引用本文： 吳承倢, 盧春燕. 術后骨饑餓綜合征. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(2): 265-270. doi: 10.7507/1007-9424.202009114 復制
術后骨饑餓綜合征（HBS）這一名稱最早由 Albright 等[1]提出，因其觀察到某些原發性甲狀旁腺功能亢進癥（PHPT）患者行甲狀旁腺切除術后，存在持續性低鈣血癥（伴或不伴低磷血癥）的現象。此后隨著對代謝性骨病的認識逐漸深入，這一現象遂被命名為 HBS。遺憾的是，關于 HBS 目前仍沒有全球統一的定義和診斷標準，普遍的觀點認為，術前已有骨骼高轉換狀態的甲狀旁腺功能亢進癥（hyperparathyroidism，HPT）患者，行甲狀旁腺切除手術后，出現持續性低鈣血癥，部分可能伴有低血磷或低血鎂，即可考慮為 HBS。筆者擬針對 HPT 患者術后發生 HBS 的情況進行綜述，以期加強臨床醫師對這一綜合征的認識，合理治療。
1 HBS 發生機制
成年后的骨骼代謝主要是骨吸收與骨形成交替進行的骨重建（bone remodelling） [2]，維持著骨骼中無機質（主要是羥基磷灰石）和有機質（主要是Ⅰ型膠原蛋白）的動態平衡。在一個骨重建周期中，破骨細胞首先吸附于微結構受損或老化的骨質表面，分解骨骼有機物及礦物質，緊接著成骨細胞在此處進行新骨合成。骨重建的同時，骨骼與血液進行鈣磷等礦物質的相互交換，與腎臟和腸道共同維持著血液鈣磷代謝的平衡；Ⅰ型膠原蛋白合成和分解過程中的代謝產物、破骨細胞和成骨細胞在工作過程中產生的酶也會排出到血液中。因此，檢測血液中鈣、磷、Ⅰ型膠原蛋白相關代謝產物、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、抗酒石酸酸性磷酸酶等血清濃度，可間接反映骨骼代謝狀況。
骨骼重建過程受到多種因子的調節，甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）是最重要的調節激素之一。生理劑量或小劑量 PTH 對骨骼的主要作用是促進成骨細胞活性，增加骨形成，這也是其成為治療骨質疏松癥藥物分類中促骨形成藥物的原因[3]。PTH 對腎臟和腸道也同時具有直接或間接作用，參與鈣磷代謝的調節，如增加腎臟對鈣離子的重吸收和磷酸鹽的排泄、促進內源性骨化三醇的合成等，與多種激素和細胞因子形成復雜的調控網絡。
甲狀旁腺功能亢進時，PTH 持續超過生理需求量，異常升高的 PTH 通過對成骨細胞和骨細胞的作用間接增加破骨細胞數量和活性[4]，破骨細胞的骨吸收作用增強，過量的鈣、磷等礦物質和Ⅰ型膠原蛋白分解產物釋放入血，如果無法及時通過腎臟排出，則表現為高鈣低磷血癥和血清骨轉換指標的升高。Ma 等[5]將大量 PTH 注入到小鼠體內后發現破骨細胞數量與 PTH 呈劑量相關性，高 PTH 組破骨細胞數量是對照組的 3 倍，增高的血鈣濃度與破骨細胞數量相關。
值得注意的是，在甲狀旁腺功能亢進的情況下，成骨細胞的活性也是增強的，其合成有機物質Ⅰ型膠原蛋白的功能仍然旺盛，但由于甲狀旁腺功能亢進階段的破骨細胞活性增強和鈣、磷異常因素，無法形成充足的羥基磷灰石，或羥基磷灰石無法有效沉積于受損的骨骼中，因此在多數 HPT 患者骨骼中，未能有效礦化的骨質（即類骨質）是增多的。無論何種類型的 HPT（原發性、繼發性或三發性），在甲狀旁腺切除術后，血清 PTH 水平急劇下降，破骨細胞功能快速降低，此時成骨細胞活性不但不受抑制，反而會反應性增強以修復受損的骨骼。此時會有大量以鈣、磷為主要結構的羥基磷灰石在成骨細胞的作用下快速沉積，參與骨骼修復，從而導致血液中的鈣磷快速且持續地降低，“骨饑餓綜合征”的命名由此而來。Liu 等[6]進行的體外實驗也支持這一理論，將成骨細胞系在持續高 PTH 濃度培養后突然撤退 PTH，培養液中的鈣、磷含量迅速下降，礦化結節增多。
2 發生 HBS 的危險因素
基于上述 HBS 的發病機制可知，并非單純的術后低鈣血癥就應考慮為 HBS，其發生的基本背景應該是術前存在骨轉換增高的情況，而反映骨骼高轉換狀態的指標，除患者術前的血清 PTH 和血鈣磷水平外，還應該包括有無骨骼受累的證據（臨床癥狀、體征、骨密度、骨吸收、骨形成指標等）。
術前對危險因素進行評估有助于預測 HBS 的發生風險。目前對發生 HBS 危險因素的研究報道結果并不完全一致。甲狀旁腺功能亢進持續時間、升高幅度較大的血清 PTH 和血鈣水平、升高的血清 ALP 水平、骨骼損害的影像學特征或降低的骨密度、較大體積或質量的甲狀旁腺瘤體、骨活檢顯示較多的破骨細胞等因素是認識比較統一的危險因素。年齡問題存在較大爭議。Witteveen 等[7]及 Jain 等[8]的報道指出，高齡（大于 60 歲）是術后 HBS 的危險因素，但 Jakubauskas 等[9]及 Goldfarb 等[10]則認為年齡越小，HBS 發生風險越高。在筆者的臨床觀察中，傾向于后者，可能是由于青年人破骨細胞和成骨細胞的功能較老年人活躍，骨骼損害更嚴重，骨骼修復能力也更強。
