引用本文： 陳誠, 吳涯昆. 高強度聚焦超聲治療進展期胰腺癌的臨床現狀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(2): 271-275. doi: 10.7507/1007-9424.202005042 復制
據美國癌癥協會發布的數據來看，胰腺癌在惡性腫瘤病死人數中排名第 4 位，5 年存活率只有 9%，預計到 2030 年胰腺癌將會成為與惡性腫瘤相關死亡的第二大主要原因[1-2]。在中國，胰腺癌在惡性腫瘤發病情況中位列第 10 位，而在惡性腫瘤病死情況中卻位列第 6 位，5 年存活率約為 7.2%，且其發病率、病死率呈現出逐年遞增的趨勢[3-4]。胰腺癌起病隱匿，80% 的患者發現時已為中晚期，其治療手段有限，預后極差。目前對胰腺癌主要采取多學科綜合診治，其療效取決于診斷時腫瘤所處的階段（可切除、邊緣性、局部晚期和遠處轉移），治療方式主要包括手術、放療、化療、支持治療等[5]。雖然手術切除是唯一可能治愈的方法，但由于患者就診時間晚，只有 15%～20% 的患者適合進行外科手術，即使手術完全切除后其預后也差[6]。近年來，在國內外廣泛開展了一種無創腫瘤治療技術——高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU），該治療方法無需采取侵入手段，通過超聲聚焦即可對靶區腫瘤組織進行破壞，從而極大地保留健康組織，目前其已被廣泛應用于良惡性腫瘤如子宮肌瘤、乳腺纖維瘤、肝癌、乳腺癌、胰腺癌等的治療中[7]。筆者現就 HIFU 治療進展期胰腺癌的臨床現狀做一綜述，以期為胰腺癌治療領域的研究提供參考。
1 HIFU 治療胰腺癌的原理
HIFU 是一種可用于對良性和惡性組織進行非侵入性熱消融的治療方法，主要通過熱效應和機械效應同時引起細胞破壞和組織壞死[8]。HIFU 治療系統由醫生工作站、掃描運動裝置、治療床、治療頭、水處理裝置等組成，其用于胰腺癌治療的原理主要是熱效應，即超聲波通過聚焦在患者體內的靶點上，使該點目標組織聚焦發熱，溫度迅速升高到 60 ℃ 或更高，從而引起蛋白質變性和凝固性壞死，在目標組織和健康組織間會出現明顯的邊緣，從而達到類似于手術切除的目的；其次是機械效應，即超聲波可引起細胞內物質運動，當其頻率過高時會引起細胞膜破壞、細胞內蛋白質變性、DNA 等大分子降解，從而引起組織損傷壞死；除此之外，還包括空化效應、增強機體免疫能力等[9-10]。
2 單獨 HIFU 治療胰腺癌
胰腺癌的治療模式雖然已進入以多學科協作為基礎的綜合治療模式，然而手術機會少、化療出現耐藥、放療不敏感、免疫治療療效差、分子靶向治療缺乏相關藥物開發、患者社會經濟狀況差等因素限制著胰腺癌患者的生存時間和生活質量[11]。HIFU 因無創、精準、損傷小、恢復快、無電離輻射等優點被廣泛應用于胰腺癌的治療，可改善患者的生存期、緩解疼痛及增強機體免疫功能。
2.1 延長生存期
近年來，有許多研究報道了 HIFU 治療胰腺癌患者，獲得了較為滿意的生存時間。如 Ji 等[12]對經 HIFU 治療的 87 例局部晚期胰腺癌患者進行療效評價顯示，中位隨訪時間為 16 個月，中位生存期為 12.2 個月，6 個月和 12 個月存活率分別為 94.25% 和 50.85%。其中 28.7%（25/87）的患者報道了不良事件，主要包括疲勞（14/87）、腹痛（7/87）、發熱（7/87）、惡心（5/87）和皮疹（4/87），沒有嚴重的不良事件和與 HIFU 有關的死亡報道。