引用本文： 裴金宇, 劉鵬, 曹廣華, 王晶, 馬湘, 曲林林. 血清IgG4升高在胰腺癌手術及預后中的意義. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(6): 774-778. doi: 10.7507/1007-9424.202008104 復制
胰腺癌發病隱匿，初診時絕大多數已處于疾病晚期，其治療效果差，胰腺癌死亡率居腫瘤性疾病的第 4 位，患者 5 年生存率不到 9%[1]。因此，胰腺癌的早期診斷是腹部外科醫生面臨的巨大挑戰，腫瘤的早期發現是治療成功的關鍵之一，胰腺癌的鑒別對于治療有效性同樣至關重要。多數胰腺腫瘤患者的腹部影像學檢查提示胰腺占位，但良性與惡性往往難以分辨。隨著醫學的不斷發展，自身免疫性胰腺炎（AIP）逐步得到了認識，其特征是血清 IgG4 升高和組織中出現 IgG4 陽性漿細胞浸潤[2-3]。血清 IgG4 水平升高超過正常值 2 倍被認為是 Ⅰ 型 AIP 的重要診斷指標，然而，也有少部分胰腺癌患者的血清 IgG4 升高，但升高水平通常不會超過正常值的 2 倍。臨床上，AIP 和胰頭部腫瘤有許多共同特征，包括無痛性黃疸、新發糖尿病和體質量減輕，腹部影像學檢查顯示胰腺占位性病變。因此，區別 AIP 和胰腺癌對于腹部外科醫生仍具有挑戰性[4-6]。2013 年日本胰腺協會 AIP 共識[7]將用于鑒別胰腺癌和 AIP 的血清 IgG4 的臨界值定為 1.35 g/L，其鑒別 AIP 的敏感度和特異度分別為 73%～95% 和 94%～97%[7-10]。國際診斷標準共識（ICDC） [11]認為，血清 IgG4 水平是區分 AIP 和胰腺癌的重要輔助證據。少數胰腺癌患者也有血清 IgG4 升高，但其意義至今尚不清楚[12-13]。本研究通過回顧性分析探討血清 IgG4 升高（≥1.35 g/L）對胰腺癌切除率以及患者生存時間的影響，并討論血清 IgG4 對胰腺癌與 AIP 的鑒別能力。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集 2016 年 1 月至 2019 年 12 月期間筆者所在醫院收治的 146 例胰腺癌患者的臨床資料。所有患者均行血清 IgG4 檢測及病理組織學檢查。根據患者血清 IgG4 水平進行分組，其中血清 IgG4 水平升高（≥1.35 g/L）的 22 例歸為 IgG4 升高組，血清 IgG4 正常（<1.35 g/L）的 124 例歸為 IgG4 正常組。記錄 2 組患者的性別、年齡、體質量指數、糖尿病病史、術前 CA199 水平、術前 γ-GT 水平、腫瘤部位、腫瘤最大徑、組織學類型、腫瘤分化程度及手術方式。146 例患者均行手術治療，其中行根治性切除手術 114 例（78.1%），包括根治性胰十二指腸切除術（72 例，63.2%）、遠端胰腺切除術（38 例，33.3%）和胰腺中段切除術（4 例，3.5%）；行姑息性切除手術 32 例（21.9%），包括姑息性胰十二指腸切除術（2 例，6.3%）和旁路手術（30 例，93.7%）。本研究經青島大學附屬醫院倫理委員會審核批準。所有研究參與者或其法定監護人在研究登記前提供了書面知情同意書。
1.2 納入與排除標準
納入標準：① 臨床診斷為胰腺腫瘤并行手術治療；② 術前行血清 IgG4 檢測；③ 術后經病理學檢查確診為胰腺癌；④ 無其他部位腫瘤病史；⑤ 臨床病理資料完整。排除標準：① 術中僅取活檢，未行根治性手術或姑息性手術；② 缺乏完善的臨床信息或失訪。
1.3 隨訪
本研究納入的所有患者術后均獲得定期隨訪。采用門診及電話隨訪，隨訪截止時間 2020 年 7 月 3 日或生存終點。