對于 HPT 術后 HBS 發生的危險因素，可能還存在以下問題：① 針對上述危險因素的研究或分析，多數都未能提供這些指標異常預測 HBS 的閾值，僅在 Jakubauskas 等[9]的研究中有提到，術前 PTH 大于 45 pmol/L 可以預測超過 90% 術后發生 HBS 的 PHPT 患者。② 血清 25 羥維生素 D（25OHD）缺乏程度是否與 HBS 相關。③ 與甲狀旁腺功能亢進相關的骨轉換指標，目前多數文獻以 ALP 為代表。Ko 等[11]的研究指出，除了 ALP 外，術前骨鈣素（OC）增高也是預測術后發生 HBS 的獨立危險因素，但其他骨形成指標如骨性堿性磷酸酶（bALP）、Ⅰ型原膠原氨基端前肽（P1NP），以及骨吸收指標如抗酒石酸酸性磷酸酶 5b（TRAP5b）、Ⅰ型膠原蛋白羧基末端肽（CTX），這些特異性的血清骨轉換指標在手術前后的變化情況，對于術后 HBS 的預測價值，相關報道甚少，可能是由于這些指標的臨床應用普及程度不夠所致，值得開展研究。
3 HBS 的流行病學
文獻報道的 HBS 發生率差異較大。Brasier 等[12]在早年對 218 例 PHPT 患者進行分析表明，甲狀旁腺切除術后 HBS 發生率為 13%；Jakubauskas 等[9]及 Guillén 等[13]在近年開展的兩項研究表明，PHPT 患者甲狀旁腺切除術后 HBS 發生率分別為 15% 和 12%，在 Witteveen 等[7]前些年的報道總結中，PHPT 患者甲狀旁腺切除術后 HBS 發生率可高達 24%～87%。繼發性甲狀旁腺功能亢進癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）患者成功行甲狀旁腺切除術后 HBS 發生率為 27%～88%[10, 14-17]。但是，由于 HBS 的診斷標準不統一，上述報道多以術后血鈣水平降低持續時間等指標作為判斷標準，隨訪時間也并不統一，術后 4～9 個月不等，這些因素可能造成 HBS 發生率報道差異較大。
除此之外，甲狀腺功能亢進癥行甲狀腺全切術后以及部分惡性腫瘤骨轉移的患者也可能會發生 HBS。Karunakaran 等[18]發現，甲狀腺功能亢進癥患者行甲狀腺全切術后 HBS 發生率為 39%；See 等[19]的研究表明，甲狀腺功能亢進癥患者行甲狀腺次全切除術后與甲狀旁腺功能減退無關的低鈣血癥發生率為 53%。前列腺癌骨轉移及胃癌骨轉移患者發生 HBS 僅見于個案報道[20-21]。從疾病的背景可知，這些患者發生 HBS 的前提，其實都與術前存在高骨轉換的狀態有關。
4 HBS 的臨床表現
低鈣血癥是 HBS 最常見的臨床表現。HPT 患者術后 18 h 內就可出現低鈣血癥（血鈣<2.1 mmol/L）[10]，低血鈣相關癥狀和體征的嚴重程度與血鈣降低的程度和速度有關，主要表現為口周、指尖麻木或刺痛，部分患者可出現心律失常、充血性心力衰竭、血壓降低或癲癇發作等，嚴重低鈣血癥（血鈣小于 1.7 mmol/L）可導致喉肌和呼吸肌痙攣，危及生命[22]。體格檢查中 Chvostek 征和 Trousseau 征可表現為陽性。術前骨骼病損嚴重，特別是伴有骨痛的 HPT 患者，術后骨痛癥狀往往會明顯緩解，部分患者會同時伴有乏力、疲弱等癥狀。繼發性或三發性 HPT 患者，術前通常有高磷血癥，術后血磷也會迅速下降（因大量向骨骼轉移），大部分患者與高磷血癥相關的皮膚瘙癢癥狀可逐漸緩解。但 HBS 絕非單純的術后低鈣血癥，需要與患者的臨床表現和影像學改變結合起來，進行綜合評估，才有可能對 HBS 進行合理診斷和治療。
甲狀旁腺術后 PTH 的快速下降會使破骨細胞功能快速受到抑制，此時是通過成骨細胞增加骨骼礦化的最佳時機，如果 HBS 未能積極治療，則可能會失去提升骨密度的機會。患者可有持續性低鈣血癥的臨床癥狀，口周和指尖麻木、全身乏力是常見臨床表現，短則數周，長則數月[8]，但一般不會持續數年，除非是發生了術后永久性甲狀旁腺功能減退癥。
5 HBS 的內科治療和管理目標
甲狀旁腺術后發生 HBS 患者的住院時間以及再住院率高于未發生 HBS 的術后患者[12]。Ishani 等[23]研究發現，甲狀旁腺切除術后因低鈣血癥而再次入院的風險增加了 20 倍。因此，HBS 是值得內外科醫師共同關注的臨床問題，外科醫師在術前認識到患者可能發生 HBS，并在術后交由內科醫師積極識別和處理，是進行 HBS 有效管理的前提。
HBS 患者的骨骼修復在甲狀旁腺病變切除術后開始啟動，骨饑餓狀態下，不斷消耗鈣、鎂、磷等礦物質進行骨骼礦化，同時也消耗蛋白質進行骨骼中Ⅰ型膠原蛋白的合成。因此，HBS 治療的基本原則就是為骨骼修復提供充足的原料，以達到骨骼能恢復到的最佳狀態，同時維持血鈣磷等指標穩定。
5.1 術后 1 周內密切監測，積極靜脈補鈣
在術后 24 h，建議復查血清 PTH 和血鈣磷水平。術后第 1 天的血清 PTH 水平可反映甲狀旁腺功能亢進手術是否成功，成功切除病變的甲狀旁腺，往往會在早期就出現 PTH 和血鈣水平較術前明顯降低，甚至低于正常參考范圍的下限。而此時的骨轉換指標可能還沒有出現明顯變化，所以術后第 1 天通常無需檢測骨轉換指標。結合臨床經驗及既往報道，出現以下情況之一，均建議立即開始靜脈補充葡萄糖酸鈣制劑：① 患者出現低鈣相關癥狀，如口周或手足麻木、低血壓、喉痙攣等，只要術后 PTH 是較術前明顯降低的，無論患者此時血鈣水平如何，都應開始靜脈補鈣。此時血鈣正常的患者也有可能發生低鈣血癥的癥狀，其原因是患者術前的血鈣可能是明顯升高的。② 血清總鈣濃度小于 1.9 mmol/L（經血清白蛋白校正后），無論有無癥狀，一般建議直接靜脈補鈣[24-25]。
