引用本文： 李小輝, 文武, 萬仁華, 單人鋒, 熊遠鵬, 羅來輝, 劉惟棋, 宋勝江, 董曉淵. 3 種入肝血流阻斷模式在原發性肝癌肝切除術中應用的比較. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(6): 768-773. doi: 10.7507/1007-9424.202009037 復制
目前，外科治療仍是原發性肝癌患者獲得長期生存最重要的手段[1-2]，而在肝外科手術中如何控制出血以及最大程度減輕肝損傷始終是學者們追求的目標。1908 年，外科醫生 Pringle[3]首次提出在肝切除術中阻斷肝十二指腸韌帶能有效控制出血，目前一般采用間歇性 Pringle 法。Makuuchi 等[4]于 1987 年提出了半肝血流阻斷法，能有效減少術中出血及保護肝功能。至今，肝血流阻斷方式眾多，各種方式的選擇仍有分歧，以 Pringle 法與半肝血流阻斷法最常用[5-7]。然而，外科醫生使用 Pringle 法時常常陷入兩難的局面：單次阻斷時間過短增加出血，時間過長則擔心出現嚴重的肝臟缺血損傷。而半肝血流阻斷法仍存在健側肝臟出血的問題。對此，筆者嘗試了聯合這兩種入肝血流阻斷方法行肝切除術，現回顧性收集 152 例患者的臨床資料，分析聯合半肝血流阻斷法和間歇 Pringle 法在肝切除術中的應用價值。
1 資料和方法
1.1 臨床資料
選取筆者所在醫院科室于 2017–2020 年期間因原發性肝癌行肝切除術患者。排除標準：① 本次手術聯合了其他大臟器切除（如脾臟等）；② 既往有肝臟或鄰近大臟器手術史；③ 門靜脈癌栓行門靜脈修補；④ 術前肝癌破裂；⑤ 術前行肝動脈化療栓塞術或射頻消融術。根據納入與排除標準本研究納入了 152 例患者，其年齡 23～86 歲，中位年齡 53 歲；男 121 例，女 31 例。根據術中肝血流阻斷方法，將患者分為 3 組，即單純應用間歇性 Pringle 法（IPM 組，41 例）、單純應用半肝血流阻斷法（半肝組，35 例）和聯合應用半肝血流阻斷法和 IPM 法（聯合組，76 例）。
1.2 肝血流阻斷方法
① IPM 組：采用間歇性 Pringle 法，以導尿管勒緊肝十二指腸韌帶，直至肝動脈遠端搏動消失，并用小血管鉗固定，每次阻斷血流 15 min，松開 5 min，重復直到手術結束。② 半肝組：采用半肝血流阻斷法，于肝門部解剖 Glisson 鞘，分別以血管夾持續阻斷一側門靜脈和肝動脈，半肝切除時則以絲線結扎。③ 聯合組：聯合上述兩種阻斷方式，第一肝門預備阻斷帶，常規行半肝血流阻斷法；切肝過程中遇斷面大出血不能迅速控制時，勒緊阻斷帶，即聯合應用間歇性 Pringle 法。
1.3 圍手術期管理
3 組患者均行常規實驗室檢查、胸部 X 線、心電圖及腹部 CT/MRI 檢查，必要時行三維重建。采用 Child-Pugh 分級評價患者的肝臟儲備功能。對腫瘤大小和數目采用我國 2019 版肝癌分期評估[1]。遵循加速康復外科理念，術后第 1 天進流質，鼓勵患者早活動，早期拔除胃管、尿管及腹腔引流管。術中失血量小于總血容量的 30%不輸全血。密切觀察術后并發癥。術后第 1、3、5 天測定肝功能及其他血生化指標。術后第 5 天行全腹 CT 檢查。
1.4 觀察指標
① 術前指標：性別、年齡、乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝病毒活性（HBV-DNA）、肝功能 Child-Pugh 分級、肝癌分期、甲胎蛋白（AFP）、肝功能指標 ［白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、凝血酶原時間（PT）］ 以及血常規指標（WBC、HB、PLT）。② 術中指標：腫瘤大小、切肝段數、阻斷次數、附加手術、手術時間、出血量、輸血率。③ 術后指標：術后住院時間、病理診斷、并發癥（出血、膽汁漏、胸腔積液、肺部感染、切口感染等）、病死率、ALT、AST、ALB、TBIL 及 PT。