1.4 統計學方法
應用 IBM SPSS 26.0 統計軟件進行分析。對正態分布的計量資料采用成組t檢驗，以
±s表示，偏態分布的資料以M（IQR）表示，采用非參數檢驗；計數資料采用成組χ2檢驗；采用 Kaplan-Miere 法繪制生存曲線，采用 log-rank 檢驗或 Tarone-Ware 檢驗進行單因素分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 2 組患者的一般資料比較
146 例胰腺癌患者中男 92 例，女 54 例；年齡 19～87 歲，中位年齡 64 歲。IgG4 正常組和 IgG4 升高組患者的性別、年齡、體質量指數、糖尿病病史、空腹血糖水平、術前 CA199 水平、術前 γ-GT 水平、腫瘤部位、腫瘤最大徑、組織學類型以及分化程度比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表 1。IgG4 升高組中有 8 例的 IgG4 水平高于正常值 2 倍以上（2.71～9.33 g/L），有 1 例合并 AIP，其 IgG4 水平為 9.33 g/L。
表1
2 組患者的一般資料比較
2.2 2 組患者手術和術后情況以及生存時間比較
血清 IgG4 正常組實施根治性手術 101 例（81.5%），血清 IgG4 升高組有 13 例（59.1%）接受了根治性手術，其差異有統計學意義（P=0.019）。行手術治療的患者中，胰腺導管腺癌（PDAC）是最常見的病理類型（131 例，89.7%），只有 1 例患者為Ⅰ型 AIP 合并神經內分泌癌，其典型的病理學改變可見漿細胞浸潤（圖 1a），行免疫組化檢查可見 IgG4 陽性漿細胞（圖 1b）。比較 2 組患者的術中出血量和術后胰瘺發生率其差異無統計學意義（P>0.05），術后血糖水平及手術方式 2 組間比較差異有統計學意義（P<0.005），具體見表 2。本研究納入的所有患者均獲得定期隨訪，隨訪時間 1～50 個月，中位隨訪時間 12.9 個月。血清 IgG4 正常組的中位生存時間為 18.7 個月，而血清 IgG4 升高組為 8.1 個月，經 Tarone-Ware 檢驗其差異無統計學意義（P =0.121），見圖 1c。進一步篩選出 2 組中的 PDAC 病例進行亞組分析，結果顯示血清 IgG4 正常組的中位生存時間為 17.5 個月，而血清 IgG4 升高組為 6.8 個月，經 log-rank 檢驗其差異有統計學意義（P=0.016），見圖 1d。
圖1
示胰腺癌組織的 HE 和免疫組化染色以及不同組別患者的生存曲線
a：胰腺癌細胞周圍可見漿細胞浸潤（HE ×200）；b：免疫組化染色見 IgG4 陽性細胞浸潤（Envision 法 ×200）；c：146 例胰腺癌患者中 IgG4 正常組和升高組的生存曲線；d：131 例 PDAC 患者中 IgG4 正常組和升高組的生存曲線
表2
2 組患者手術及術后情況比較
3 討論
1995 年，Yoshida 等[14]發現一種以血清 IgG4 升高、組織中 IgG4 陽性漿細胞浸潤及胰腺組織纖維化為特征的特殊慢性胰腺炎，激素治療有效，而將其命名為Ⅰ型 AIP。胰腺腫瘤和Ⅰ型 AIP 的鑒別，目前基于兩個診斷模型，一個是 Kamisawa 等[15]提出的日本模型，另一個是 Chari 等[5]提出的美國模型。日本模型將血清 IgG4 水平、胰腺 CT 影像及內鏡下胰膽管造影設為觀察指標，其 CT 的陽性表現為胰腺周圍低密度影、強化延遲、胰體尾萎縮等；胰膽管造影可見胰管不均勻彌漫性狹窄、主胰管不擴張及次級胰管狹窄性改變。