HBS 早期靜脈補鈣的首選方法是緩慢靜脈注射，同等劑量的元素鈣持續緩慢滴注或靜脈泵入持續 6～8 h 對維持血鈣水平穩定的效果遠遠優于直接快速靜脈推注。正常人血液中的元素鈣總量約為 15 mg/kg（上限一般不超過 900 mg），因此，可將此劑量作為一組，緩慢靜脈泵入持續 6～8 h。具體計算方法為：10% 葡萄糖酸鈣 10 mL 中含有元素鈣 93 mg，如患者體質量為 60 kg 或以上，則以 10 支葡萄糖酸鈣加入生理鹽水或糖水中配置成溶液 200～500 mL 均可。但應注意以下幾點：① 透析患者需要限制液體總入量，可加入 100 mL 生理鹽水中配成 200 mL 的溶液；② 濃度過高的葡萄糖酸鈣溶液持續泵入，有些患者可能會發生靜脈炎；③ 泵入過程中應特別注意避免滲漏，尤其是透析患者皮膚和皮下組織血供差，滲漏后可能誘發軟組織壞死的風險；④ 正常人泵入一組這樣的葡萄糖酸鈣溶液，通常血鈣可上升 0.5 mmol/L，而 HBS 患者則遠遠不夠；因此，每天靜脈泵入需要量，需根據患者的血鈣情況來調整。目標是將患者的血鈣盡可能維持在 1.9 mmol/L 以上，且不發生低鈣癥狀和體征。
術后 72 h，除監測血鈣磷之外，可以復查 ALP，有條件的醫院還應該復查骨形成指標和骨吸收指標。無論何種類型的 HPT，術后 HBS 患者 72 h 即可觀察到骨吸收指標 CTX 的明顯降低，但骨形成指標（bALP 和 P1NP）開始上升的時間和達峰時間卻并不一致，據筆者臨床觀察，bALP 可在術后 72 h 就開始升高，2 周左右達峰，但也有術后 1～2 周才開始升高，1 個月左右才達到峰值的情況。在肝功能正常時，血清 ALP 水平可以反映成骨細胞代謝活性。HPT 患者體內成骨細胞與破骨細胞代謝均活躍，ALP 水平升高。甲狀旁腺切除后成骨細胞活性增強，ALP 水平更高。Witteveen 等[7]發現 PHPT 患者術后 ALP 可持續升高 9 個月。Ure?a 等[26]報道 SHPT 患者術后 ALP 在第 1 周可增加 1 倍，第 2 周保持升高，術后 6 個月恢復正常。骨形成指標的上升、達峰、降低的變化，可以間接反映 HBS 過程中骨骼修復的啟動、進展和逐漸穩定的狀態。
如果沒有條件監測骨轉換指標，則血清 ALP 水平是 HBS 患者轉歸的重要參考因素，這與術后甲狀旁腺功能減退癥所致的單純低鈣血癥有所不同。Goh 等[27]及 Nakagawa 等[28]的研究均表明，術后元素鈣需要量與術前 ALP 水平呈正相關，如果患者術前 ALP 水平高，通常會更加警惕嚴重低鈣血癥的發生，需增加血鈣監測頻次，延長靜脈補鈣時間。Wong 等[29]甚至根據術前 ALP 水平制定了術后補鈣的詳細方案，該研究中 SHPT 患者術后不論血鈣水平，均立即開始靜脈補鈣，補鈣劑量由術前 ALP 水平決定，ALP 水平越高，補鈣越多，該方案明顯降低了患者術后發生嚴重低鈣血癥的風險，且縮短了住院時間，但同時也存在短暫性高鈣血癥發生的風險。總的來說，以術前 ALP 水平指導術后 HBS 患者補鈣的原則越來越被臨床醫生所重視和應用，期待有更多研究提供更加完善的指導建議。
5.2 口服補鈣原則
口服補鈣制劑可和靜脈補鈣同時進行，一般而言，停用靜脈補鈣后，HBS 患者也需口服補鈣以維持血鈣水平正常。通常選擇元素鈣含量較高的碳酸鈣，若胃酸缺乏或存在尿路結石，可酌情選擇檸檬酸鈣等其他鈣劑。元素鈣補充劑量因個體差異存在不同。Florakis 等[30]的個案報道中，PHPT 患者術后元素鈣需要量可減至 1 000 mg/d，而 Anwar 等[31]研究發現，SHPT 患者術后發生 HBS 導致的低鈣血癥需要元素鈣的劑量最多可達 36 g/d。多數患者攝入2 000 mg/d 以內的元素鈣即可維持理想血鈣水平。補鈣期間需定期監測血鈣及尿鈣水平，防止過量補鈣。
5.3 血磷和血鎂的維持
食物和乳制品中含磷豐富，且腸道對磷的吸收通常比較充足，一般而言，HBS 同時合并低磷血癥者，無需額外補充磷制劑。血清鎂離子濃度降低會通過影響 PTH 的合成與分泌以及增加靶器官對 PTH 的抵抗導致血鈣濃度難以恢復[32-34]，若術后出現頑固性低鈣血癥同時合并低血鎂者，應考慮適當補鎂，術后早期可酌情靜脈補充，輕度的低鎂血癥可以口服適量含鎂制劑即可。
5.4 維生素 D 制劑的使用
目前臨床常用的維生素 D 制劑包括兩類，一類是作為營養素的普通維生素 D3，需要經肝臟和腎臟代謝才能成為有活性的“D 激素”；另一類是“活性維生素 D”，目前主要包括阿法骨化醇和骨化三醇，前者需經肝臟代謝一次，后者無需代謝，吸收后直接發揮作用。
