引用本文： 黃春, 鄧暢, 蘇新良. cN0 甲狀腺微小乳頭狀癌淋巴結轉移的危險因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(7): 888-891. doi: 10.7507/1007-9424.202009040 復制
甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見的惡性腫瘤，最大直徑≤10 mm 的 PTC 為甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）[1]。近年全球甲狀腺癌的發病率呈明顯上升趨勢，超過 50% 的甲狀腺癌為 PTMC[2-3]。PTMC 分化較好、惡性程度低、預后較好，但不等于是早期癌，術后病理檢測發現 PTMC 患者出現頸部淋巴結轉移并不少見[4-5]。中央區多為轉移的第一站[6]，但術前超聲對中央區淋巴結轉移的漏診率較高[7]，因此，常發生臨床淋巴結轉移陰性（cN0）的患者術后出現淋巴結轉移。雖然淋巴結轉移并不影響患者的整體預后，卻是 PTMC 具有侵襲性的重要特征，也是患者無病生存期的主要預測因素[8]。因此，對 cN0 PTMC 患者是否需要進行預防性頸部淋巴結清掃存在爭議。本研究旨在通過回顧性分析 cN0 PTMC 患者的臨床病理資料，以探討淋巴結轉移的相關因素，為 cN0 PTMC 患者是否需要預防性頸部淋巴結清掃提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本研究根據納入和排除標準回顧性收集 2013 年 1 月至 2018 年 12 月期間重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌乳腺外科（簡稱“我科” ）連續收診的 cN0 PTMC 患者。納入標準：① 通過術前超聲、CT 等影像學檢查未提示淋巴結轉移者即 cN0 患者；② 初治患者；③ 術后病理證實為 PTC 且腫瘤最大直徑≤10 mm 即 PTMC 患者；④ 手術切除范圍至少包含單側腺葉及中央區和（或）頸側區淋巴結；⑤ 具有完整病歷資料以及病理報告。排除標準：① 非 cN0 患者；② 非初治患者；③ 術后病理證實為非 PTC 患者和（或）腫瘤最大直徑>10 mm；④ 手術未行淋巴結清掃。
1.2 收集資料
收集的臨床病理資料包括：性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置、腫瘤部位、是否合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（簡稱“甲狀腺炎”）、有無包膜侵犯、是否多發病灶。對于多發病灶或雙側病灶，取最大腫瘤直徑作為該患者的腫瘤直徑。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 25.0 統計軟件對影響頸部淋巴結轉移的可能危險因素先進行單因素 χ2 檢驗，然后進一步行二元 logistic 回歸多因素分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
本研究納入 1 821 例 cN0 PTMC 患者，其中男 463 例，女 1 358 例。術后病理檢測結果發現未出現淋巴結轉移患者 984 例（54.0%），出現淋巴結轉移患者 837 例（46.0%），中央區淋巴結轉移患者 805 例（44.2%），其中 761 例行頸側區淋巴結清掃患者中出現側區淋巴結轉移 252 例（33.1%）。
2.2 影響 cN0 PTMC 淋巴結轉移的單因素和多因素分析結果