美國模型以 CT 表現結合血清 IgG4 水平和其他器官受累情況來鑒別 AIP，如果不能確診則建議行組織活檢或激素試驗性治療。Chang 等[16]根據血清 IgG4 水平聯合 CA199 水 平來鑒別胰腺癌和 AIP，結果顯示血清 IgG4 水平高于正常值 2 倍以上和血清 CA199 水平低于 85 U/mL是 AIP 區別于胰腺癌的重要診斷指標。Pak 等[17]的研究指出，需要謹慎對待血清 IgG4 輕度升高的病例，過度依賴血清 IgG4 作為 AIP 的診斷標志物可能會導致胰腺腫瘤的漏診。在本研究中，血清 IgG4 高于 1.35 g/L 的胰腺腫瘤患者有 22 例，中位值為 2.49 g/L，其中有 8 例患者血清 IgG4 高于正常值 2 倍以上。Ghazale 等[13]指出，血清 IgG4 超過正常值 2 倍可提高診斷 AIP 的特異度，但本研究中只有 1 例患者診斷為胰腺癌合并 AIP，其血清 IgG4 值為 9.33 g/L。筆者認為，梗阻性黃疸患者出現血清 IgG4 升高，即使超過正常值 2 倍以上，在無其他器官受累表現時，是不能排除惡性腫瘤可能的，可行組織穿刺活檢以鑒別惡性腫瘤。多項研究[18-20]表明，單純的血清 IgG4 高于正常值 2 倍不能鑒別 AIP 和胰腺癌。
Ngwa 等[21]分析了 548 例胰腺癌患者中有 10.1% 的患者血清 IgG4 升高，但未發現血清 IgG4 升高對胰腺癌的預后有何意義。本研究血清 IgG4 正常組術后血糖為 （7.6±2.6） mmol/L，血清 IgG4 升高組術后血糖為 （6.5±1.4） mmol/L，其差異有統計學意義（P=0.007），其具體機制尚未見文獻報道，有待進一步研究。本研究對本組胰腺癌患者能否行根治性手術進行了分析，血清 IgG4 正常組行根治性手術 101 例（81.5%），而血清 IgG4 升高組僅 13 例（59.1%）接受了根治性手術，差異有統計學意義（P=0.019）。血清 IgG4 正常組中位生存時間為 18.7 個月，而血清 IgG4 升高組為 8.1 個月，差異無統計學意義（P =0.121）。筆者認為 2 組患者生存時間差異無統計學意義的原因可能有 2 個，其一為該研究觀察時間較短，在觀察期間除 PDAC 外其余胰腺癌多數不會出現生存終點；其二為樣本量較少。故本研究進一步對診斷為 PDAC 患者的生存時間進行分析，結果顯示血清 IgG4 正常組的中位生存時間為 17.5 個月，而血清 IgG4 升高組的中位生存時間為 6.8 個月，差異有統計學意義（P=0.016）。Liu 等[22]通過分析 95 例 PDAC 的病理標本證實，組織中 IgG4 陽性細胞浸潤是總體生存率較低的重要獨立危險因素。Karagiannis 等[23]發現，血清 IgG4 可以削弱其他 IgG 激活巨噬細胞的能力，并且能促進惡性黑色素瘤的免疫逃逸。綜合文獻資料及本研究結果，提示血清 IgG4 升高的 PDAC 患者行根治性切除率低，預后不良，推斷其可能存在免疫功能異常，血清 IgG4 的升高可能促進了腫瘤細胞的免疫逃逸，具體機制仍待進一步研究。
綜上，血清 IgG4≥1.35 g/L 仍然是診斷 AIP 的敏感性及特異性指標，然而少數胰腺癌患者也會有血清 IgG4 升高。因此，過度依賴血清 IgG4 診斷 AIP 可能導致胰腺腫瘤的誤診及漏診。血清 IgG4 升高與 PDAC 的可切除率及生存時間有關，但血清 IgG4 與胰腺癌細胞相互作用的分子機制仍需進一步研究。該機制的研究可能對 PDAC 的治療有指導意義。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：裴金宇完成隨訪、數據分析及論文撰寫；劉鵬和曹廣華完成病例信息收集；王晶和馬湘完成隨訪；曲林林完成論文審校。