維生素 D 不足在 HPT 患者中十分常見，其判斷標準為血清 25OHD 水平低于 75 nmol/L[35]。但在 HPT 患者術前，是否積極補充普通維生素 D 的問題存在爭議，一方面維生素 D 的補充可以在一定程度上抑制 PTH 水平，但同時也可能在 HPT、高鈣血癥的情況下，進一步導致血鈣水平升高。Rolighed 等[36]開展了一項納入 46 例 PHPT 合并維生素 D 缺乏患者的 RCT 研究，從術前 26 周開始，平均補充 2 800 U/d 普通維生素 D3，自身前后對比，手術前 PTH 水平下降了 17%，同時腰椎骨密度增加了 2.5%，骨吸收指標 CTX 下降了 22%；與安慰劑組相比，血鈣和尿鈣水平無統計學差異。但該研究價值值得商榷，因為 PHPT 患者一旦功能診斷和定位診斷明確，應該首選手術治療，而無需等待 26 周才手術。Kaderli 等[37]回顧性分析了 385 例 PHPT 患者，認為術前維生素 D 缺乏與術后 HBS 的發生并無關系。
存在維生素 D 缺乏的患者在術后應該立即開始積極補充普通維生素 D，首選口服普通維生素 D3 制劑，正常人普通維生素 D3 的生理需要量是800～1 000 U/d，維生素 D 缺乏者應酌情增加劑量。不論如何補充，劑量多大，其目標值是建議長期維持血清 25OHD 水平在 75～150 nmol/L 的理想范圍。血清 25OHD 半衰期長達 21 d，因此無需頻繁復查，每 3 個月復查監測 1 次即可。
對于 HPT 患者術前活性維生素 D 制劑的使用，也存在一些爭議。Boyle 等[38]認為，術前補充活性維生素 D 可改善術后骨骼修復；Heath 等[39]則質疑其作用并指出可能增加高鈣血癥風險，并不推薦術前常規服用。在甲狀旁腺切除術后，補鈣的同時即應立即同步補充活性維生素 D，一般推薦使用骨化三醇 0.25～2.0 μg/d[35]，可根據血鈣濃度和 ALP 水平酌情調整劑量。需注意，此時補充活性維生素 D 是為了增加鈣磷的吸收和骨骼礦化，并不能使用活性維生素 D 來糾正維生素 D 缺乏的狀態，所以有些患者需要普通維生素 D3 和活性維生素 D 同時使用。
5.5 HBS 后期的復查和監測
術后發生 HBS 的患者，建議在術后 2 周及 1 個月時復查 PTH、血鈣磷水平，必要時檢測 24 h 尿鈣磷，根據結果調整鈣制劑和骨化三醇的劑量，治療和監測目標以維持血鈣磷穩定在正常參考范圍為主，且不發生持續性高尿鈣為宜。同時建議復查骨轉換指標，了解骨形成指標是否達峰，或是否已經開始下降，如血鈣穩定，骨形成指標（含 ALP、bALP、P1NP）已開始下降，提示骨饑餓程度逐漸減輕，補鈣劑量可能需要減少。以骨重建周期的時間特點而言，絕大多數 HBS 患者經過積極治療，在術后 3 個月左右骨饑餓狀況會得以明顯改善，完成大部分的類骨質礦化過程，此時骨形成指標逐漸降低至達到或接近正常范圍，血鈣磷也能維持正常。只有少數術前骨骼損害特別嚴重的患者，HBS 會延續至下一個骨重建周期甚至更久。結合筆者及甲狀旁腺 MDT 團隊的臨床討論和診治經驗，推薦 HBS 患者定期復查的監測指標如表 1 所示。
表1
HBS 患者復查監測指標推薦
HBS 患者術后骨礦物質密度快速上升，尤以前半年為甚。建議患者至少在術后 1 年左右復查骨密度，與術前結果進行比較，了解骨密度上升情況。如果術前骨密度下降特別嚴重，骨轉換指標上升特別明顯的患者，可以半年左右即復查骨密度。Witteveen 等[7]總結報道 PHPT 患者術后半年腰椎和大轉子骨密度可分別增加 10% 和 33%，術后 1 年可分別增加 27%～65%、35%～131%。Agarwal 等[40]通過病例報告提示患有嚴重骨骼疾病或纖維囊性骨炎的 HPT 患者，術后 1 年全髖骨密度可成倍或數倍上升，表明了甲狀旁腺切除術后骨骼具有極強的自我修復能力。建議 PHPT 患者的骨密度結果需一直監測直至恢復到同齡人的平均水平為止。在骨饑餓狀態已經解除，血鈣磷、PTH 和骨轉換指標已持續穩定在正常的患者，如果仍存在骨質疏松癥，則需要根據專科意見確定是否增加抗骨質疏松藥物（如二膦酸鹽等）治療。雖然 SHPT 患者的骨骼代謝也有類似變化，但由于腎臟疾病本身可導致礦物質和骨異常、慢性腎臟疾病的長期存在、甲狀旁腺切除手術方式不同、術后是否存在甲狀旁腺功能減退癥、是否進行腎移植等多種因素的影響，其骨骼損害恢復情況個體差異極大，難以統一評價。部分患者在術后半年可觀察到骨密度改善，部分患者則可能發展為骨軟化，尚需要更多研究證實。
如果術后 HBS 患者未能積極使用維生素 D 制劑和補鈣制劑治療，可能導致多方面的危害：① 長期低鈣血癥，伴或不伴低磷血癥，對神經肌肉系統和重要臟器功能產生不良影響。② 持續性低鈣、低磷及維生素 D 缺乏，會導致剩余的甲狀旁腺受到刺激，發生 SHPT，出現 PTH 重新升高，導致外科醫師對手術是否成功，或是否術后復發等問題出現誤判。③ 既往受損的骨骼長期得不到恢復，且錯過了 HBS 階段骨骼病損修復的最佳時機，從而遺留長期的骨量低下、骨質異常硬化、骨折風險增高等問題。
6 小結和展望
HBS 是各種類型甲狀旁腺功能亢進癥患者，在骨骼高轉換狀態的背景下，行甲狀旁腺病灶切除術后常見的一組臨床綜合征。術后的骨饑餓狀態，既是手術成功的標志之一，也是患者骨骼病變得以修復的機會。因此，建議外科醫師在成功切除甲狀旁腺病灶后，主動關注和識別 HBS，并交給內科醫師積極處理和長期隨訪，主要的治療措施包括補充鈣劑、普通維生素 D3 和活性維生素 D，主要的治療目標是維持長期的血鈣磷穩定，同時獲得最佳的骨量增長和維持。近年來，隨著對術后發生 HBS 危險因素及治療方案的探討逐漸深入，期待能有更多研究成果幫助早期準確識別 HBS 的發生和實現 HBS 的精細治療。
