，但患者的焦慮會隨時間而淡化，大部分患者對該疾病管理決策表示滿意。這些研究表明，對癌癥焦慮與擔憂并未阻礙 AS 的推廣與發展[50]。Kong 等[22]在 AS 組與 IS 組患者的對比研究中還發現，AS 組的生理、心理和總體健康明顯好于 IS 組，而精神健康方面結果在 2 組之間相當；與 AS 組相比，IS 組的疲勞感更嚴重，聲音和外觀的改變更多，滿意度更低；但由于術后患者的隨訪時間（8 個月）較短，患者可能仍處于術后恢復期，需要長期的隨訪研究觀察了解 AS 和 IS 決策對這些患者的長期影響。我國學者[55]根據低風險 PTMC 患者的意愿將患者分為觀察組（僅穿刺確診）和手術組（確診后行手術治療），研究發現手術有利于減輕患者的焦慮和生活質量。因此，對于 PTMC 的 AS 仍需要大規模多中心的前瞻性研究。
綜合目前國外的研究，低風險 PTMC 的 AS 被初步認為是一種安全可行的治療方案，但需要大量的臨床試驗為轉換常規臨床治療模式提供證據。在我國，AS 并沒有被醫患所接納，其主要原因可能有醫患矛盾、患者缺乏醫學常識、患者就診的隨意性、隨訪困難、各地醫療機構水平參差不齊、很多機構缺乏對于甲狀腺癌的多學科綜合管理體系、社會醫療大環境等。在未來，通過對細胞學標本進行分子學檢查以評估腫瘤進展風險是有可能的。同時結合患者的臨床特征、腫瘤特征、影像學及分子生物學特征，更精準地評估腫瘤的進展情況，從而實施個體化治療，這樣既能減少疾病潛在的過度治療，避免手術相關的并發癥，又能顯著減輕患者的負擔。隨著全民素質的提高、醫療團隊的專業化和智能時代隨訪平臺的建立與成熟，對于適當的低風險 PTMC 患者，AS 有希望替代手術治療。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：趙文君負責文章的撰寫；劉靜負責文章內容的審閱及提出修改意見；于博和王慧芳負責文獻的補充查閱。
隨著高分辨率超聲以及超聲引導下的細針穿刺活檢（fine needle aspiration biopsy，FNAB）的出現和發展[1]，甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）的發病率急劇升高[2]。但大多數 PTMC 患者沒有癥狀或腫瘤生長非常緩慢，如果沒有接受影像學檢查或 FNAB 并不知道自己患有 PTMC，這使人們對檢測、診斷和治療此類患者是否有益產生了懷疑。如何預防過度診斷和過度治療是 PTMC 疾病管理最重要的問題之一，為此日本學者提出了 PTMC 的積極監測（active surveillance，AS）[3]。AS 是用隨訪的方式來評估未經治療的疾病的變化，直到疾病出現明顯進展，一般要求大約每 6 個月進行 1 次頸部超聲檢查，直到記錄穩定（通常指連續進行 2 年而沒有進展跡象）；然后進行超聲檢查的頻率減少到每 1～2 年1 次或更長時間。這能最大限度地減少不必要的手術和影響患者生活質量（quality of life，QoL）的潛在并發癥[4]。2015 年美國甲狀腺協會指南（American Thyroid Association，ATA）[5]指出 AS 是低風險 PTMC 患者行立即手術的一種可能的替代療法，但國際上對于此爭議很大。對于適合 AS 的患者可能是更好的治療選擇。在啟動 AS 之前需綜合考慮許多因素包括腫瘤特征和患者特征，評估腫瘤進展的方法，專業的多學科綜合醫療團隊和隨訪策略，其中精準地評估腫瘤進展是對患者進行個體化監測的前提。現對目前國內外關于 PTMC 的 AS 相關研究進行綜述，以期為將來臨床工作提供參考。
1 目前 AS 的納入與排除標準