倫理聲明：本研究通過了青島大學附屬醫院倫理委員會審批。
胰腺癌發病隱匿，初診時絕大多數已處于疾病晚期，其治療效果差，胰腺癌死亡率居腫瘤性疾病的第 4 位，患者 5 年生存率不到 9%[1]。因此，胰腺癌的早期診斷是腹部外科醫生面臨的巨大挑戰，腫瘤的早期發現是治療成功的關鍵之一，胰腺癌的鑒別對于治療有效性同樣至關重要。多數胰腺腫瘤患者的腹部影像學檢查提示胰腺占位，但良性與惡性往往難以分辨。隨著醫學的不斷發展，自身免疫性胰腺炎（AIP）逐步得到了認識，其特征是血清 IgG4 升高和組織中出現 IgG4 陽性漿細胞浸潤[2-3]。血清 IgG4 水平升高超過正常值 2 倍被認為是 Ⅰ 型 AIP 的重要診斷指標，然而，也有少部分胰腺癌患者的血清 IgG4 升高，但升高水平通常不會超過正常值的 2 倍。臨床上，AIP 和胰頭部腫瘤有許多共同特征，包括無痛性黃疸、新發糖尿病和體質量減輕，腹部影像學檢查顯示胰腺占位性病變。因此，區別 AIP 和胰腺癌對于腹部外科醫生仍具有挑戰性[4-6]。2013 年日本胰腺協會 AIP 共識[7]將用于鑒別胰腺癌和 AIP 的血清 IgG4 的臨界值定為 1.35 g/L，其鑒別 AIP 的敏感度和特異度分別為 73%～95% 和 94%～97%[7-10]。國際診斷標準共識（ICDC） [11]認為，血清 IgG4 水平是區分 AIP 和胰腺癌的重要輔助證據。少數胰腺癌患者也有血清 IgG4 升高，但其意義至今尚不清楚[12-13]。本研究通過回顧性分析探討血清 IgG4 升高（≥1.35 g/L）對胰腺癌切除率以及患者生存時間的影響，并討論血清 IgG4 對胰腺癌與 AIP 的鑒別能力。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集 2016 年 1 月至 2019 年 12 月期間筆者所在醫院收治的 146 例胰腺癌患者的臨床資料。所有患者均行血清 IgG4 檢測及病理組織學檢查。根據患者血清 IgG4 水平進行分組，其中血清 IgG4 水平升高（≥1.35 g/L）的 22 例歸為 IgG4 升高組，血清 IgG4 正常（<1.35 g/L）的 124 例歸為 IgG4 正常組。記錄 2 組患者的性別、年齡、體質量指數、糖尿病病史、術前 CA199 水平、術前 γ-GT 水平、腫瘤部位、腫瘤最大徑、組織學類型、腫瘤分化程度及手術方式。146 例患者均行手術治療，其中行根治性切除手術 114 例（78.1%），包括根治性胰十二指腸切除術（72 例，63.2%）、遠端胰腺切除術（38 例，33.3%）和胰腺中段切除術（4 例，3.5%）；行姑息性切除手術 32 例（21.9%），包括姑息性胰十二指腸切除術（2 例，6.3%）和旁路手術（30 例，93.7%）。本研究經青島大學附屬醫院倫理委員會審核批準。所有研究參與者或其法定監護人在研究登記前提供了書面知情同意書。
1.2 納入與排除標準
納入標準：① 臨床診斷為胰腺腫瘤并行手術治療；② 術前行血清 IgG4 檢測；③ 術后經病理學檢查確診為胰腺癌；④ 無其他部位腫瘤病史；⑤ 臨床病理資料完整。排除標準：① 術中僅取活檢，未行根治性手術或姑息性手術；② 缺乏完善的臨床信息或失訪。
1.3 隨訪
本研究納入的所有患者術后均獲得定期隨訪。采用門診及電話隨訪，隨訪截止時間 2020 年 7 月 3 日或生存終點。
1.4 統計學方法