Marinova 等[13]對 50 例晚期胰腺癌患者進行 HIFU 治療，84% 的患者腹痛得到緩解，治療 6 周后腫瘤體積縮小（37.8±18.1）%，治療 6 個月后縮小（57.9±25.9）%，干預后中位總生存期和無進展生存期分別為 8.3 個月和 6.8 個月；同樣 Zhu 等[14]對 86 例接受 HIFU 治療的患者進行回顧性分析結果顯示，完全緩解率為 3.6%，部分緩解率為 79.5%，中位生存時間為 9.9 個月，1、2 年總生存率分別為 41.5% 和 9.6%，輕微并發癥發生率為 97.7%，包括短暫發熱、腹痛、皮膚燒傷和淀粉酶升高，未見明顯嚴重并發癥發生。上述研究提示，單獨 HIFU 治療可延長進展期胰腺癌患者的生存時間，并且安全有效。
2.2 緩解疼痛
胰腺癌患者隨著病情的進展會出現腹部及背部疼痛、體質量減輕、食欲不振、消化障礙等各種癥狀。大約 80% 的患者受到疼痛的影響，其中一半需要強阿片類藥物控制疼痛。與無疼痛患者相比，疼痛患者術后復發風險高，預后差，嚴重影響其生活質量和生存率。目前認為進展期胰腺癌疼痛發生的主要機制是胰管阻塞和胰腺神經病變，分別激活機械性和化學性傷害性感受器。疼痛的治療以藥物為基礎，還包括腹腔神經叢松解術、放化療等方式，但其對晚期患者緩解疼痛療效欠佳[15-17]。HIFU 治療一方面可通過對靶區腫瘤細胞的高溫消融作用，使其發生凝固性壞死、腫瘤體積縮小、腫瘤負荷減輕，減少其對后方神經叢的壓迫和浸潤；另一方面對胰周神經叢或腹腔神經節及分支進行破壞，阻斷痛覺神經沖動傳入，從而達到緩解患者疼痛及提高生活質量的目的[18]。一項對 71 例局部晚期胰腺癌患者經過 HIFU 治療的研究[19]顯示，1 周內有 85.5% 的患者疼痛明顯緩解，隨訪第 6 周和第 3 個月時平均疼痛緩解率分別為 41% 和 48%；Dababou 等[20]對接受 HIFU 治療的晚期胰腺癌患者進行的 meta 分析顯示，567 例治療前有疼痛癥狀，HIFU 治療后，有 459 例患者的疼痛得到部分或完全緩解，81% 的患者在 HIFU 治療后疼痛可以得到緩解；同時 Marinova 等[21]對 20 例晚期胰腺癌伴疼痛癥狀患者進行 HIFU 治療（Ⅲ期 6 例，Ⅳ期 12 例，術后局部復發 2 例），15 例患者在 HIFU 治療后平均疼痛減輕 2.87 分（疼痛數字分級法），4 例疼痛未緩解但可停用或減少阿片類藥物，1 例患者無疼痛減輕；并且 HIFU 治療后情感和感覺性疼痛顯著減少；此外，Marinova 等[22]將 89 例接受 HIFU 治療的晚期胰腺癌患者與既往已報道的接受射頻消融、微波消融、冷凍消融、不可逆電穿孔和立體定向身體放療的研究進行了比較，在 HIFU 治療的患者中，有 85% 的患者獲得了持久的疼痛緩解，50% 的患者在消融后 6 周內不需要任何止痛治療，經過 HIFU 消融 6 個月后平均腫塊消融達 60%，與其他幾種治療相比，HIFU 的止痛效果與腫瘤的分期和是否發生轉移無關。上述研究結果提示，HIFU 在進展期胰腺癌患者的疼痛控制上具有顯著療效，使患者的臨床獲益增多。
2.3 增強機體免疫功能