2015 年 ATA 指南[5]將極低風險 PTMC 定義為≤1 cm 的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC），臨床上沒有明顯的轉移或局部浸潤，也沒有組織學、細胞學或分子學的侵襲性證據。國外專家認為極低風險的單發性 PTMC、邊界清楚、腺內型（周圍至少有 2 mm 的正常腺體）是 AS 的理想入選者[6-7]。全球范圍內開展了越來越多的 AS 前瞻性試驗，其中日本、韓國、美國等取得了一定成果，并被各國指南逐漸接受[5-6, 8-9]。我國也有關于 AS 的專家共識（推薦等級 C）[10]。由于目前尚未完全了解 PTMC 的臨床生物學行為，因此對于腺內型 PTMC，最大直徑≤5 mm 是否可行 AS 仍存在爭議，需結合臨床分期、危險評估結果、患者及家屬意愿綜合分析，且滿足以下所有條件：① 非病理學高危亞型（高細胞亞型、柱狀細胞亞型、彌漫硬化型、實體/島狀型和嗜酸細胞亞型）；② 腫瘤直徑≤5 mm；③ 腫瘤不靠近甲狀腺被膜且無周圍組織侵犯；④ 無淋巴結或遠處轉移證據；⑤ 無甲狀腺癌家族史；⑥ 無青少年或童年時期頸部放射暴露史；⑦ 患者心理壓力不大，能積極配合。若在 AS 過程中出現下列任一情況應考慮補救手術治療：① 腫瘤直徑增大超過 3 mm；② 發現臨床淋巴結轉移；③ 患者改變意愿，要求手術[10]。符合以下條件者需積極治療：① FNAB 提示高度惡性腫瘤亞型；② 局部淋巴結轉移或遠處轉移；③ 有喉返神經或氣管侵犯的跡象或癥狀；④ 腫瘤位于喉返神經或氣管附近[5, 10-12]。由于我國國情特殊，納入標準更為嚴格，但目前沒有相關的前瞻性研究，AS 的安全性仍需要大樣本的研究去證實。
2 PTMC 患者 AS 期間腫瘤進展的相關性研究
2.1 患者的臨床特征
2.1.1 年齡
年齡是目前唯一確定的疾病進展因素[13]，與老年患者相比，年輕的患者復發率高，但存活率更高，在年輕的 PTC 患者中發現這一矛盾結果的原因尚不清楚。2014 年 Ito 等[13]發現，患者年齡與 AS 隨訪期間的 PTMC 腫瘤進展密切相關，40 歲以下的患者和老年患者之間的腫瘤進展有顯著性差異，并認為老年 PTMC 患者更加適合 AS。Miyauchi 等[12]發現，PTMC 患者的終生疾病進展率因年齡的不同而有很大差異，小于 40 歲組的腫瘤進展率為 40%，大于 60 歲組為 17%，由此可見小于 40 歲的患者更有可能出現疾病進展[14]；但 Ito 等[13]發現，超過一半的 20～40 歲的患者在他們的一生中可以避免手術。故年輕患者的 PTMC 也可以考慮作為 AS 的候選對象。
2.1.2 性別
有研究[13, 15]發現性別不是低風險 PTMC 患者腫瘤生長的危險因素，韓國學者[16]也有類似結論。男性是 PTMC 淋巴結轉移的重要預測因素，然而有研究[15]表明，PTMC 患者中男性的死亡率并未顯著高于女性，這可能是因為低風險 PTMC 的整體預后良好。
2.1.3 特殊人群
目前針對兒童和青少年 PTMC 的 AS 研究甚少，可能是由于該人群依從性差、隨訪難度大、存在倫理道德問題等。女性妊娠對于腫瘤進展是否有影響是 AS 需要關注的一個重要問題。女性在妊娠期間，會分泌大量的人絨毛膜促性腺激素，該激素具有促甲狀腺激素樣活性，可能刺激腫瘤生長，Ito 等[17]在先前的研究中發現，51 例妊娠患者中只有 4 例腫瘤生長≥3 mm，其中 2 例在分娩后接受了手術治療，其余 2 例由于分娩后腫瘤大小穩定，接受了 AS。因此他認為妊娠的年輕女性可以作為 AS 的對象。迄今為止，大多數關于 PTMC 的 AS 前瞻性研究將妊娠期婦女列為排除標準，目前研究的樣本數極少，仍需要大樣本多中心研究進一步評估妊娠女性是否能作為 AS 的積極觀察對象。