重要聲明
利益沖突聲明：本文無利益沖突。
作者貢獻聲明：吳承倢進行文章構思和論文撰寫；盧春燕進行文章修改、審校以及監督管理。
術后骨饑餓綜合征（HBS）這一名稱最早由 Albright 等[1]提出，因其觀察到某些原發性甲狀旁腺功能亢進癥（PHPT）患者行甲狀旁腺切除術后，存在持續性低鈣血癥（伴或不伴低磷血癥）的現象。此后隨著對代謝性骨病的認識逐漸深入，這一現象遂被命名為 HBS。遺憾的是，關于 HBS 目前仍沒有全球統一的定義和診斷標準，普遍的觀點認為，術前已有骨骼高轉換狀態的甲狀旁腺功能亢進癥（hyperparathyroidism，HPT）患者，行甲狀旁腺切除手術后，出現持續性低鈣血癥，部分可能伴有低血磷或低血鎂，即可考慮為 HBS。筆者擬針對 HPT 患者術后發生 HBS 的情況進行綜述，以期加強臨床醫師對這一綜合征的認識，合理治療。
1 HBS 發生機制
成年后的骨骼代謝主要是骨吸收與骨形成交替進行的骨重建（bone remodelling） [2]，維持著骨骼中無機質（主要是羥基磷灰石）和有機質（主要是Ⅰ型膠原蛋白）的動態平衡。在一個骨重建周期中，破骨細胞首先吸附于微結構受損或老化的骨質表面，分解骨骼有機物及礦物質，緊接著成骨細胞在此處進行新骨合成。骨重建的同時，骨骼與血液進行鈣磷等礦物質的相互交換，與腎臟和腸道共同維持著血液鈣磷代謝的平衡；Ⅰ型膠原蛋白合成和分解過程中的代謝產物、破骨細胞和成骨細胞在工作過程中產生的酶也會排出到血液中。因此，檢測血液中鈣、磷、Ⅰ型膠原蛋白相關代謝產物、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、抗酒石酸酸性磷酸酶等血清濃度，可間接反映骨骼代謝狀況。
骨骼重建過程受到多種因子的調節，甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）是最重要的調節激素之一。生理劑量或小劑量 PTH 對骨骼的主要作用是促進成骨細胞活性，增加骨形成，這也是其成為治療骨質疏松癥藥物分類中促骨形成藥物的原因[3]。PTH 對腎臟和腸道也同時具有直接或間接作用，參與鈣磷代謝的調節，如增加腎臟對鈣離子的重吸收和磷酸鹽的排泄、促進內源性骨化三醇的合成等，與多種激素和細胞因子形成復雜的調控網絡。
甲狀旁腺功能亢進時，PTH 持續超過生理需求量，異常升高的 PTH 通過對成骨細胞和骨細胞的作用間接增加破骨細胞數量和活性[4]，破骨細胞的骨吸收作用增強，過量的鈣、磷等礦物質和Ⅰ型膠原蛋白分解產物釋放入血，如果無法及時通過腎臟排出，則表現為高鈣低磷血癥和血清骨轉換指標的升高。Ma 等[5]將大量 PTH 注入到小鼠體內后發現破骨細胞數量與 PTH 呈劑量相關性，高 PTH 組破骨細胞數量是對照組的 3 倍，增高的血鈣濃度與破骨細胞數量相關。
值得注意的是，在甲狀旁腺功能亢進的情況下，成骨細胞的活性也是增強的，其合成有機物質Ⅰ型膠原蛋白的功能仍然旺盛，但由于甲狀旁腺功能亢進階段的破骨細胞活性增強和鈣、磷異常因素，無法形成充足的羥基磷灰石，或羥基磷灰石無法有效沉積于受損的骨骼中，因此在多數 HPT 患者骨骼中，未能有效礦化的骨質（即類骨質）是增多的。無論何種類型的 HPT（原發性、繼發性或三發性），在甲狀旁腺切除術后，血清 PTH 水平急劇下降，破骨細胞功能快速降低，此時成骨細胞活性不但不受抑制，反而會反應性增強以修復受損的骨骼。此時會有大量以鈣、磷為主要結構的羥基磷灰石在成骨細胞的作用下快速沉積，參與骨骼修復，從而導致血液中的鈣磷快速且持續地降低，“骨饑餓綜合征”的命名由此而來。Liu 等[6]進行的體外實驗也支持這一理論，將成骨細胞系在持續高 PTH 濃度培養后突然撤退 PTH，培養液中的鈣、磷含量迅速下降，礦化結節增多。
2 發生 HBS 的危險因素
基于上述 HBS 的發病機制可知，并非單純的術后低鈣血癥就應考慮為 HBS，其發生的基本背景應該是術前存在骨轉換增高的情況，而反映骨骼高轉換狀態的指標，除患者術前的血清 PTH 和血鈣磷水平外，還應該包括有無骨骼受累的證據（臨床癥狀、體征、骨密度、骨吸收、骨形成指標等）。
術前對危險因素進行評估有助于預測 HBS 的發生風險。目前對發生 HBS 危險因素的研究報道結果并不完全一致。甲狀旁腺功能亢進持續時間、升高幅度較大的血清 PTH 和血鈣水平、升高的血清 ALP 水平、骨骼損害的影像學特征或降低的骨密度、較大體積或質量的甲狀旁腺瘤體、骨活檢顯示較多的破骨細胞等因素是認識比較統一的危險因素。年齡問題存在較大爭議。Witteveen 等[7]及 Jain 等[8]的報道指出，高齡（大于 60 歲）是術后 HBS 的危險因素，但 Jakubauskas 等[9]及 Goldfarb 等[10]則認為年齡越小，HBS 發生風險越高。在筆者的臨床觀察中，傾向于后者，可能是由于青年人破骨細胞和成骨細胞的功能較老年人活躍，骨骼損害更嚴重，骨骼修復能力也更強。