腫瘤細胞逃避機體免疫監控的機制復雜，通過下調腫瘤抗原表達，分泌免疫抑制細胞因子，阻礙 T 淋巴細胞對腫瘤細胞的識別并誘導細胞凋亡來滅活效應 T 淋巴細胞[23]；腫瘤相關的巨噬細胞通過產生化學物質促進血管的生長并幫助腫瘤細胞逃脫免疫攻擊，促進其轉移[24]；另外，腫瘤微環境的改變可以下調或抑制免疫細胞的頻率或功能活性來干擾抗腫瘤免疫反應[25]。經過 HIFU 治療后，壞死的腫瘤細胞釋放出腫瘤抗原及損傷相關分子，被機體免疫系統識別為抗原，刺激全身免疫反應，引起免疫細胞數量較治療前明顯增加，機體抗腫瘤能力顯著增強[10]。越來越多的臨床研究[26-27]表明，惡性腫瘤患者經過 HIFU 治療后血液循環中 CD4+ 淋巴細胞、CD4+/CD8+ 淋巴細胞比例明顯增加，而腫瘤細胞分泌轉化生長因子-β、IL-10 等免疫抑制細胞因子的能力明顯下降，機體抗腫瘤免疫力得到增強。Zhou[28]的研究顯示，胰腺癌患者經過 HIFU 治療后血液循環中 NK 細胞活性增加，CD4+ 淋巴細胞以及 CD4+/CD8+ 淋巴細胞的比例增加，機體的抗腫瘤免疫反應得到激活；同樣肝癌患者經過 HIFU 治療3 個月后，血液循環中 NK 細胞、CD4、CD8 分子和 CD4+/CD8+ 淋巴細胞比例水平以及干擾素-γ 和 IL-2 也顯著升高，而 IL-4、IL-10 等免疫抑制細胞因子的水平卻明顯降低（P<0.05）[29]。以上研究結果提示，HIFU 通過各種機制對于進展期胰腺癌具有獨特優勢，可以延長患者的生存期及提高生活質量，并且能夠重復進行治療。
3 HIFU 聯合其他方式治療胰腺癌
3.1 聯合化療
胰腺癌的腫瘤組織周圍間質增生顯著，這些間質成分包括胰腺星形細胞、免疫細胞、血管內皮細胞、淋巴內皮細胞等，其中胰腺星形細胞可分泌大量細胞外基質，導致細胞外基質代謝嚴重失衡，間質纖維化顯著，其堅硬的纖維化“外殼”限制化療藥物的滲入，是目前化療藥物療效差的主要因素[30]。腫瘤經 HIFU 治療后，血流量減少，血管內皮細胞通透性（血管內空化效應和熱效應）增加，使得化療藥物容易穿過血管進入腫瘤間質[31]。一項對 523 例晚期胰腺癌患者的回顧性研究[32]顯示，HIFU 聯合吉西他濱（347 例）與單純使用吉西他濱治療（176 例）的患者的平均總生存期分別為 7.4 個月和 6.0 個月，且其 1 年生存率分別為 21.32% 和 15.9%，聯合組優于單純組。在另一項回顧性研究[33]中，HIFU 聯合化療藥物對老年中晚期胰腺癌患者也有明顯療效，其臨床受益率為 68.4%，疼痛明顯緩解，中位總體生存期為 12.5 個月，其中 6 個月和 12 個月總生存率分別為 82.13% 和 59.34%，聯合治療后血清 CA19-9 水平顯著下降，沒有發生諸如胰瘺、胃腸道出血、胰腺炎、胃腸道穿孔等嚴重并發癥。石喬等[34]就 HIFU 聯合吉西他濱治療中晚期胰腺癌療效的 meta 分析結果表明，吉西他濱聯合 HIFU 治療胰腺癌的臨床有效率、臨床受益率、半年及1 年生存率均明顯高于單用吉西他濱或 HIFU 治療，且 CA19-9 降低更顯著（P<0.05）。而在另一項 meta 分析[35]中發現，HIFU 聯合化療組的 6 個月和 12 個月生存率、總有效率和臨床獲益率均顯著高于單純化療組，且不良反應未見明顯差異，結果提示，通過與化療聯合治療，患者的生存期可以得到明顯延長。以上研究結果提示，HIFU 聯合化療可提高化療藥物的療效，從而改善進展期胰腺癌患者以疼痛為主的相關癥狀，提高生存率，并且未見嚴重并發癥的發生。
3.2 聯合放療