老年 PTC 患者需更精確地評估病情。在臨床中，老年患者的局部侵襲、遠處轉移以及疾病持續和復發的可能性更大，發生術后并發癥的風險更高[18]。Zambeli-Ljepovi?等[19]對于低風險 T1N0M0 老年 PTC 患者接受積極治療的效果進行了研究，發現行甲狀腺單側腺葉切除術、全切除術或接受術后 131I 治療的患者在生存方面差異無統計學意義（P>0.05）。PTC 的疾病特異性生存與術前診斷和腫瘤特征（多灶性和腫瘤大小）有關。與乳腺癌或結直腸癌相比，盡管分化型甲狀腺癌患者的預后明顯改善，但老年患者術后 30 d 內術后并發癥和非計劃再住院的發生率高[20]，即使是由經驗豐富的醫師進行手術治療，也可能會出現嚴重的并發癥包括聲音嘶啞、失聲、低鈣血癥等[21]，導致生活質量下降。研究[12-14]發現，在 AS 期間 60～70 歲和大于 70 歲的患者腫瘤進展率分別為 8.2% 和 3.5%，認為盡管老年患者的甲狀腺癌一般預后較差，但進展的可能性較小。由于老年患者自身基礎情況差、術后并發癥發生率高、住院時間較長等因素，還可能導致住院費用增高，因此應更全面地評估老年患者病情，對適合的老年患者進行 AS 可改善其生活質量。
2.2 AS 期間評估及預測腫瘤生長的方法
國外多中心對無癥狀的 T1aN0M0 的 PTC 患者進行了 AS，已普遍確認了其安全性[3-4, 9, 11]。有學者[22]將腫瘤直徑的納入標準提高到 1.2 cm，Sakai 等[23]嘗試對 T1b 的腫瘤患者進行 AS，并認為該決策是 T1bN0M0 的 PTC 患者的一種選擇，由此可見 AS 的納入標準已不受“微小”限制，然而“微小癌”不等于“低風險癌”。當前評估復發風險是基于術后組織學病理診斷（如：病灶殘留、腫瘤大小和數目、病理亞型、包膜血管侵犯、淋巴結轉移與外侵、術后刺激性 Tg 水平、分子病理特征等），在 AS 過程中，由于無法獲取 PTMC 大體標本或取材有限，在缺乏組織學診斷的情況下評估患者的復發風險是目前預測腫瘤進展的困境。
目前對于腫瘤生長的評估存在爭議。日本 Kuma 醫院團隊首先提出最常用的提示腫瘤進展的指標是超聲檢查腫瘤最大直徑增加≥3 mm[3]，在其隨訪中近 20 年未發現患者出現遠處或危及生命的轉移或死于甲狀腺癌。最近有研究[24]發現許多患者選擇當其 PTMC 增大 3 mm 時不進行立即手術，直到達到 13 mm 左右才進行手術，并認為在 AS 管理中的這種修改似乎是合理的，因為在腫瘤增長 3 mm 后，PTMC 的生長活性顯著降低，PTMC 中只有一部分顯示出進一步的增長（在此情況下應進行立即手術）。但有研究[25]表明，PTC 的腫瘤大小與淋巴管浸潤（lymphovascular invasion，LVI）風險呈正相關，為避免 LVI 患者延遲治療，可將 1.5 cm 的腫瘤大小視為 AS 的安全上限。腫瘤三維體積變化的監測是 PTMC 生長的一個更敏感的指標，有學者[26-27]將腫瘤體積增加≥50% 作為診斷疾病進展的標準，但也有學者[28]認為其作為實施手術的標準可能為時過早，因為用三個直徑相乘計算而來的體積，即使最大直徑的小幅增加也可能被檢測到，其臨床意義可能較低。Miyauchi 等[29]采用腫瘤體積倍增時間（tumor doubling time，TDT）在 AS 早期階段評價 PTMC 的生長，結果發現在隨訪的 10 年期間有 16%（27/167）的腫瘤縮小，TDT 為負值，造成了正負值之間的不連續，為解決這個問題提出了腫瘤倍增率，即每單位時間發生的倍增或減半的次數，來表示腫瘤的生長活性，并認為腫瘤倍增率>0.5 表示腫瘤生長迅速[29]。