對于 HPT 術后 HBS 發生的危險因素，可能還存在以下問題：① 針對上述危險因素的研究或分析，多數都未能提供這些指標異常預測 HBS 的閾值，僅在 Jakubauskas 等[9]的研究中有提到，術前 PTH 大于 45 pmol/L 可以預測超過 90% 術后發生 HBS 的 PHPT 患者。② 血清 25 羥維生素 D（25OHD）缺乏程度是否與 HBS 相關。③ 與甲狀旁腺功能亢進相關的骨轉換指標，目前多數文獻以 ALP 為代表。Ko 等[11]的研究指出，除了 ALP 外，術前骨鈣素（OC）增高也是預測術后發生 HBS 的獨立危險因素，但其他骨形成指標如骨性堿性磷酸酶（bALP）、Ⅰ型原膠原氨基端前肽（P1NP），以及骨吸收指標如抗酒石酸酸性磷酸酶 5b（TRAP5b）、Ⅰ型膠原蛋白羧基末端肽（CTX），這些特異性的血清骨轉換指標在手術前后的變化情況，對于術后 HBS 的預測價值，相關報道甚少，可能是由于這些指標的臨床應用普及程度不夠所致，值得開展研究。
3 HBS 的流行病學
文獻報道的 HBS 發生率差異較大。Brasier 等[12]在早年對 218 例 PHPT 患者進行分析表明，甲狀旁腺切除術后 HBS 發生率為 13%；Jakubauskas 等[9]及 Guillén 等[13]在近年開展的兩項研究表明，PHPT 患者甲狀旁腺切除術后 HBS 發生率分別為 15% 和 12%，在 Witteveen 等[7]前些年的報道總結中，PHPT 患者甲狀旁腺切除術后 HBS 發生率可高達 24%～87%。繼發性甲狀旁腺功能亢進癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）患者成功行甲狀旁腺切除術后 HBS 發生率為 27%～88%[10, 14-17]。但是，由于 HBS 的診斷標準不統一，上述報道多以術后血鈣水平降低持續時間等指標作為判斷標準，隨訪時間也并不統一，術后 4～9 個月不等，這些因素可能造成 HBS 發生率報道差異較大。
除此之外，甲狀腺功能亢進癥行甲狀腺全切術后以及部分惡性腫瘤骨轉移的患者也可能會發生 HBS。Karunakaran 等[18]發現，甲狀腺功能亢進癥患者行甲狀腺全切術后 HBS 發生率為 39%；See 等[19]的研究表明，甲狀腺功能亢進癥患者行甲狀腺次全切除術后與甲狀旁腺功能減退無關的低鈣血癥發生率為 53%。前列腺癌骨轉移及胃癌骨轉移患者發生 HBS 僅見于個案報道[20-21]。從疾病的背景可知，這些患者發生 HBS 的前提，其實都與術前存在高骨轉換的狀態有關。
4 HBS 的臨床表現
低鈣血癥是 HBS 最常見的臨床表現。HPT 患者術后 18 h 內就可出現低鈣血癥（血鈣<2.1 mmol/L）[10]，低血鈣相關癥狀和體征的嚴重程度與血鈣降低的程度和速度有關，主要表現為口周、指尖麻木或刺痛，部分患者可出現心律失常、充血性心力衰竭、血壓降低或癲癇發作等，嚴重低鈣血癥（血鈣小于 1.7 mmol/L）可導致喉肌和呼吸肌痙攣，危及生命[22]。體格檢查中 Chvostek 征和 Trousseau 征可表現為陽性。術前骨骼病損嚴重，特別是伴有骨痛的 HPT 患者，術后骨痛癥狀往往會明顯緩解，部分患者會同時伴有乏力、疲弱等癥狀。繼發性或三發性 HPT 患者，術前通常有高磷血癥，術后血磷也會迅速下降（因大量向骨骼轉移），大部分患者與高磷血癥相關的皮膚瘙癢癥狀可逐漸緩解。但 HBS 絕非單純的術后低鈣血癥，需要與患者的臨床表現和影像學改變結合起來，進行綜合評估，才有可能對 HBS 進行合理診斷和治療。
甲狀旁腺術后 PTH 的快速下降會使破骨細胞功能快速受到抑制，此時是通過成骨細胞增加骨骼礦化的最佳時機，如果 HBS 未能積極治療，則可能會失去提升骨密度的機會。患者可有持續性低鈣血癥的臨床癥狀，口周和指尖麻木、全身乏力是常見臨床表現，短則數周，長則數月[8]，但一般不會持續數年，除非是發生了術后永久性甲狀旁腺功能減退癥。
5 HBS 的內科治療和管理目標
甲狀旁腺術后發生 HBS 患者的住院時間以及再住院率高于未發生 HBS 的術后患者[12]。Ishani 等[23]研究發現，甲狀旁腺切除術后因低鈣血癥而再次入院的風險增加了 20 倍。因此，HBS 是值得內外科醫師共同關注的臨床問題，外科醫師在術前認識到患者可能發生 HBS，并在術后交由內科醫師積極識別和處理，是進行 HBS 有效管理的前提。
HBS 患者的骨骼修復在甲狀旁腺病變切除術后開始啟動，骨饑餓狀態下，不斷消耗鈣、鎂、磷等礦物質進行骨骼礦化，同時也消耗蛋白質進行骨骼中Ⅰ型膠原蛋白的合成。因此，HBS 治療的基本原則就是為骨骼修復提供充足的原料，以達到骨骼能恢復到的最佳狀態，同時維持血鈣磷等指標穩定。
5.1 術后 1 周內密切監測，積極靜脈補鈣
在術后 24 h，建議復查血清 PTH 和血鈣磷水平。術后第 1 天的血清 PTH 水平可反映甲狀旁腺功能亢進手術是否成功，成功切除病變的甲狀旁腺，往往會在早期就出現 PTH 和血鈣水平較術前明顯降低，甚至低于正常參考范圍的下限。而此時的骨轉換指標可能還沒有出現明顯變化，所以術后第 1 天通常無需檢測骨轉換指標。結合臨床經驗及既往報道，出現以下情況之一，均建議立即開始靜脈補充葡萄糖酸鈣制劑：① 患者出現低鈣相關癥狀，如口周或手足麻木、低血壓、喉痙攣等，只要術后 PTH 是較術前明顯降低的，無論患者此時血鈣水平如何，都應開始靜脈補鈣。此時血鈣正常的患者也有可能發生低鈣血癥的癥狀，其原因是患者術前的血鈣可能是明顯升高的。② 血清總鈣濃度小于 1.9 mmol/L（經血清白蛋白校正后），無論有無癥狀，一般建議直接靜脈補鈣[24-25]。