胰腺腫瘤內缺氧誘導的低氧微環境可促進腫瘤侵襲和發展，是導致腫瘤對放療和其他治療產生抵抗力的主要原因[36]。放療對富含氧氣的細胞有效，而高溫療法對乏氧的細胞效果好，HIFU 的熱效應直接導致腫瘤細胞破壞和缺氧，增加細胞毒性，從而提高放療的敏感性[29]。一項研究[37]將 84 例晚期胰腺癌患者隨機分為 HIFU 組（HIFU 聯合放療，42 例）和影像引導放療組（接受放療，42 例），4 周后 HIFU 組血清 CA19-9、CA242 等腫瘤標志物水平明顯低于影像引導放療組，而 IL-2、IFN-γ 等水平顯著高于影像引導放療組，2 組的血清轉氨酶、肌酐、尿素氮水平比較差異無統計學意義，結果提示，HIFU 聯合放療可更有效殺傷腫瘤細胞，增強抗腫瘤免疫應答。吉永爍等[38]將 68 例中晚期胰腺癌患者隨機分為聯合治療組（34 例）和單純放療組（34 例），2 個月后聯合治療組總有效率為 64.7%，而單純放療組為 38.2%，2 組并發癥發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），半年生存率聯合治療組為 79.4%，而單純放療組為 52.9%，差異具有統計意義（P<0.05）。在另一研究[39]中，將 16 例局部晚期胰腺癌患者在經 HIFU 治療 1 周后進行放療，結果顯示，患者的疼痛癥狀得到明顯緩解，總有效率為 93.8%（15/16），血清 CA19-9 水平顯著降低，中位生存期為 14 個月，未發生嚴重不良反應。上述研究結果提示，HIFU 聯合放療對胰腺癌患者的治療具有協同增效作用，能有效提高進展期胰腺癌的臨床療效。
3.3 聯合中醫治療
近年來，隨著人們對腫瘤及中醫藥認識的越來越深入，中醫藥也逐漸成為治療胰腺癌的手段之一。相對西醫而言，中醫強調宏觀和整體觀念，更注重“人”這個整體，可以對胰腺癌患者在各個階段進行辨證求因，審因論治，因人而異給出合理方藥，將中西醫的治療思路結合起來，可以充分發揮各自的優勢[40]。有證據[41]表明，各種中草藥在細胞和分子水平上使傳統藥物對與惡性腫瘤發生有關的各種因素具有增敏作用，并在延長生存時間、減輕放化療的副作用以及提高惡性腫瘤患者的生活質量方面都有確切效果。HIFU 聯合中醫藥在改善胰腺癌患者的臨床癥狀和延長生存時間上具有獨特優勢。一項研究[42]將 85 例局部晚期胰腺癌患者隨機分為單純 HIFU 治療組（42 例）與復方苦參注射液聯合 HIFU 治療組（43 例），經治療后隨訪發現，單純 HIFU 治療組及復方苦參注射液聯合 HIFU 治療組的臨床受益率分別為 52.38% 和 74.42%（P=0.035），生存時間分別為（14.36±1.30）個月和（18.86±1.69）個月，2 組患者均未出現明顯皮膚灼傷、胃腸穿孔壞死、梗阻性黃疸、胰瘺、消化道出血等嚴重并發癥。在另外一項研究[43]中，將人胰腺癌細胞經過 3 種不同處理后，流式細胞儀結果表明，在單純蟾蜍靈治療組和單純 HIFU 治療組中，存活的人胰腺癌細胞百分比較 HIFU+蟾蜍靈治療組分別高約 3 倍和 2 倍，提示兩者聯合對抑制癌細胞生長效果更明顯。但目前 HIFU 與中醫藥聯合治療胰腺癌的具體方案還未統一，具體療效缺乏大量臨床數據支持，還需要進一步研究。
4 小結與展望
近 20 年來，HIFU 作為傳統療法的一種新的替代療法，已被應用于多種不同實體器官疾病[44]。HIFU 治療胰腺癌可延長患者生存期、控制疼痛、增強機體免疫功能，且其與放療、化療及中醫藥聯合治療可顯著延長患者的生存時間和改善患者的生活質量；HIFU 治療胰腺癌最常見的并發癥是局部皮膚燒灼傷，可能是治療時局部劑量過高所致，在治療過程中均未見明顯嚴重并發癥的發生。目前，對 HIFU 治療劑量尚無統一標準，其聯合治療的協同機制還未完全明確，仍缺乏大規模、多中心臨床數據分析結果，患者的預后評估標準也還有待制定。隨著 HIFU 技術在惡性實體腫瘤中的逐步開展，其在進展期胰腺癌患者中的應用也值得進一步探索和研究，且有望成為胰腺癌綜合治療手段的重要組成部分。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陳誠負責查閱文獻并撰寫文章；吳涯昆對文章進行校對并修正。