腫瘤通常情況下不會縮小，但對于 PTMC 來說在 AS 期間確實出現了瘤體變小的情況，這可能是由于 FNAB 導致局部出血形成血腫，隨著血腫吸收，導致瘤體縮小；腫瘤血運變差也可能導致 AS 期間腫瘤體積縮小，但 Miyauchi 等猜測這可能是 PTMC 的自然病程[29]。腫瘤鈣化類型和腫瘤血運也是腫瘤進展因素，Fukuoka 等[30]發現，PTMC 患者中血運豐富的腫瘤（n=70）比血運較差（n=140）者有更高的腫瘤增長率，但是大多數最初具有豐富血運的腫瘤（61.4%）在隨訪期間血供減少。在臨床中對 PTMC 腫瘤生長的評估，使用腫瘤最大直徑增加 3 mm 可能較為準確，此外腫瘤鈣化類型和腫瘤血運對其生長的預測有積極意義。
2.3 AS 期間對轉移淋巴結的檢測
腫瘤大小并非評判腫瘤侵襲和轉移的唯一指標，臨床中常出現 PTMC 侵出被膜或侵犯周圍重要組織的情況，也可出現中央區淋巴結甚至側頸區淋巴結的轉移[10, 31-32]。2010 年在 Kuma 醫院接受 AS 的 PTMC 患者中，隨訪 5 年和隨訪 10 年的累積淋巴結轉移率分別為 1.5% 和 3.4%[14]。2014 年該醫院招募了更多的 PTMC 患者（1 235 例患者），5 年和 10 年淋巴結轉移率分別為 1.7% 和 3.8%，其中<40 歲患者的 5 年和 10 年轉移率分別為 5.2% 和 16.1%，40～59 歲患者的 5 年和 10 年轉移率分別為 1.4% 和 2.3%，60 歲以上患者的 5 年和 10 年轉移率分別為 0.5% 和 0.5%[12]。Sugitani 等[33]發現 PTMC 患者 AS 期間的新發淋巴結轉移率為 1%，Cho 等[34]發現在 AS 期間 PTMC 患者的 5 年淋巴結轉移率為 1.6%。這些研究表明，AS 過程中淋巴結轉移發生率較小，但由于 PTMC 的生物學活性尚未完全了解，仍需要更長時間隨訪與大樣本的前瞻性試驗提供證據。有研究[13]顯示，PTMC 的多發性和分化型甲狀腺癌家族史不能獨立預測 PTMC 的進展。對于有分化型甲狀腺癌家族史的患者，盡管這些因素可能是 PTC 的中度復發風險預后因素，但行甲狀腺全切除術可能帶來相應的術后并發癥，如永久性甲狀旁腺功能減退癥、喉返神經麻痹等[13, 35]，可能并不能比 AS 為患者帶來更大的獲益。對于符合這些特征的患者在隨訪期間應予以更多關注，并實施個體化隨訪方案。此外，若合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，則使 AS 的管理隨訪更加復雜，不典型的頸部淋巴結腫大使得排除局部淋巴結轉移變得更加困難，若能排除高度可疑的淋巴結（>10 mm）或表現為結構進展的非典型淋巴結，此類患者也可能成為 AS 的對象之一[6]。
超聲檢查是評估患者頸部淋巴結狀態最常用的影像學檢查方法[5]。然而其對于中央區淋巴結的檢出率及敏感性很低[29]。最近有學者[36]關于 PTMC 超聲特征和 18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）攝取對患者預后影響的研究發現，正電子發射計算機斷層顯像（FDG-PET）的超聲表現和最大標準攝取值與腺外侵犯或淋巴結轉移無關，PTMC 的超聲特征和18F-FDG 攝取對術前風險分層的預后作用仍需要再進一步評估。有學者[37]認為，頸部 CT 對轉移性淋巴結的診斷價值高于頸部超聲，尤其在行超聲檢查后再行頸部 CT 檢查可以更加凸顯 CT 的優勢，其陽性預測值高達 97.1%，可以對頸部超聲檢查初步診斷的淋巴結進行補充性診斷。