應用 IBM SPSS 26.0 統計軟件進行分析。對正態分布的計量資料采用成組t檢驗，以±s表示，偏態分布的資料以M（IQR）表示，采用非參數檢驗；計數資料采用成組χ2檢驗；采用 Kaplan-Miere 法繪制生存曲線，采用 log-rank 檢驗或 Tarone-Ware 檢驗進行單因素分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 2 組患者的一般資料比較
146 例胰腺癌患者中男 92 例，女 54 例；年齡 19～87 歲，中位年齡 64 歲。IgG4 正常組和 IgG4 升高組患者的性別、年齡、體質量指數、糖尿病病史、空腹血糖水平、術前 CA199 水平、術前 γ-GT 水平、腫瘤部位、腫瘤最大徑、組織學類型以及分化程度比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表 1。IgG4 升高組中有 8 例的 IgG4 水平高于正常值 2 倍以上（2.71～9.33 g/L），有 1 例合并 AIP，其 IgG4 水平為 9.33 g/L。
表1
2 組患者的一般資料比較
2.2 2 組患者手術和術后情況以及生存時間比較
血清 IgG4 正常組實施根治性手術 101 例（81.5%），血清 IgG4 升高組有 13 例（59.1%）接受了根治性手術，其差異有統計學意義（P=0.019）。行手術治療的患者中，胰腺導管腺癌（PDAC）是最常見的病理類型（131 例，89.7%），只有 1 例患者為Ⅰ型 AIP 合并神經內分泌癌，其典型的病理學改變可見漿細胞浸潤（圖 1a），行免疫組化檢查可見 IgG4 陽性漿細胞（圖 1b）。比較 2 組患者的術中出血量和術后胰瘺發生率其差異無統計學意義（P>0.05），術后血糖水平及手術方式 2 組間比較差異有統計學意義（P<0.005），具體見表 2。本研究納入的所有患者均獲得定期隨訪，隨訪時間 1～50 個月，中位隨訪時間 12.9 個月。血清 IgG4 正常組的中位生存時間為 18.7 個月，而血清 IgG4 升高組為 8.1 個月，經 Tarone-Ware 檢驗其差異無統計學意義（P =0.121），見圖 1c。進一步篩選出 2 組中的 PDAC 病例進行亞組分析，結果顯示血清 IgG4 正常組的中位生存時間為 17.5 個月，而血清 IgG4 升高組為 6.8 個月，經 log-rank 檢驗其差異有統計學意義（P=0.016），見圖 1d。
圖1
示胰腺癌組織的 HE 和免疫組化染色以及不同組別患者的生存曲線
a：胰腺癌細胞周圍可見漿細胞浸潤（HE ×200）；b：免疫組化染色見 IgG4 陽性細胞浸潤（Envision 法 ×200）；c：146 例胰腺癌患者中 IgG4 正常組和升高組的生存曲線；d：131 例 PDAC 患者中 IgG4 正常組和升高組的生存曲線
表2
2 組患者手術及術后情況比較
3 討論
1995 年，Yoshida 等[14]發現一種以血清 IgG4 升高、組織中 IgG4 陽性漿細胞浸潤及胰腺組織纖維化為特征的特殊慢性胰腺炎，激素治療有效，而將其命名為Ⅰ型 AIP。胰腺腫瘤和Ⅰ型 AIP 的鑒別，目前基于兩個診斷模型，一個是 Kamisawa 等[15]提出的日本模型，另一個是 Chari 等[5]提出的美國模型。日本模型將血清 IgG4 水平、胰腺 CT 影像及內鏡下胰膽管造影設為觀察指標，其 CT 的陽性表現為胰腺周圍低密度影、強化延遲、胰體尾萎縮等；胰膽管造影可見胰管不均勻彌漫性狹窄、主胰管不擴張及次級胰管狹窄性改變。美國模型以 CT 表現結合血清 IgG4 水平和其他器官受累情況來鑒別 AIP，如果不能確診則建議行組織活檢或激素試驗性治療。