據美國癌癥協會發布的數據來看，胰腺癌在惡性腫瘤病死人數中排名第 4 位，5 年存活率只有 9%，預計到 2030 年胰腺癌將會成為與惡性腫瘤相關死亡的第二大主要原因[1-2]。在中國，胰腺癌在惡性腫瘤發病情況中位列第 10 位，而在惡性腫瘤病死情況中卻位列第 6 位，5 年存活率約為 7.2%，且其發病率、病死率呈現出逐年遞增的趨勢[3-4]。胰腺癌起病隱匿，80% 的患者發現時已為中晚期，其治療手段有限，預后極差。目前對胰腺癌主要采取多學科綜合診治，其療效取決于診斷時腫瘤所處的階段（可切除、邊緣性、局部晚期和遠處轉移），治療方式主要包括手術、放療、化療、支持治療等[5]。雖然手術切除是唯一可能治愈的方法，但由于患者就診時間晚，只有 15%～20% 的患者適合進行外科手術，即使手術完全切除后其預后也差[6]。近年來，在國內外廣泛開展了一種無創腫瘤治療技術——高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU），該治療方法無需采取侵入手段，通過超聲聚焦即可對靶區腫瘤組織進行破壞，從而極大地保留健康組織，目前其已被廣泛應用于良惡性腫瘤如子宮肌瘤、乳腺纖維瘤、肝癌、乳腺癌、胰腺癌等的治療中[7]。筆者現就 HIFU 治療進展期胰腺癌的臨床現狀做一綜述，以期為胰腺癌治療領域的研究提供參考。
1 HIFU 治療胰腺癌的原理
HIFU 是一種可用于對良性和惡性組織進行非侵入性熱消融的治療方法，主要通過熱效應和機械效應同時引起細胞破壞和組織壞死[8]。HIFU 治療系統由醫生工作站、掃描運動裝置、治療床、治療頭、水處理裝置等組成，其用于胰腺癌治療的原理主要是熱效應，即超聲波通過聚焦在患者體內的靶點上，使該點目標組織聚焦發熱，溫度迅速升高到 60 ℃ 或更高，從而引起蛋白質變性和凝固性壞死，在目標組織和健康組織間會出現明顯的邊緣，從而達到類似于手術切除的目的；其次是機械效應，即超聲波可引起細胞內物質運動，當其頻率過高時會引起細胞膜破壞、細胞內蛋白質變性、DNA 等大分子降解，從而引起組織損傷壞死；除此之外，還包括空化效應、增強機體免疫能力等[9-10]。
2 單獨 HIFU 治療胰腺癌
胰腺癌的治療模式雖然已進入以多學科協作為基礎的綜合治療模式，然而手術機會少、化療出現耐藥、放療不敏感、免疫治療療效差、分子靶向治療缺乏相關藥物開發、患者社會經濟狀況差等因素限制著胰腺癌患者的生存時間和生活質量[11]。HIFU 因無創、精準、損傷小、恢復快、無電離輻射等優點被廣泛應用于胰腺癌的治療，可改善患者的生存期、緩解疼痛及增強機體免疫功能。
2.1 延長生存期
近年來，有許多研究報道了 HIFU 治療胰腺癌患者，獲得了較為滿意的生存時間。如 Ji 等[12]對經 HIFU 治療的 87 例局部晚期胰腺癌患者進行療效評價顯示，中位隨訪時間為 16 個月，中位生存期為 12.2 個月，6 個月和 12 個月存活率分別為 94.25% 和 50.85%。其中 28.7%（25/87）的患者報道了不良事件，主要包括疲勞（14/87）、腹痛（7/87）、發熱（7/87）、惡心（5/87）和皮疹（4/87），沒有嚴重的不良事件和與 HIFU 有關的死亡報道。