Zhou 等[38]則認為，常規 CT 對轉移性淋巴結的診斷價值有限，雙能計算機體層攝影（dual-energy CT-derived，DECT）碘圖對 PTC 患者術前頸部淋巴結狀態的診斷效果優于頸部 CT 定性診斷，其將放射學特征與頸部 CT 影像學特征相結合，有助于臨床決策。目前正在進行的關于 AS 的前瞻性試驗中并沒有對超聲和頸部 CT 的結果進行更長時間的評估。日本 Kuma 醫院與東京癌癥研究所[3, 6]采用基于頸部超聲檢查的 FNAB 和洗脫液甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）測量來對可疑淋巴結進行監測，但隨著時間的推移，研究并未監測出更多的淋巴結轉移。目前臨床工作中對可疑淋巴結的評估仍主要基于頸部超聲檢查和 FNAB，洗脫液 Tg 測定與組織病理學相比準確性受到限制。由于組織病理學通常不易獲得，我國學者[39]建立了一種術前診斷 PTC 中央區淋巴結轉移的預測模型，包含性別、年齡、腫瘤大小、微鈣化、血管走行、腫瘤內部血流阻力指數（RI）值和多結節病變 7 個變量，基于術前臨床及超聲特征的預測模型能夠較好地預測 PTC 患者的中央區淋巴結轉移，可有效提高術前診斷敏感度。該模型是一種無創評估 PTC 淋巴結轉移風險的新方法，但由于該研究樣本為單中心回顧性研究，仍需要進一步的大樣本研究去證實此診斷模型對中央區淋巴結轉移的診斷敏感度。
2.4 預測腫瘤進展的生物分子標志物
最近發現了大量的分子標志物，包括 BRAF、RAS、RET/PTC、PAX8、microRNA 等，然而這些基因突變的作用和影響并不是 PTMC 的獨立預測因素[40]。PTMC 是一種異質性癌[41]，不能將它們作為一個單一類別來考慮，目前也并沒有能準確評估 PTMC 進展風險的生物分子標志物。Hirokawa 等[27]發現，存在腫瘤生長的 PTMC 的 Ki-15 指數明顯高于無生長者，并且腫瘤生長與慢性淋巴性甲狀腺炎或組織學類型無關。Kim 等[42]認為，BRAFV600E 可用來評估低風險 PTMC 的復發風險，突變陰性是復發風險的穩定陰性預測值，因此對 BRAFV600E 突變陰性的 PTMC 患者進行 AS 是合理的。有研究發現，PTMC 即使存在淋巴結轉移，BRAF 基因的突變頻率仍很低[43]；在淋巴結轉移的早期，上皮細胞-間充質轉化（epithelial mesenchymal transition，EMT）和甲狀腺癌干細胞樣特性相關基因的表達上調[44]，故進一步評估它們的臨床意義可能有助于在 AS 期間預測 PTMC 進展。端粒酶逆轉錄酶（TERT）啟動子突變與甲狀腺癌的某些臨床行為之間的關聯仍存在爭議，在 PTC 中，TERT 啟動子突變與性別、年齡、腫瘤大小、血管浸潤、甲狀腺外侵犯、淋巴結轉移和遠處轉移顯著相關[45]，其中 TERT 啟動子突變被認為是有助于危險分層、預測預后和個體化治療 PTC 的生物標志物[45]。TERT 啟動子突變和 BRAFV600E 基因突變與 PTC 的預后不良相關。Yabuta 等[46]在 AS 期間，對非進展、腫瘤大小增加和淋巴結轉移患者分別檢測了 BRAFV600E 突變率，結果分別為 64%（7/11）、70%（7/10）和 80%（4/5），但在 AS 過程中發現，在腫瘤進展的 PTMC（15 例）和未進展的 PTMC（10 例）中均未發現 TERT 啟動子突變。Jiang 等[47]通過分離接受全甲狀腺切除和頸淋巴清掃術的 64 例 PTC 患者的血漿外泌體發現，淋巴結轉移患者的外泌體中 miR-146b-5p 和 miR-222-3p 的表達均顯著上調（P 值分別為 0.008 和 0.015），并認為 miR-146b-5p 和 miR-222-3p 顯著增強了體外 PTC 細胞的遷移和侵襲能力。血漿外泌體中的 miR-146b-5p 和 miR-222-3p 可作為 PTC 中淋巴結轉移的潛在生物標志物。現階段，生物分子標志物不能直接用于臨床決策，但可以根據患者的個體情況預測疾病進展的風險，這將有助于解決低風險 PTMC 管理的爭議。