HBS 早期靜脈補鈣的首選方法是緩慢靜脈注射，同等劑量的元素鈣持續緩慢滴注或靜脈泵入持續 6～8 h 對維持血鈣水平穩定的效果遠遠優于直接快速靜脈推注。正常人血液中的元素鈣總量約為 15 mg/kg（上限一般不超過 900 mg），因此，可將此劑量作為一組，緩慢靜脈泵入持續 6～8 h。具體計算方法為：10% 葡萄糖酸鈣 10 mL 中含有元素鈣 93 mg，如患者體質量為 60 kg 或以上，則以 10 支葡萄糖酸鈣加入生理鹽水或糖水中配置成溶液 200～500 mL 均可。但應注意以下幾點：① 透析患者需要限制液體總入量，可加入 100 mL 生理鹽水中配成 200 mL 的溶液；② 濃度過高的葡萄糖酸鈣溶液持續泵入，有些患者可能會發生靜脈炎；③ 泵入過程中應特別注意避免滲漏，尤其是透析患者皮膚和皮下組織血供差，滲漏后可能誘發軟組織壞死的風險；④ 正常人泵入一組這樣的葡萄糖酸鈣溶液，通常血鈣可上升 0.5 mmol/L，而 HBS 患者則遠遠不夠；因此，每天靜脈泵入需要量，需根據患者的血鈣情況來調整。目標是將患者的血鈣盡可能維持在 1.9 mmol/L 以上，且不發生低鈣癥狀和體征。
術后 72 h，除監測血鈣磷之外，可以復查 ALP，有條件的醫院還應該復查骨形成指標和骨吸收指標。無論何種類型的 HPT，術后 HBS 患者 72 h 即可觀察到骨吸收指標 CTX 的明顯降低，但骨形成指標（bALP 和 P1NP）開始上升的時間和達峰時間卻并不一致，據筆者臨床觀察，bALP 可在術后 72 h 就開始升高，2 周左右達峰，但也有術后 1～2 周才開始升高，1 個月左右才達到峰值的情況。在肝功能正常時，血清 ALP 水平可以反映成骨細胞代謝活性。HPT 患者體內成骨細胞與破骨細胞代謝均活躍，ALP 水平升高。甲狀旁腺切除后成骨細胞活性增強，ALP 水平更高。Witteveen 等[7]發現 PHPT 患者術后 ALP 可持續升高 9 個月。Ure?a 等[26]報道 SHPT 患者術后 ALP 在第 1 周可增加 1 倍，第 2 周保持升高，術后 6 個月恢復正常。骨形成指標的上升、達峰、降低的變化，可以間接反映 HBS 過程中骨骼修復的啟動、進展和逐漸穩定的狀態。
如果沒有條件監測骨轉換指標，則血清 ALP 水平是 HBS 患者轉歸的重要參考因素，這與術后甲狀旁腺功能減退癥所致的單純低鈣血癥有所不同。Goh 等[27]及 Nakagawa 等[28]的研究均表明，術后元素鈣需要量與術前 ALP 水平呈正相關，如果患者術前 ALP 水平高，通常會更加警惕嚴重低鈣血癥的發生，需增加血鈣監測頻次，延長靜脈補鈣時間。Wong 等[29]甚至根據術前 ALP 水平制定了術后補鈣的詳細方案，該研究中 SHPT 患者術后不論血鈣水平，均立即開始靜脈補鈣，補鈣劑量由術前 ALP 水平決定，ALP 水平越高，補鈣越多，該方案明顯降低了患者術后發生嚴重低鈣血癥的風險，且縮短了住院時間，但同時也存在短暫性高鈣血癥發生的風險。總的來說，以術前 ALP 水平指導術后 HBS 患者補鈣的原則越來越被臨床醫生所重視和應用，期待有更多研究提供更加完善的指導建議。
5.2 口服補鈣原則
口服補鈣制劑可和靜脈補鈣同時進行，一般而言，停用靜脈補鈣后，HBS 患者也需口服補鈣以維持血鈣水平正常。通常選擇元素鈣含量較高的碳酸鈣，若胃酸缺乏或存在尿路結石，可酌情選擇檸檬酸鈣等其他鈣劑。元素鈣補充劑量因個體差異存在不同。Florakis 等[30]的個案報道中，PHPT 患者術后元素鈣需要量可減至 1 000 mg/d，而 Anwar 等[31]研究發現，SHPT 患者術后發生 HBS 導致的低鈣血癥需要元素鈣的劑量最多可達 36 g/d。多數患者攝入2 000 mg/d 以內的元素鈣即可維持理想血鈣水平。補鈣期間需定期監測血鈣及尿鈣水平，防止過量補鈣。
5.3 血磷和血鎂的維持
食物和乳制品中含磷豐富，且腸道對磷的吸收通常比較充足，一般而言，HBS 同時合并低磷血癥者，無需額外補充磷制劑。血清鎂離子濃度降低會通過影響 PTH 的合成與分泌以及增加靶器官對 PTH 的抵抗導致血鈣濃度難以恢復[32-34]，若術后出現頑固性低鈣血癥同時合并低血鎂者，應考慮適當補鎂，術后早期可酌情靜脈補充，輕度的低鎂血癥可以口服適量含鎂制劑即可。
5.4 維生素 D 制劑的使用
目前臨床常用的維生素 D 制劑包括兩類，一類是作為營養素的普通維生素 D3，需要經肝臟和腎臟代謝才能成為有活性的“D 激素”；另一類是“活性維生素 D”，目前主要包括阿法骨化醇和骨化三醇，前者需經肝臟代謝一次，后者無需代謝，吸收后直接發揮作用。
維生素 D 不足在 HPT 患者中十分常見，其判斷標準為血清 25OHD 水平低于 75 nmol/L[35]。但在 HPT 患者術前，是否積極補充普通維生素 D 的問題存在爭議，一方面維生素 D 的補充可以在一定程度上抑制 PTH 水平，但同時也可能在 HPT、高鈣血癥的情況下，進一步導致血鈣水平升高。Rolighed 等[36]開展了一項納入 46 例 PHPT 合并維生素 D 缺乏患者的 RCT 研究，從術前 26 周開始，平均補充 2 800 U/d 普通維生素 D3，自身前后對比，手術前 PTH 水平下降了 17%，同時腰椎骨密度增加了 2.5%，骨吸收指標 CTX 下降了 22%；與安慰劑組相比，血鈣和尿鈣水平無統計學差異。但該研究價值值得商榷，因為 PHPT 患者一旦功能診斷和定位診斷明確，應該首選手術治療，而無需等待 26 周才手術。Kaderli 等[37]回顧性分析了 385 例 PHPT 患者，認為術前維生素 D 缺乏與術后 HBS 的發生并無關系。