Marinova 等[13]對 50 例晚期胰腺癌患者進行 HIFU 治療，84% 的患者腹痛得到緩解，治療 6 周后腫瘤體積縮小（37.8±18.1）%，治療 6 個月后縮小（57.9±25.9）%，干預后中位總生存期和無進展生存期分別為 8.3 個月和 6.8 個月；同樣 Zhu 等[14]對 86 例接受 HIFU 治療的患者進行回顧性分析結果顯示，完全緩解率為 3.6%，部分緩解率為 79.5%，中位生存時間為 9.9 個月，1、2 年總生存率分別為 41.5% 和 9.6%，輕微并發癥發生率為 97.7%，包括短暫發熱、腹痛、皮膚燒傷和淀粉酶升高，未見明顯嚴重并發癥發生。上述研究提示，單獨 HIFU 治療可延長進展期胰腺癌患者的生存時間，并且安全有效。
2.2 緩解疼痛
胰腺癌患者隨著病情的進展會出現腹部及背部疼痛、體質量減輕、食欲不振、消化障礙等各種癥狀。大約 80% 的患者受到疼痛的影響，其中一半需要強阿片類藥物控制疼痛。與無疼痛患者相比，疼痛患者術后復發風險高，預后差，嚴重影響其生活質量和生存率。目前認為進展期胰腺癌疼痛發生的主要機制是胰管阻塞和胰腺神經病變，分別激活機械性和化學性傷害性感受器。疼痛的治療以藥物為基礎，還包括腹腔神經叢松解術、放化療等方式，但其對晚期患者緩解疼痛療效欠佳[15-17]。HIFU 治療一方面可通過對靶區腫瘤細胞的高溫消融作用，使其發生凝固性壞死、腫瘤體積縮小、腫瘤負荷減輕，減少其對后方神經叢的壓迫和浸潤；另一方面對胰周神經叢或腹腔神經節及分支進行破壞，阻斷痛覺神經沖動傳入，從而達到緩解患者疼痛及提高生活質量的目的[18]。一項對 71 例局部晚期胰腺癌患者經過 HIFU 治療的研究[19]顯示，1 周內有 85.5% 的患者疼痛明顯緩解，隨訪第 6 周和第 3 個月時平均疼痛緩解率分別為 41% 和 48%；Dababou 等[20]對接受 HIFU 治療的晚期胰腺癌患者進行的 meta 分析顯示，567 例治療前有疼痛癥狀，HIFU 治療后，有 459 例患者的疼痛得到部分或完全緩解，81% 的患者在 HIFU 治療后疼痛可以得到緩解；同時 Marinova 等[21]對 20 例晚期胰腺癌伴疼痛癥狀患者進行 HIFU 治療（Ⅲ期 6 例，Ⅳ期 12 例，術后局部復發 2 例），15 例患者在 HIFU 治療后平均疼痛減輕 2.87 分（疼痛數字分級法），4 例疼痛未緩解但可停用或減少阿片類藥物，1 例患者無疼痛減輕；并且 HIFU 治療后情感和感覺性疼痛顯著減少；此外，Marinova 等[22]將 89 例接受 HIFU 治療的晚期胰腺癌患者與既往已報道的接受射頻消融、微波消融、冷凍消融、不可逆電穿孔和立體定向身體放療的研究進行了比較，在 HIFU 治療的患者中，有 85% 的患者獲得了持久的疼痛緩解，50% 的患者在消融后 6 周內不需要任何止痛治療，經過 HIFU 消融 6 個月后平均腫塊消融達 60%，與其他幾種治療相比，HIFU 的止痛效果與腫瘤的分期和是否發生轉移無關。上述研究結果提示，HIFU 在進展期胰腺癌患者的疼痛控制上具有顯著療效，使患者的臨床獲益增多。
2.3 增強機體免疫功能
腫瘤細胞逃避機體免疫監控的機制復雜，通過下調腫瘤抗原表達，分泌免疫抑制細胞因子，阻礙 T 淋巴細胞對腫瘤細胞的識別并誘導細胞凋亡來滅活效應 T 淋巴細胞[23]；腫瘤相關的巨噬細胞通過產生化學物質促進血管的生長并幫助腫瘤細胞逃脫免疫攻擊，促進其轉移[24]；另外，腫瘤微環境的改變可以下調或抑制免疫細胞的頻率或功能活性來干擾抗腫瘤免疫反應[25]。經過 HIFU 治療后，壞死的腫瘤細胞釋放出腫瘤抗原及損傷相關分子，被機體免疫系統識別為抗原，刺激全身免疫反應，引起免疫細胞數量較治療前明顯增加，機體抗腫瘤能力顯著增強[10]。