1.5 統計學方法
采用 SPSS21.0 版進行統計分析。計數資料以頻數表示，采用卡方檢驗。正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，采用方差分析，兩兩比較采用 LSD-t 檢驗；非正態分布的計量資料用四分位數 ［M（P25，P75）］ 表示，采用非參數檢驗；等級資料采用非參數檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 術前基線資料比較
3 組患者的術前基線資料見表 1。由表 1 可見，3 組患者在性別、年齡、體質量、肝功能指標、腫瘤大小及其分級、肝癌分期、HBsAg、HBV-DNA、AFP 和凝血功能方面的差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。
表1
3 組患者術前基線資料比較
2.2 術中情況比較
3 組患者的切肝段數、附加手術及手術時間比較差異均無統計學意義（P>0.05）；3 組的入肝血流阻斷次數比較差異有統計學意義（F=117.577，P<0.001），兩兩比較發現聯合組少于 IPM 組（P<0.05）；3 組的失血量比較，聯合組和 IPM 組顯著少于半肝組（P<0.05），聯合組和 IPM 組比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
3 組患者術中情況比較
2.3 術后情況比較
3 組患者的術后住院時間、病理學診斷、并發癥發生情況以及病死率比較其差異均無統計學意義（P>0.05），見表 3。IPM 組有 1 例患者死亡，死亡原因為術后急性肝功能衰竭、腹腔感染。術后隨訪 3 個月未發現死亡病例，隨訪率為 90.8%（138/152）。
表3
3 組患者術后一般情況比較
術后第 1 天，3 組患者各項肝功能指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）。術后第 3 天，3 組患者的 ALT 比較其差異有統計學意義（F=5.337，P=0.006），采用 LSD-t 檢驗行兩兩比較發現半肝組與聯合組的差異無統計學意義（P>0.05）；IPM 組的 ALT 水平高于其他 2 組（P<0.05）；其他肝功能指標未發現差異（P>0.05）。術后第 5 天，IPM 組的 TBIL 高于其他 2 組（P<0.05），其他各項肝功能指標未發現差異（P>0.05）。3 組患者的轉氨酶（ALT 和 AST）在術后第 5 天均接近術前水平。見表 4。
表4
3 組患者術后不同時相各項肝功能指標比較（
）
3 討論
本研究旨在分析比較肝切除手術中 3 種入肝血流阻斷模式的安全性與有效性。本研究篩選的 3 組病例，在基線資料基本一致的前提下，主要比較手術完成情況（術中出血量、手術時間等）以及術后患者恢復情況（并發癥發生、肝功能指標等）。結果顯示，聯合使用間歇性 Pringle 法與半肝血流阻斷法可顯著減少術中出血量，減少入肝血流阻斷次數。
術中出血量顯著影響原發性肝癌患者的術后肝功能恢復、術后并發癥發生率、病死率甚至遠期生存率[8-10]，因此用于減少肝切除術中出血量的肝血流阻斷技術尤為重要。Pringle 法操作簡便，但可導致缺血再灌注損傷[11]、腫瘤轉移風險增加[12]、胃腸道瘀血等[13]。半肝血流阻斷可減少缺血再灌注損傷，但仍有肝門解剖時的膽管和血管損傷問題[14-16]。目前，肝血流阻斷方式的選擇國內外并無統一標準。筆者體會：在選擇血管阻斷技術時，如果腫瘤較小，無需切除半肝，或者腫瘤位置不局限在某一肝葉或半肝的范圍，則采用間歇性 Pringle 法；當腫瘤局限于半肝，或局限在肝的一段或一葉內，需要做半肝切除時，通常選擇半入肝血流阻斷；當腫瘤較大、位置不佳以及預切除肝臟顯露困難時，則做好兩手準備，先行半肝血流阻斷，必要時聯合應用兩種阻斷方法。