存在維生素 D 缺乏的患者在術后應該立即開始積極補充普通維生素 D，首選口服普通維生素 D3 制劑，正常人普通維生素 D3 的生理需要量是800～1 000 U/d，維生素 D 缺乏者應酌情增加劑量。不論如何補充，劑量多大，其目標值是建議長期維持血清 25OHD 水平在 75～150 nmol/L 的理想范圍。血清 25OHD 半衰期長達 21 d，因此無需頻繁復查，每 3 個月復查監測 1 次即可。
對于 HPT 患者術前活性維生素 D 制劑的使用，也存在一些爭議。Boyle 等[38]認為，術前補充活性維生素 D 可改善術后骨骼修復；Heath 等[39]則質疑其作用并指出可能增加高鈣血癥風險，并不推薦術前常規服用。在甲狀旁腺切除術后，補鈣的同時即應立即同步補充活性維生素 D，一般推薦使用骨化三醇 0.25～2.0 μg/d[35]，可根據血鈣濃度和 ALP 水平酌情調整劑量。需注意，此時補充活性維生素 D 是為了增加鈣磷的吸收和骨骼礦化，并不能使用活性維生素 D 來糾正維生素 D 缺乏的狀態，所以有些患者需要普通維生素 D3 和活性維生素 D 同時使用。
5.5 HBS 后期的復查和監測
術后發生 HBS 的患者，建議在術后 2 周及 1 個月時復查 PTH、血鈣磷水平，必要時檢測 24 h 尿鈣磷，根據結果調整鈣制劑和骨化三醇的劑量，治療和監測目標以維持血鈣磷穩定在正常參考范圍為主，且不發生持續性高尿鈣為宜。同時建議復查骨轉換指標，了解骨形成指標是否達峰，或是否已經開始下降，如血鈣穩定，骨形成指標（含 ALP、bALP、P1NP）已開始下降，提示骨饑餓程度逐漸減輕，補鈣劑量可能需要減少。以骨重建周期的時間特點而言，絕大多數 HBS 患者經過積極治療，在術后 3 個月左右骨饑餓狀況會得以明顯改善，完成大部分的類骨質礦化過程，此時骨形成指標逐漸降低至達到或接近正常范圍，血鈣磷也能維持正常。只有少數術前骨骼損害特別嚴重的患者，HBS 會延續至下一個骨重建周期甚至更久。結合筆者及甲狀旁腺 MDT 團隊的臨床討論和診治經驗，推薦 HBS 患者定期復查的監測指標如表 1 所示。
表1
HBS 患者復查監測指標推薦
HBS 患者術后骨礦物質密度快速上升，尤以前半年為甚。建議患者至少在術后 1 年左右復查骨密度，與術前結果進行比較，了解骨密度上升情況。如果術前骨密度下降特別嚴重，骨轉換指標上升特別明顯的患者，可以半年左右即復查骨密度。Witteveen 等[7]總結報道 PHPT 患者術后半年腰椎和大轉子骨密度可分別增加 10% 和 33%，術后 1 年可分別增加 27%～65%、35%～131%。Agarwal 等[40]通過病例報告提示患有嚴重骨骼疾病或纖維囊性骨炎的 HPT 患者，術后 1 年全髖骨密度可成倍或數倍上升，表明了甲狀旁腺切除術后骨骼具有極強的自我修復能力。建議 PHPT 患者的骨密度結果需一直監測直至恢復到同齡人的平均水平為止。在骨饑餓狀態已經解除，血鈣磷、PTH 和骨轉換指標已持續穩定在正常的患者，如果仍存在骨質疏松癥，則需要根據專科意見確定是否增加抗骨質疏松藥物（如二膦酸鹽等）治療。雖然 SHPT 患者的骨骼代謝也有類似變化，但由于腎臟疾病本身可導致礦物質和骨異常、慢性腎臟疾病的長期存在、甲狀旁腺切除手術方式不同、術后是否存在甲狀旁腺功能減退癥、是否進行腎移植等多種因素的影響，其骨骼損害恢復情況個體差異極大，難以統一評價。部分患者在術后半年可觀察到骨密度改善，部分患者則可能發展為骨軟化，尚需要更多研究證實。
如果術后 HBS 患者未能積極使用維生素 D 制劑和補鈣制劑治療，可能導致多方面的危害：① 長期低鈣血癥，伴或不伴低磷血癥，對神經肌肉系統和重要臟器功能產生不良影響。② 持續性低鈣、低磷及維生素 D 缺乏，會導致剩余的甲狀旁腺受到刺激，發生 SHPT，出現 PTH 重新升高，導致外科醫師對手術是否成功，或是否術后復發等問題出現誤判。③ 既往受損的骨骼長期得不到恢復，且錯過了 HBS 階段骨骼病損修復的最佳時機，從而遺留長期的骨量低下、骨質異常硬化、骨折風險增高等問題。
6 小結和展望
HBS 是各種類型甲狀旁腺功能亢進癥患者，在骨骼高轉換狀態的背景下，行甲狀旁腺病灶切除術后常見的一組臨床綜合征。術后的骨饑餓狀態，既是手術成功的標志之一，也是患者骨骼病變得以修復的機會。因此，建議外科醫師在成功切除甲狀旁腺病灶后，主動關注和識別 HBS，并交給內科醫師積極處理和長期隨訪，主要的治療措施包括補充鈣劑、普通維生素 D3 和活性維生素 D，主要的治療目標是維持長期的血鈣磷穩定，同時獲得最佳的骨量增長和維持。近年來，隨著對術后發生 HBS 危險因素及治療方案的探討逐漸深入，期待能有更多研究成果幫助早期準確識別 HBS 的發生和實現 HBS 的精細治療。
重要聲明
利益沖突聲明：本文無利益沖突。
作者貢獻聲明：吳承倢進行文章構思和論文撰寫；盧春燕進行文章修改、審校以及監督管理。