單因素分析結果發現，男性、年齡<55 歲、腫瘤直徑≥5 mm、雙側癌、包膜侵犯、多發病灶患者的淋巴結轉移率分別高于女性、年齡≥55 歲、腫瘤直徑<5 mm、單側或峽部癌、無包膜侵犯及非多發病灶者，差異均有統計學意義（均 P<0.05)，然而未發現腫瘤位置、是否合并甲狀腺炎與 cN0 PTMC 患者出現淋巴結轉移有關（P>0.05），見表 1。進一步對單因素分析有統計學意義的指標進行二元 logistic 回歸多因素分析發現，在 cN0 PTMC 患者中男性、年齡<55 歲、腫瘤直徑≥5 mm、雙側癌、有包膜侵犯是淋巴結轉移的獨立危險因素（均 P<0.05），見表 2。另外，本研究對 2017 年 1 月至 2018 年 12 月期間行 BRAF 基因檢測（均為熒光 PCR 檢測）的 311 例 cN0 PTMC 患者分析發現，BRAF 基因突變型和野生型與 cN0 PTMC 患出現淋巴結轉移無關 ［48.0%（135/281）比 43.3%（13/30），χ2=0.241，P=0.623］。
表1
cN0 PTMC 患者淋巴結轉移的單因素分析結果［例（%） ］
表2
影響 cN0 PTMC 患者淋巴結轉移的二元 logistic 回歸多因素分析結果
2.3 cN0 PTMC 頸部中央區淋巴結轉移數目與側區淋巴結轉移的關系
對 761 例行頸側區淋巴結清掃患者的中央區淋巴結轉移數目進行亞組分析發現，中央區淋巴結轉移數目與側區淋巴結轉移有關（χ2=86.810，P<0.001），見表 3；對此進行二元 logistic 回歸多因素分析發現，相對于無中央區淋巴結轉移（0 枚）的患者，中央區淋巴結轉移數目增加時側區淋巴結轉移的風險增加（P<0.001），見表 4。
表3
中央區淋巴結轉移數目與側區淋巴結轉移的關系［例（%） ］
表4
中央區淋巴結轉移數目與側區淋巴結轉移關系的二元 logistic 回歸多因素分析結果
3 討論
PTC 患者的生存預后較好，多數 PTC 的生長較緩慢，但頸部淋巴結轉移出現早。頸部淋巴結轉移是甲狀腺癌患者復發率增高和生存率降低的危險因素[9]。由于超聲具有操作簡便、速度快、價格便宜等特點，目前頸部超聲被廣泛用于甲狀腺結節以及頸部轉移性淋巴結的篩查[10]。但由于部分轉移淋巴結超聲圖像不典型、超聲本身的技術局限、超聲醫生自身的經驗差異等因素，可能造成超聲漏診轉移性淋巴結[6-7]，出現中央區隱匿性淋巴結轉移的比例可達 50%[11]，因此，對 cN0 的診斷準確性并不理想。在本研究中，cN0 PTMC 的淋巴結轉移率為 46.0%，略高于其他研究[12-13]結果。筆者認為，主要有以下原因：① 我科行預防性中央區淋巴結清掃患者的比例較高，而超聲對中央區淋巴結轉移的漏診率較高；② 較近年超聲醫師對淋巴結轉移識別的經驗，前期對淋巴結轉移識別仍有一定局限，說明超聲對 cN0 的漏診率較高且其準確性一定程度上依賴于超聲醫師的專業水平。所以對 cN0 PTMC 患者是否應行預防性頸部淋巴結清掃尚需深入研究，術前有效評估淋巴結轉移的危險因素對制定個體化手術方案至關重要。
本研究結果發現，男性、較年輕（<55 歲）、腫瘤直徑較大（≥5 mm）、包膜侵犯為 cN0 PTMC 患者頸部淋巴結轉移的獨立危險因素，與多數研究[4, 14-15]結果基本一致。在本研究中還發現雙側癌是淋巴結轉移的獨立危險因素（OR=2.040，P<0.001），分析其可能機制為雙側癌代表腫瘤的生物學行為，雙側癌灶之間中央區淋巴結存在交通支，故更易進展且出現淋巴結轉移。然而腫瘤位置、腫瘤部位、多發病灶等因素是否與頸部淋巴結轉移相關目前仍有不同意見[4, 12, 16]。多灶性腫瘤的來源[17]包括單個腫瘤克隆起源和互相獨立的多個病灶起源，單個腫瘤克隆起源是發生頸部淋巴結轉移的影響因素[18]。關于多灶性是否與 cN0 PTMC 患者發生頸部淋巴結轉移有關需深入研究。關于腫瘤位置是否為淋巴結轉移的危險因素存在不同意見，但腫瘤位于上 1/3 者有更高的側區淋巴結轉移風險的觀點基本一致[4, 12]。Hu 等[19]分析 PTC 患者資料發現，腫瘤位于上份、中央區淋巴結轉移≥2 枚、包膜侵犯、多灶者出現側區淋巴結轉移的風險增加，故對術前超聲提示腫瘤位于上份、術中或鏡下所見存在包膜侵犯、術中冰凍提示中央區淋巴結轉移、多灶性的患者行側區淋巴結清掃。另外，本研究中對中央區淋巴結轉移數目進行亞組分析發現，當中央區淋巴結轉移數目增加時，側區淋巴結轉移率明顯增高，這與大多數研究[20-21]結果一致。尤其對中央區淋巴結轉移≥3 枚時，手術時應考慮行頸側區淋巴結清掃。