一個前瞻性隨機對照研究[17]報道，Pringle 法和半肝血流阻斷的術中失血量沒有顯著差異，但 Pringle 法肝切除術后并發癥發生率更高，術后肝功能恢復較半肝組差。姚磊等[18]報道 Pringle 組與半肝組術中失血量與術后并發癥發生率無差異。本研究結果顯示，聯合組和 Pringle 組的術中出血量較半肝組明顯減少，聯合組與 Pringle 組兩兩比較差異無統計學意義。其原因之一可能是單純應用半肝血流阻斷法時，離斷肝實質時健側肝臟出血較多，導致半肝血流阻斷法減少術中出血量的效果遜于其他兩種阻斷模式。另外，用于離斷肝組織的各種新型手術器械（如 CUSA 和 LigaSure）、中心靜脈壓（CVP）等也可能影響術中出血量。國內多個研究[19-21]報道，維持低 CVP 始終與術中出血較少和術后效果較好有關。在筆者所在的醫療中心，CVP 通常維持在 5 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）以下。
本研究中聯合組比 Pringle 組阻斷次數少，差異有統計學意義。這是因為在單純應用間歇性 Pringle 法時，擔心持續長時間阻斷導致嚴重的肝臟缺血損傷，往往分多次阻斷（尤其是大肝癌、伴有肝硬化時）；而在聯合阻斷模式中，常規半肝血流阻斷下切肝，僅在遇大出血、出血點不明或血管殘端回縮止血困難等情況下靈活地加用間歇性 Pringle 法，從而減少了第一肝門的阻斷次數。雖然沒有完全避免肝臟的缺血再灌注損傷，但筆者認為減少阻斷次數仍可能起到對肝功能的保護作用。在本研究中 3 組患者術后肝功能及并發癥發生情況比較，聯合組與其他 2 組的差異無統計學意義。這可能是因為原發性肝癌患者術后肝功能損傷是多因素共同作用的，如術前肝病背景、剩余功能性肝臟體積、術后腹腔和全身感染、術中出血量與輸血量、肝炎病毒的激活、缺血再灌注損傷等[22-24]。一項大樣本回顧性研究[25]認為，半肝組與 Pringle 組術后各項肝功能指標均無差異，與本研究結果類似。但是 Fu 等[26]報道兩種方法均安全有效，但半肝組較 Pringle 組肝功能恢復較早。
本研究所有患者術前肝功能基本正常，術后均有不同程度的肝功能損傷，表現為血清轉氨酶升高，白蛋白降低，凝血酶原時間延長。但 3 組在術后第 1、3、5 天的轉氨酶、總膽紅素、白蛋白和凝血酶原時間方面總體上無顯著差異，表明聯合阻斷也沒有額外加重肝功能損傷。
本研究存在一些局限性，一方面本研究是單中心的回顧性分析，尚需要進行大型的前瞻性隨機試驗，以驗證在肝切除過程中聯合應用半肝血流阻斷及 Pringle 法的有效性和安全性。另一方面，本研究大部分患者的肝病背景是乙型肝炎，我們不能排除其他可能的病因的影響。
綜上所述，肝切除術中間歇性 Pringle 法和半肝血流阻斷法不論是單純應用還是聯合應用，均安全有效；合理而靈活地聯合應用兩種方式，可減少術中出血量、減少入肝血流阻斷次數，且不會加重肝功能損傷。鑒于 Pringle 法操作安全、簡單，筆者建議基層醫院可采用 Pringle 法，而有條件、有技術的機構應盡可能采用 Pringle 法聯合半肝血流阻斷法，以有利于患者的術后恢復、降低醫療開支等。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李小輝收集資料、撰寫論文；萬仁華提供論文思路與寫作指導；手術操作由萬仁華、單人鋒和文武共同完成；熊遠鵬、羅來輝、劉惟棋、宋勝江和董曉淵共同收集病例數據和提供論文修改建議。