3 醫患雙方對 AS 的接受度研究
目前全球對于 AS 的研究大多基于日本和韓國人群，他們占研究患者的 80% 以上[48]。由于人群種族存在差異，對于 AS 治療的接受度也有差異。目前的研究[48-53]表明，當醫師認為 AS 是最佳選擇時，患者接受不會成為問題。目前對 PTMC 患者進行 AS 的機構很多，但是機構之間對 AS 的適應證和推薦存在明顯差異，向醫生、患者及其家屬普及相關專業知識，改善社會醫學環境，可以促進 AS 決策在臨床管理中的推廣及應用。
4 低風險 PTMC 行 AS 的意義
AS 最先運用在低風險前列腺癌的治療中，應用 AS 的主要原因是手術導致尿失禁、性功能障礙等并發癥而使 QoL 降低[53]。但由于腫瘤的差異，且甲狀腺手術是一種侵入性較小的手術，PTMC 患者 AS 期間最常見的中轉手術原因是患者對疾病進展的焦慮。最近研究[54]通過對疾病進展相關的焦慮和恐懼的分析顯示，AS 組與立即手術（immediate surgery，IS）組之間沒有顯著性差異。有學者[22]對選擇 AS 和 IS 的 PTMC 患者從生理、心理和精神 3 個方面進行了 8 個月的隨訪，并對其 QoL 進行評估，發現 PTMC 患者 AS 期間對癌癥進展的恐懼并沒有對 QoL 造成重大影響。在選擇 AS 的患者中，對癌癥的焦慮是常見的，這與 IS 患者的焦慮相似，但患者的焦慮會隨時間而淡化，大部分患者對該疾病管理決策表示滿意。這些研究表明，對癌癥焦慮與擔憂并未阻礙 AS 的推廣與發展[50]。Kong 等[22]在 AS 組與 IS 組患者的對比研究中還發現，AS 組的生理、心理和總體健康明顯好于 IS 組，而精神健康方面結果在 2 組之間相當；與 AS 組相比，IS 組的疲勞感更嚴重，聲音和外觀的改變更多，滿意度更低；但由于術后患者的隨訪時間（8 個月）較短，患者可能仍處于術后恢復期，需要長期的隨訪研究觀察了解 AS 和 IS 決策對這些患者的長期影響。我國學者[55]根據低風險 PTMC 患者的意愿將患者分為觀察組（僅穿刺確診）和手術組（確診后行手術治療），研究發現手術有利于減輕患者的焦慮和生活質量。因此，對于 PTMC 的 AS 仍需要大規模多中心的前瞻性研究。
綜合目前國外的研究，低風險 PTMC 的 AS 被初步認為是一種安全可行的治療方案，但需要大量的臨床試驗為轉換常規臨床治療模式提供證據。在我國，AS 并沒有被醫患所接納，其主要原因可能有醫患矛盾、患者缺乏醫學常識、患者就診的隨意性、隨訪困難、各地醫療機構水平參差不齊、很多機構缺乏對于甲狀腺癌的多學科綜合管理體系、社會醫療大環境等。在未來，通過對細胞學標本進行分子學檢查以評估腫瘤進展風險是有可能的。同時結合患者的臨床特征、腫瘤特征、影像學及分子生物學特征，更精準地評估腫瘤的進展情況，從而實施個體化治療，這樣既能減少疾病潛在的過度治療，避免手術相關的并發癥，又能顯著減輕患者的負擔。隨著全民素質的提高、醫療團隊的專業化和智能時代隨訪平臺的建立與成熟，對于適當的低風險 PTMC 患者，AS 有希望替代手術治療。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：趙文君負責文章的撰寫；劉靜負責文章內容的審閱及提出修改意見；于博和王慧芳負責文獻的補充查閱。