目前，超聲引導下細針穿刺活檢聯合 BRAF 基因突變檢測被廣泛用于甲狀腺癌的診斷。Lu 等[22]對 BRAF 基因與 PTMC 的臨床病理特征進行研究后認為，BRAF 基因與包膜外侵、淋巴結轉移、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎有關，且提示 BRAF 基因突變為 PTMC 患者預后不良的因素；然而有回顧性研究[15-16]則顯示 BRAF 基因突變與頸部淋巴結轉移無明顯相關性。本研究結果同樣未發現 BRAF 基因突變是頸部淋巴結轉移的危險因素。
總之，從本研究初步研究結果看，對 cN0 評估的準確性仍需進一步提高。在 cN0 PTMC 患者中仍存在一定比例淋巴結轉移，尤其男性、年齡<55 歲、腫瘤直徑≥5 mm、雙側癌、包膜侵犯的患者，其淋巴結轉移的風險增高，應考慮給予積極的預防性中央區淋巴結清掃，同時可根據術中情況決定是否行頸側區淋巴結清掃。然而對于無高危因素的 cN0 PTMC 患者可做詳盡的術前評估后決定是否需要行手術治療及預防性淋巴結清掃，應予以個體化治療，以減少術后并發癥。但由于本研究為單中心回顧性研究，可能存在選擇性偏倚，尚需多中心大樣本數據進一步證實；另外，本研究缺少患者術后并發癥發生率、轉移或復發率等相關資料來評估 cN0 PTMC 患者進行手術和淋巴結清掃的必要性。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：蘇新良提出本研究的構想、指導論文寫作以及提出修改意見；鄧暢負責收集臨床病理資料；黃春負責文獻檢索、收集臨床病理資料、統計與分析數據、撰寫論文。
倫理聲明：本研究通過了重慶醫科大學附屬第一醫院倫理委員會審批（批文編號：2020-654）。
甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見的惡性腫瘤，最大直徑≤10 mm 的 PTC 為甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）[1]。近年全球甲狀腺癌的發病率呈明顯上升趨勢，超過 50% 的甲狀腺癌為 PTMC[2-3]。PTMC 分化較好、惡性程度低、預后較好，但不等于是早期癌，術后病理檢測發現 PTMC 患者出現頸部淋巴結轉移并不少見[4-5]。中央區多為轉移的第一站[6]，但術前超聲對中央區淋巴結轉移的漏診率較高[7]，因此，常發生臨床淋巴結轉移陰性（cN0）的患者術后出現淋巴結轉移。雖然淋巴結轉移并不影響患者的整體預后，卻是 PTMC 具有侵襲性的重要特征，也是患者無病生存期的主要預測因素[8]。因此，對 cN0 PTMC 患者是否需要進行預防性頸部淋巴結清掃存在爭議。本研究旨在通過回顧性分析 cN0 PTMC 患者的臨床病理資料，以探討淋巴結轉移的相關因素，為 cN0 PTMC 患者是否需要預防性頸部淋巴結清掃提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本研究根據納入和排除標準回顧性收集 2013 年 1 月至 2018 年 12 月期間重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌乳腺外科（簡稱“我科” ）連續收診的 cN0 PTMC 患者。納入標準：① 通過術前超聲、CT 等影像學檢查未提示淋巴結轉移者即 cN0 患者；② 初治患者；③ 術后病理證實為 PTC 且腫瘤最大直徑≤10 mm 即 PTMC 患者；④ 手術切除范圍至少包含單側腺葉及中央區和（或）頸側區淋巴結；⑤ 具有完整病歷資料以及病理報告。排除標準：① 非 cN0 患者；② 非初治患者；③ 術后病理證實為非 PTC 患者和（或）腫瘤最大直徑>10 mm；④ 手術未行淋巴結清掃。