倫理聲明：本研究通過了南昌大學第一附屬醫院倫理委員會的審批［批文編號：（2019）醫研倫審第（130）號］。
目前，外科治療仍是原發性肝癌患者獲得長期生存最重要的手段[1-2]，而在肝外科手術中如何控制出血以及最大程度減輕肝損傷始終是學者們追求的目標。1908 年，外科醫生 Pringle[3]首次提出在肝切除術中阻斷肝十二指腸韌帶能有效控制出血，目前一般采用間歇性 Pringle 法。Makuuchi 等[4]于 1987 年提出了半肝血流阻斷法，能有效減少術中出血及保護肝功能。至今，肝血流阻斷方式眾多，各種方式的選擇仍有分歧，以 Pringle 法與半肝血流阻斷法最常用[5-7]。然而，外科醫生使用 Pringle 法時常常陷入兩難的局面：單次阻斷時間過短增加出血，時間過長則擔心出現嚴重的肝臟缺血損傷。而半肝血流阻斷法仍存在健側肝臟出血的問題。對此，筆者嘗試了聯合這兩種入肝血流阻斷方法行肝切除術，現回顧性收集 152 例患者的臨床資料，分析聯合半肝血流阻斷法和間歇 Pringle 法在肝切除術中的應用價值。
1 資料和方法
1.1 臨床資料
選取筆者所在醫院科室于 2017–2020 年期間因原發性肝癌行肝切除術患者。排除標準：① 本次手術聯合了其他大臟器切除（如脾臟等）；② 既往有肝臟或鄰近大臟器手術史；③ 門靜脈癌栓行門靜脈修補；④ 術前肝癌破裂；⑤ 術前行肝動脈化療栓塞術或射頻消融術。根據納入與排除標準本研究納入了 152 例患者，其年齡 23～86 歲，中位年齡 53 歲；男 121 例，女 31 例。根據術中肝血流阻斷方法，將患者分為 3 組，即單純應用間歇性 Pringle 法（IPM 組，41 例）、單純應用半肝血流阻斷法（半肝組，35 例）和聯合應用半肝血流阻斷法和 IPM 法（聯合組，76 例）。
1.2 肝血流阻斷方法
① IPM 組：采用間歇性 Pringle 法，以導尿管勒緊肝十二指腸韌帶，直至肝動脈遠端搏動消失，并用小血管鉗固定，每次阻斷血流 15 min，松開 5 min，重復直到手術結束。② 半肝組：采用半肝血流阻斷法，于肝門部解剖 Glisson 鞘，分別以血管夾持續阻斷一側門靜脈和肝動脈，半肝切除時則以絲線結扎。③ 聯合組：聯合上述兩種阻斷方式，第一肝門預備阻斷帶，常規行半肝血流阻斷法；切肝過程中遇斷面大出血不能迅速控制時，勒緊阻斷帶，即聯合應用間歇性 Pringle 法。
1.3 圍手術期管理
3 組患者均行常規實驗室檢查、胸部 X 線、心電圖及腹部 CT/MRI 檢查，必要時行三維重建。采用 Child-Pugh 分級評價患者的肝臟儲備功能。對腫瘤大小和數目采用我國 2019 版肝癌分期評估[1]。遵循加速康復外科理念，術后第 1 天進流質，鼓勵患者早活動，早期拔除胃管、尿管及腹腔引流管。術中失血量小于總血容量的 30%不輸全血。密切觀察術后并發癥。術后第 1、3、5 天測定肝功能及其他血生化指標。術后第 5 天行全腹 CT 檢查。
1.4 觀察指標
① 術前指標：性別、年齡、乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝病毒活性（HBV-DNA）、肝功能 Child-Pugh 分級、肝癌分期、甲胎蛋白（AFP）、肝功能指標 ［白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、凝血酶原時間（PT）］ 以及血常規指標（WBC、HB、PLT）。② 術中指標：腫瘤大小、切肝段數、阻斷次數、附加手術、手術時間、出血量、輸血率。③ 術后指標：術后住院時間、病理診斷、并發癥（出血、膽汁漏、胸腔積液、肺部感染、切口感染等）、病死率、ALT、AST、ALB、TBIL 及 PT。