越來越多的臨床研究[26-27]表明，惡性腫瘤患者經過 HIFU 治療后血液循環中 CD4+ 淋巴細胞、CD4+/CD8+ 淋巴細胞比例明顯增加，而腫瘤細胞分泌轉化生長因子-β、IL-10 等免疫抑制細胞因子的能力明顯下降，機體抗腫瘤免疫力得到增強。Zhou[28]的研究顯示，胰腺癌患者經過 HIFU 治療后血液循環中 NK 細胞活性增加，CD4+ 淋巴細胞以及 CD4+/CD8+ 淋巴細胞的比例增加，機體的抗腫瘤免疫反應得到激活；同樣肝癌患者經過 HIFU 治療3 個月后，血液循環中 NK 細胞、CD4、CD8 分子和 CD4+/CD8+ 淋巴細胞比例水平以及干擾素-γ 和 IL-2 也顯著升高，而 IL-4、IL-10 等免疫抑制細胞因子的水平卻明顯降低（P<0.05）[29]。以上研究結果提示，HIFU 通過各種機制對于進展期胰腺癌具有獨特優勢，可以延長患者的生存期及提高生活質量，并且能夠重復進行治療。
3 HIFU 聯合其他方式治療胰腺癌
3.1 聯合化療
胰腺癌的腫瘤組織周圍間質增生顯著，這些間質成分包括胰腺星形細胞、免疫細胞、血管內皮細胞、淋巴內皮細胞等，其中胰腺星形細胞可分泌大量細胞外基質，導致細胞外基質代謝嚴重失衡，間質纖維化顯著，其堅硬的纖維化“外殼”限制化療藥物的滲入，是目前化療藥物療效差的主要因素[30]。腫瘤經 HIFU 治療后，血流量減少，血管內皮細胞通透性（血管內空化效應和熱效應）增加，使得化療藥物容易穿過血管進入腫瘤間質[31]。一項對 523 例晚期胰腺癌患者的回顧性研究[32]顯示，HIFU 聯合吉西他濱（347 例）與單純使用吉西他濱治療（176 例）的患者的平均總生存期分別為 7.4 個月和 6.0 個月，且其 1 年生存率分別為 21.32% 和 15.9%，聯合組優于單純組。在另一項回顧性研究[33]中，HIFU 聯合化療藥物對老年中晚期胰腺癌患者也有明顯療效，其臨床受益率為 68.4%，疼痛明顯緩解，中位總體生存期為 12.5 個月，其中 6 個月和 12 個月總生存率分別為 82.13% 和 59.34%，聯合治療后血清 CA19-9 水平顯著下降，沒有發生諸如胰瘺、胃腸道出血、胰腺炎、胃腸道穿孔等嚴重并發癥。石喬等[34]就 HIFU 聯合吉西他濱治療中晚期胰腺癌療效的 meta 分析結果表明，吉西他濱聯合 HIFU 治療胰腺癌的臨床有效率、臨床受益率、半年及1 年生存率均明顯高于單用吉西他濱或 HIFU 治療，且 CA19-9 降低更顯著（P<0.05）。而在另一項 meta 分析[35]中發現，HIFU 聯合化療組的 6 個月和 12 個月生存率、總有效率和臨床獲益率均顯著高于單純化療組，且不良反應未見明顯差異，結果提示，通過與化療聯合治療，患者的生存期可以得到明顯延長。以上研究結果提示，HIFU 聯合化療可提高化療藥物的療效，從而改善進展期胰腺癌患者以疼痛為主的相關癥狀，提高生存率，并且未見嚴重并發癥的發生。
3.2 聯合放療
胰腺腫瘤內缺氧誘導的低氧微環境可促進腫瘤侵襲和發展，是導致腫瘤對放療和其他治療產生抵抗力的主要原因[36]。放療對富含氧氣的細胞有效，而高溫療法對乏氧的細胞效果好，HIFU 的熱效應直接導致腫瘤細胞破壞和缺氧，增加細胞毒性，從而提高放療的敏感性[29]。一項研究[37]將 84 例晚期胰腺癌患者隨機分為 HIFU 組（HIFU 聯合放療，42 例）和影像引導放療組（接受放療，42 例），4 周后 HIFU 組血清 CA19-9、CA242 等腫瘤標志物水平明顯低于影像引導放療組，而 IL-2、IFN-γ 等水平顯著高于影像引導放療組，2 組的血清轉氨酶、肌酐、尿素氮水平比較差異無統計學意義，結果提示，HIFU 聯合放療可更有效殺傷腫瘤細胞，增強抗腫瘤免疫應答。