1.2 收集資料
收集的臨床病理資料包括：性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置、腫瘤部位、是否合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（簡稱“甲狀腺炎”）、有無包膜侵犯、是否多發病灶。對于多發病灶或雙側病灶，取最大腫瘤直徑作為該患者的腫瘤直徑。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 25.0 統計軟件對影響頸部淋巴結轉移的可能危險因素先進行單因素 χ2 檢驗，然后進一步行二元 logistic 回歸多因素分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
本研究納入 1 821 例 cN0 PTMC 患者，其中男 463 例，女 1 358 例。術后病理檢測結果發現未出現淋巴結轉移患者 984 例（54.0%），出現淋巴結轉移患者 837 例（46.0%），中央區淋巴結轉移患者 805 例（44.2%），其中 761 例行頸側區淋巴結清掃患者中出現側區淋巴結轉移 252 例（33.1%）。
2.2 影響 cN0 PTMC 淋巴結轉移的單因素和多因素分析結果
單因素分析結果發現，男性、年齡<55 歲、腫瘤直徑≥5 mm、雙側癌、包膜侵犯、多發病灶患者的淋巴結轉移率分別高于女性、年齡≥55 歲、腫瘤直徑<5 mm、單側或峽部癌、無包膜侵犯及非多發病灶者，差異均有統計學意義（均 P<0.05)，然而未發現腫瘤位置、是否合并甲狀腺炎與 cN0 PTMC 患者出現淋巴結轉移有關（P>0.05），見表 1。進一步對單因素分析有統計學意義的指標進行二元 logistic 回歸多因素分析發現，在 cN0 PTMC 患者中男性、年齡<55 歲、腫瘤直徑≥5 mm、雙側癌、有包膜侵犯是淋巴結轉移的獨立危險因素（均 P<0.05），見表 2。另外，本研究對 2017 年 1 月至 2018 年 12 月期間行 BRAF 基因檢測（均為熒光 PCR 檢測）的 311 例 cN0 PTMC 患者分析發現，BRAF 基因突變型和野生型與 cN0 PTMC 患出現淋巴結轉移無關 ［48.0%（135/281）比 43.3%（13/30），χ2=0.241，P=0.623］。
表1
cN0 PTMC 患者淋巴結轉移的單因素分析結果［例（%） ］
表2
影響 cN0 PTMC 患者淋巴結轉移的二元 logistic 回歸多因素分析結果
2.3 cN0 PTMC 頸部中央區淋巴結轉移數目與側區淋巴結轉移的關系
對 761 例行頸側區淋巴結清掃患者的中央區淋巴結轉移數目進行亞組分析發現，中央區淋巴結轉移數目與側區淋巴結轉移有關（χ2=86.810，P<0.001），見表 3；對此進行二元 logistic 回歸多因素分析發現，相對于無中央區淋巴結轉移（0 枚）的患者，中央區淋巴結轉移數目增加時側區淋巴結轉移的風險增加（P<0.001），見表 4。
表3
中央區淋巴結轉移數目與側區淋巴結轉移的關系［例（%） ］
表4
中央區淋巴結轉移數目與側區淋巴結轉移關系的二元 logistic 回歸多因素分析結果
3 討論