1.5 統計學方法
采用 SPSS21.0 版進行統計分析。計數資料以頻數表示，采用卡方檢驗。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用方差分析，兩兩比較采用 LSD-t 檢驗；非正態分布的計量資料用四分位數 ［M（P25，P75）］ 表示，采用非參數檢驗；等級資料采用非參數檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 術前基線資料比較
3 組患者的術前基線資料見表 1。由表 1 可見，3 組患者在性別、年齡、體質量、肝功能指標、腫瘤大小及其分級、肝癌分期、HBsAg、HBV-DNA、AFP 和凝血功能方面的差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。
表1
3 組患者術前基線資料比較
2.2 術中情況比較
3 組患者的切肝段數、附加手術及手術時間比較差異均無統計學意義（P>0.05）；3 組的入肝血流阻斷次數比較差異有統計學意義（F=117.577，P<0.001），兩兩比較發現聯合組少于 IPM 組（P<0.05）；3 組的失血量比較，聯合組和 IPM 組顯著少于半肝組（P<0.05），聯合組和 IPM 組比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
3 組患者術中情況比較
2.3 術后情況比較
3 組患者的術后住院時間、病理學診斷、并發癥發生情況以及病死率比較其差異均無統計學意義（P>0.05），見表 3。IPM 組有 1 例患者死亡，死亡原因為術后急性肝功能衰竭、腹腔感染。術后隨訪 3 個月未發現死亡病例，隨訪率為 90.8%（138/152）。
表3
3 組患者術后一般情況比較
術后第 1 天，3 組患者各項肝功能指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）。術后第 3 天，3 組患者的 ALT 比較其差異有統計學意義（F=5.337，P=0.006），采用 LSD-t 檢驗行兩兩比較發現半肝組與聯合組的差異無統計學意義（P>0.05）；IPM 組的 ALT 水平高于其他 2 組（P<0.05）；其他肝功能指標未發現差異（P>0.05）。術后第 5 天，IPM 組的 TBIL 高于其他 2 組（P<0.05），其他各項肝功能指標未發現差異（P>0.05）。3 組患者的轉氨酶（ALT 和 AST）在術后第 5 天均接近術前水平。見表 4。
表4
3 組患者術后不同時相各項肝功能指標比較（）
3 討論
本研究旨在分析比較肝切除手術中 3 種入肝血流阻斷模式的安全性與有效性。本研究篩選的 3 組病例，在基線資料基本一致的前提下，主要比較手術完成情況（術中出血量、手術時間等）以及術后患者恢復情況（并發癥發生、肝功能指標等）。結果顯示，聯合使用間歇性 Pringle 法與半肝血流阻斷法可顯著減少術中出血量，減少入肝血流阻斷次數。
術中出血量顯著影響原發性肝癌患者的術后肝功能恢復、術后并發癥發生率、病死率甚至遠期生存率[8-10]，因此用于減少肝切除術中出血量的肝血流阻斷技術尤為重要。Pringle 法操作簡便，但可導致缺血再灌注損傷[11]、腫瘤轉移風險增加[12]、胃腸道瘀血等[13]。半肝血流阻斷可減少缺血再灌注損傷，但仍有肝門解剖時的膽管和血管損傷問題[14-16]。目前，肝血流阻斷方式的選擇國內外并無統一標準。筆者體會：在選擇血管阻斷技術時，如果腫瘤較小，無需切除半肝，或者腫瘤位置不局限在某一肝葉或半肝的范圍，則采用間歇性 Pringle 法；當腫瘤局限于半肝，或局限在肝的一段或一葉內，需要做半肝切除時，通常選擇半入肝血流阻斷；當腫瘤較大、位置不佳以及預切除肝臟顯露困難時，則做好兩手準備，先行半肝血流阻斷，必要時聯合應用兩種阻斷方法。