吉永爍等[38]將 68 例中晚期胰腺癌患者隨機分為聯合治療組（34 例）和單純放療組（34 例），2 個月后聯合治療組總有效率為 64.7%，而單純放療組為 38.2%，2 組并發癥發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），半年生存率聯合治療組為 79.4%，而單純放療組為 52.9%，差異具有統計意義（P<0.05）。在另一研究[39]中，將 16 例局部晚期胰腺癌患者在經 HIFU 治療 1 周后進行放療，結果顯示，患者的疼痛癥狀得到明顯緩解，總有效率為 93.8%（15/16），血清 CA19-9 水平顯著降低，中位生存期為 14 個月，未發生嚴重不良反應。上述研究結果提示，HIFU 聯合放療對胰腺癌患者的治療具有協同增效作用，能有效提高進展期胰腺癌的臨床療效。
3.3 聯合中醫治療
近年來，隨著人們對腫瘤及中醫藥認識的越來越深入，中醫藥也逐漸成為治療胰腺癌的手段之一。相對西醫而言，中醫強調宏觀和整體觀念，更注重“人”這個整體，可以對胰腺癌患者在各個階段進行辨證求因，審因論治，因人而異給出合理方藥，將中西醫的治療思路結合起來，可以充分發揮各自的優勢[40]。有證據[41]表明，各種中草藥在細胞和分子水平上使傳統藥物對與惡性腫瘤發生有關的各種因素具有增敏作用，并在延長生存時間、減輕放化療的副作用以及提高惡性腫瘤患者的生活質量方面都有確切效果。HIFU 聯合中醫藥在改善胰腺癌患者的臨床癥狀和延長生存時間上具有獨特優勢。一項研究[42]將 85 例局部晚期胰腺癌患者隨機分為單純 HIFU 治療組（42 例）與復方苦參注射液聯合 HIFU 治療組（43 例），經治療后隨訪發現，單純 HIFU 治療組及復方苦參注射液聯合 HIFU 治療組的臨床受益率分別為 52.38% 和 74.42%（P=0.035），生存時間分別為（14.36±1.30）個月和（18.86±1.69）個月，2 組患者均未出現明顯皮膚灼傷、胃腸穿孔壞死、梗阻性黃疸、胰瘺、消化道出血等嚴重并發癥。在另外一項研究[43]中，將人胰腺癌細胞經過 3 種不同處理后，流式細胞儀結果表明，在單純蟾蜍靈治療組和單純 HIFU 治療組中，存活的人胰腺癌細胞百分比較 HIFU+蟾蜍靈治療組分別高約 3 倍和 2 倍，提示兩者聯合對抑制癌細胞生長效果更明顯。但目前 HIFU 與中醫藥聯合治療胰腺癌的具體方案還未統一，具體療效缺乏大量臨床數據支持，還需要進一步研究。
4 小結與展望
近 20 年來，HIFU 作為傳統療法的一種新的替代療法，已被應用于多種不同實體器官疾病[44]。HIFU 治療胰腺癌可延長患者生存期、控制疼痛、增強機體免疫功能，且其與放療、化療及中醫藥聯合治療可顯著延長患者的生存時間和改善患者的生活質量；HIFU 治療胰腺癌最常見的并發癥是局部皮膚燒灼傷，可能是治療時局部劑量過高所致，在治療過程中均未見明顯嚴重并發癥的發生。目前，對 HIFU 治療劑量尚無統一標準，其聯合治療的協同機制還未完全明確，仍缺乏大規模、多中心臨床數據分析結果，患者的預后評估標準也還有待制定。隨著 HIFU 技術在惡性實體腫瘤中的逐步開展，其在進展期胰腺癌患者中的應用也值得進一步探索和研究，且有望成為胰腺癌綜合治療手段的重要組成部分。
重要聲明
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作者貢獻聲明：陳誠負責查閱文獻并撰寫文章；吳涯昆對文章進行校對并修正。