PTC 患者的生存預后較好，多數 PTC 的生長較緩慢，但頸部淋巴結轉移出現早。頸部淋巴結轉移是甲狀腺癌患者復發率增高和生存率降低的危險因素[9]。由于超聲具有操作簡便、速度快、價格便宜等特點，目前頸部超聲被廣泛用于甲狀腺結節以及頸部轉移性淋巴結的篩查[10]。但由于部分轉移淋巴結超聲圖像不典型、超聲本身的技術局限、超聲醫生自身的經驗差異等因素，可能造成超聲漏診轉移性淋巴結[6-7]，出現中央區隱匿性淋巴結轉移的比例可達 50%[11]，因此，對 cN0 的診斷準確性并不理想。在本研究中，cN0 PTMC 的淋巴結轉移率為 46.0%，略高于其他研究[12-13]結果。筆者認為，主要有以下原因：① 我科行預防性中央區淋巴結清掃患者的比例較高，而超聲對中央區淋巴結轉移的漏診率較高；② 較近年超聲醫師對淋巴結轉移識別的經驗，前期對淋巴結轉移識別仍有一定局限，說明超聲對 cN0 的漏診率較高且其準確性一定程度上依賴于超聲醫師的專業水平。所以對 cN0 PTMC 患者是否應行預防性頸部淋巴結清掃尚需深入研究，術前有效評估淋巴結轉移的危險因素對制定個體化手術方案至關重要。
本研究結果發現，男性、較年輕（<55 歲）、腫瘤直徑較大（≥5 mm）、包膜侵犯為 cN0 PTMC 患者頸部淋巴結轉移的獨立危險因素，與多數研究[4, 14-15]結果基本一致。在本研究中還發現雙側癌是淋巴結轉移的獨立危險因素（OR=2.040，P<0.001），分析其可能機制為雙側癌代表腫瘤的生物學行為，雙側癌灶之間中央區淋巴結存在交通支，故更易進展且出現淋巴結轉移。然而腫瘤位置、腫瘤部位、多發病灶等因素是否與頸部淋巴結轉移相關目前仍有不同意見[4, 12, 16]。多灶性腫瘤的來源[17]包括單個腫瘤克隆起源和互相獨立的多個病灶起源，單個腫瘤克隆起源是發生頸部淋巴結轉移的影響因素[18]。關于多灶性是否與 cN0 PTMC 患者發生頸部淋巴結轉移有關需深入研究。關于腫瘤位置是否為淋巴結轉移的危險因素存在不同意見，但腫瘤位于上 1/3 者有更高的側區淋巴結轉移風險的觀點基本一致[4, 12]。Hu 等[19]分析 PTC 患者資料發現，腫瘤位于上份、中央區淋巴結轉移≥2 枚、包膜侵犯、多灶者出現側區淋巴結轉移的風險增加，故對術前超聲提示腫瘤位于上份、術中或鏡下所見存在包膜侵犯、術中冰凍提示中央區淋巴結轉移、多灶性的患者行側區淋巴結清掃。另外，本研究中對中央區淋巴結轉移數目進行亞組分析發現，當中央區淋巴結轉移數目增加時，側區淋巴結轉移率明顯增高，這與大多數研究[20-21]結果一致。尤其對中央區淋巴結轉移≥3 枚時，手術時應考慮行頸側區淋巴結清掃。
目前，超聲引導下細針穿刺活檢聯合 BRAF 基因突變檢測被廣泛用于甲狀腺癌的診斷。Lu 等[22]對 BRAF 基因與 PTMC 的臨床病理特征進行研究后認為，BRAF 基因與包膜外侵、淋巴結轉移、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎有關，且提示 BRAF 基因突變為 PTMC 患者預后不良的因素；然而有回顧性研究[15-16]則顯示 BRAF 基因突變與頸部淋巴結轉移無明顯相關性。本研究結果同樣未發現 BRAF 基因突變是頸部淋巴結轉移的危險因素。
總之，從本研究初步研究結果看，對 cN0 評估的準確性仍需進一步提高。在 cN0 PTMC 患者中仍存在一定比例淋巴結轉移，尤其男性、年齡<55 歲、腫瘤直徑≥5 mm、雙側癌、包膜侵犯的患者，其淋巴結轉移的風險增高，應考慮給予積極的預防性中央區淋巴結清掃，同時可根據術中情況決定是否行頸側區淋巴結清掃。然而對于無高危因素的 cN0 PTMC 患者可做詳盡的術前評估后決定是否需要行手術治療及預防性淋巴結清掃，應予以個體化治療，以減少術后并發癥。但由于本研究為單中心回顧性研究，可能存在選擇性偏倚，尚需多中心大樣本數據進一步證實；另外，本研究缺少患者術后并發癥發生率、轉移或復發率等相關資料來評估 cN0 PTMC 患者進行手術和淋巴結清掃的必要性。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：蘇新良提出本研究的構想、指導論文寫作以及提出修改意見；鄧暢負責收集臨床病理資料；黃春負責文獻檢索、收集臨床病理資料、統計與分析數據、撰寫論文。
倫理聲明：本研究通過了重慶醫科大學附屬第一醫院倫理委員會審批（批文編號：2020-654）。