Chang 等[16]根據血清 IgG4 水平聯合 CA199 水 平來鑒別胰腺癌和 AIP，結果顯示血清 IgG4 水平高于正常值 2 倍以上和血清 CA199 水平低于 85 U/mL是 AIP 區別于胰腺癌的重要診斷指標。Pak 等[17]的研究指出，需要謹慎對待血清 IgG4 輕度升高的病例，過度依賴血清 IgG4 作為 AIP 的診斷標志物可能會導致胰腺腫瘤的漏診。在本研究中，血清 IgG4 高于 1.35 g/L 的胰腺腫瘤患者有 22 例，中位值為 2.49 g/L，其中有 8 例患者血清 IgG4 高于正常值 2 倍以上。Ghazale 等[13]指出，血清 IgG4 超過正常值 2 倍可提高診斷 AIP 的特異度，但本研究中只有 1 例患者診斷為胰腺癌合并 AIP，其血清 IgG4 值為 9.33 g/L。筆者認為，梗阻性黃疸患者出現血清 IgG4 升高，即使超過正常值 2 倍以上，在無其他器官受累表現時，是不能排除惡性腫瘤可能的，可行組織穿刺活檢以鑒別惡性腫瘤。多項研究[18-20]表明，單純的血清 IgG4 高于正常值 2 倍不能鑒別 AIP 和胰腺癌。
Ngwa 等[21]分析了 548 例胰腺癌患者中有 10.1% 的患者血清 IgG4 升高，但未發現血清 IgG4 升高對胰腺癌的預后有何意義。本研究血清 IgG4 正常組術后血糖為 （7.6±2.6） mmol/L，血清 IgG4 升高組術后血糖為 （6.5±1.4） mmol/L，其差異有統計學意義（P=0.007），其具體機制尚未見文獻報道，有待進一步研究。本研究對本組胰腺癌患者能否行根治性手術進行了分析，血清 IgG4 正常組行根治性手術 101 例（81.5%），而血清 IgG4 升高組僅 13 例（59.1%）接受了根治性手術，差異有統計學意義（P=0.019）。血清 IgG4 正常組中位生存時間為 18.7 個月，而血清 IgG4 升高組為 8.1 個月，差異無統計學意義（P =0.121）。筆者認為 2 組患者生存時間差異無統計學意義的原因可能有 2 個，其一為該研究觀察時間較短，在觀察期間除 PDAC 外其余胰腺癌多數不會出現生存終點；其二為樣本量較少。故本研究進一步對診斷為 PDAC 患者的生存時間進行分析，結果顯示血清 IgG4 正常組的中位生存時間為 17.5 個月，而血清 IgG4 升高組的中位生存時間為 6.8 個月，差異有統計學意義（P=0.016）。Liu 等[22]通過分析 95 例 PDAC 的病理標本證實，組織中 IgG4 陽性細胞浸潤是總體生存率較低的重要獨立危險因素。Karagiannis 等[23]發現，血清 IgG4 可以削弱其他 IgG 激活巨噬細胞的能力，并且能促進惡性黑色素瘤的免疫逃逸。綜合文獻資料及本研究結果，提示血清 IgG4 升高的 PDAC 患者行根治性切除率低，預后不良，推斷其可能存在免疫功能異常，血清 IgG4 的升高可能促進了腫瘤細胞的免疫逃逸，具體機制仍待進一步研究。
綜上，血清 IgG4≥1.35 g/L 仍然是診斷 AIP 的敏感性及特異性指標，然而少數胰腺癌患者也會有血清 IgG4 升高。因此，過度依賴血清 IgG4 診斷 AIP 可能導致胰腺腫瘤的誤診及漏診。血清 IgG4 升高與 PDAC 的可切除率及生存時間有關，但血清 IgG4 與胰腺癌細胞相互作用的分子機制仍需進一步研究。該機制的研究可能對 PDAC 的治療有指導意義。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：裴金宇完成隨訪、數據分析及論文撰寫；劉鵬和曹廣華完成病例信息收集；王晶和馬湘完成隨訪；曲林林完成論文審校。
倫理聲明：本研究通過了青島大學附屬醫院倫理委員會審批。