一個前瞻性隨機對照研究[17]報道，Pringle 法和半肝血流阻斷的術中失血量沒有顯著差異，但 Pringle 法肝切除術后并發癥發生率更高，術后肝功能恢復較半肝組差。姚磊等[18]報道 Pringle 組與半肝組術中失血量與術后并發癥發生率無差異。本研究結果顯示，聯合組和 Pringle 組的術中出血量較半肝組明顯減少，聯合組與 Pringle 組兩兩比較差異無統計學意義。其原因之一可能是單純應用半肝血流阻斷法時，離斷肝實質時健側肝臟出血較多，導致半肝血流阻斷法減少術中出血量的效果遜于其他兩種阻斷模式。另外，用于離斷肝組織的各種新型手術器械（如 CUSA 和 LigaSure）、中心靜脈壓（CVP）等也可能影響術中出血量。國內多個研究[19-21]報道，維持低 CVP 始終與術中出血較少和術后效果較好有關。在筆者所在的醫療中心，CVP 通常維持在 5 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）以下。
本研究中聯合組比 Pringle 組阻斷次數少，差異有統計學意義。這是因為在單純應用間歇性 Pringle 法時，擔心持續長時間阻斷導致嚴重的肝臟缺血損傷，往往分多次阻斷（尤其是大肝癌、伴有肝硬化時）；而在聯合阻斷模式中，常規半肝血流阻斷下切肝，僅在遇大出血、出血點不明或血管殘端回縮止血困難等情況下靈活地加用間歇性 Pringle 法，從而減少了第一肝門的阻斷次數。雖然沒有完全避免肝臟的缺血再灌注損傷，但筆者認為減少阻斷次數仍可能起到對肝功能的保護作用。在本研究中 3 組患者術后肝功能及并發癥發生情況比較，聯合組與其他 2 組的差異無統計學意義。這可能是因為原發性肝癌患者術后肝功能損傷是多因素共同作用的，如術前肝病背景、剩余功能性肝臟體積、術后腹腔和全身感染、術中出血量與輸血量、肝炎病毒的激活、缺血再灌注損傷等[22-24]。一項大樣本回顧性研究[25]認為，半肝組與 Pringle 組術后各項肝功能指標均無差異，與本研究結果類似。但是 Fu 等[26]報道兩種方法均安全有效，但半肝組較 Pringle 組肝功能恢復較早。
本研究所有患者術前肝功能基本正常，術后均有不同程度的肝功能損傷，表現為血清轉氨酶升高，白蛋白降低，凝血酶原時間延長。但 3 組在術后第 1、3、5 天的轉氨酶、總膽紅素、白蛋白和凝血酶原時間方面總體上無顯著差異，表明聯合阻斷也沒有額外加重肝功能損傷。
本研究存在一些局限性，一方面本研究是單中心的回顧性分析，尚需要進行大型的前瞻性隨機試驗，以驗證在肝切除過程中聯合應用半肝血流阻斷及 Pringle 法的有效性和安全性。另一方面，本研究大部分患者的肝病背景是乙型肝炎，我們不能排除其他可能的病因的影響。
綜上所述，肝切除術中間歇性 Pringle 法和半肝血流阻斷法不論是單純應用還是聯合應用，均安全有效；合理而靈活地聯合應用兩種方式，可減少術中出血量、減少入肝血流阻斷次數，且不會加重肝功能損傷。鑒于 Pringle 法操作安全、簡單，筆者建議基層醫院可采用 Pringle 法，而有條件、有技術的機構應盡可能采用 Pringle 法聯合半肝血流阻斷法，以有利于患者的術后恢復、降低醫療開支等。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李小輝收集資料、撰寫論文；萬仁華提供論文思路與寫作指導；手術操作由萬仁華、單人鋒和文武共同完成；熊遠鵬、羅來輝、劉惟棋、宋勝江和董曉淵共同收集病例數據和提供論文修改建議。
倫理聲明：本研究通過了南昌大學第一附屬醫院倫理委員會的審批［批文編號：（2019）醫研倫審第（130）號］。
