引用本文： 周穎, 芮元祎, 許培培, 楊琴, 羅興波, 易波, 鄭陽春. 8 例貝伐珠單抗致胃腸道穿孔的臨床分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(4): 516-519. doi: 10.7507/1007-9424.202008117 復制
惡性腫瘤的特征之一是大量新生血管的形成[1]，因此抑制新生血管的生成是目前臨床上治療惡性腫瘤的有效手段之一。Pavlidis 等[2]的研究表明，血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在腫瘤組織中極其活躍、呈現高表達，且與腫瘤的生長、侵襲、轉移等密切相關，通過降低 VEGF 的表達，能夠達到抑制腫瘤生長的目的。貝伐珠單抗（bevacizumab）是針對 VEGF 的人源化、人鼠嵌合抗血管內皮生長因子的單克隆抗體，可特異性地與 VEGF 結合，通過阻礙新生血管及血管內皮細胞的生成，從而延緩腫瘤的生長，現已被批準用于非小細胞肺癌、結直腸癌、腎癌、乳腺癌等多種晚期腫瘤的治療。目前多項研究[3-5]表明，貝伐珠單抗聯合其他化療方案使用時，可明顯延長患者總體生存期和無進展生存期；此外有關貝伐珠單抗聯合程序性死亡受體 1 及其配體單抗免疫治療的臨床研究報道出振奮人心的結果。Finn 等[6] 在一項納入 501 例未經任何治療且無法切除原發病灶的肝癌患者的Ⅲ期臨床試驗中發現，阿妥珠單抗聯合貝伐珠單抗比索拉非尼具有更好的總體生存率和無進展生存率；Dudek 等[7] 在一項納入 61 例轉移性腎細胞癌的臨床試驗中發現，帕博利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療安全有效。提示貝伐珠單抗有望在免疫聯合方案治療中發揮更大的作用。但貝伐珠單抗在作用腫瘤血管的同時也作用于正常的血管，可抑制正常血管內皮細胞的生成和增殖[8]，導致一系列不良反應，包括中性粒細胞減少、蛋白尿、出血、傷口愈合障礙、血栓形成、高血壓、胃腸道穿孔等[9]，其中高血壓、出血和蛋白尿是最常見的藥物不良反應[10-12]，其胃腸道穿孔發生率為 1%～2%[13-14] ，是最致命的副作用，顯著影響患者的總體生存率。雖然貝伐珠單抗在使用過程中存在多種副作用，但通過用藥期間嚴密的醫學觀察和恰當的醫學干預可以解決副作用帶來的不良影響，所以目前貝伐珠單抗在臨床上仍然被廣泛使用。筆者現就四川省腫瘤醫院收治的 8 例接受貝伐珠單抗治療并發生胃腸道穿孔患者的臨床資料報道如下，旨在分析接受貝伐珠單抗治療的惡性腫瘤患者發生胃腸道穿孔時的臨床癥狀、體征、治療方式及預后。
1 臨床資料
1.1 納入標準
① 2013 年 1 月至 2019 年 11 月期間于四川省腫瘤醫院就診的患者；② 病理學檢查確診為惡性腫瘤；③ 使用貝伐珠單抗治療；④ 末次使用貝伐珠單抗的時間距發生穿孔的時間≤90 d；⑤ 根據臨床癥狀、影像學檢查或手術探查確診為胃腸道穿孔。
1.2 排除標準
① 使用貝伐珠單抗治療前發現已有穿孔；② 末次使用貝伐珠單抗時間距穿孔時間>90 d；③ 穿孔位置不能確定； ④ 懷疑是腫瘤（進展、退縮、轉移）導致的穿孔；⑤ 穿孔位于吻合口（系行原腫瘤根治術的患者）處；⑥ 其他原因（潰瘍、憩室、糞石性、炎癥性、放療）導致的穿孔。
1.3 數據收集
通過電子病例系統回顧性收集納入研究患者的基本臨床資料、穿孔發生后的臨床特征、貝伐珠單抗的使用周期、單次使用劑量及累計劑量、發生骨髓抑制的程度、感染情況、末次使用貝伐珠單抗至發生胃腸道穿孔的時間、穿孔后的治療方式、穿孔后的生存時間等相關資料。手術患者均記錄手術方式、手術時間、術中所見、穿孔位置、腫瘤位置、發現穿孔至行手術治療的時間、輸血情況等。
1.4 隨訪
通過門診、電話等方式了解患者生存情況，末次隨訪日期為 2019 年 10 月 31 日。
2 結果
2.1 一般情況
按照研究涉及的納入及排除標準，通過檢索四川省腫瘤醫院 HIS 系統數據庫，共收集貝伐珠單抗治療過程中發生胃腸道穿孔的患者 8 例，其中結直腸癌 6 例，肺癌 1 例，子宮內膜癌 1 例；男 5 例，女 3 例；中位年齡為 54.5 歲、上下四分位數為（42，60）。中位化療次數為 7 次、上下四分位數為（2，9），1 例患者加行放射治療。貝伐珠單抗單次中位劑量為 0.4 g、上下四分位數為（0.3，0.4），中位累計劑量為 0.8 g、上下四分位數為（0.6，2.4），中位使用次數為 2 次、上下四分位數為（2，6）；2 例患者出現Ⅳ度骨髓抑制。6 例患者無任何基礎疾病，1 例患者同時患有高血壓和糖尿病，1 例患者患有乙型病毒性肝炎。具體見表 1。
表1
8 例患者的基本信息
2.2 臨床表現、治療及預后
8 例患者穿孔后的臨床表現、治療及預后見表 2。8 例患者均有腹脹、腹痛癥狀，5 例患者出現嚴重腹膜炎（肌緊張、壓痛、反跳痛）；X 線腹部平片提示：4 例患者出現膈下游離氣體或腹腔游離氣體，末次使用貝伐珠單抗至腸道穿孔的中位時間為 15 d（3～68 d）、上下四分位數為（4，6）。8 例患者中有 5 例接受手術治療，其具體術式：腸造瘺術 4 例，病變部位切除術（未行腸造瘺術）1 例；穿孔至接受手術的中位時間為 24 h（2～72 h）、上下四分位數為（3.5，72.0）；中位手術時間為 175 min（150～190 min）、上下四分位數為（157.5，185.0）；手術患者術后均無切口感染、腹腔出血等外科并發癥，術后予以營養支持及抗感染治療。3 例患者采取保守治療，具體治療方法：禁食、胃腸減壓、抗感染等對癥治療及營養支持。8 例患者的穿孔位置：位于結腸肝曲 3 例，位于小腸 2 例，位于盲腸 1 例，位于空腸 1 例，穿孔位置未明確 1 例。6 例患者出現感染性休克、診斷為膿毒血癥；8 例患者經過手術或保守治療后相繼死亡，穿孔后中位生存時間為 23 d（15～37 d）、上下四分位數為（20，25）；因感染性休克死亡 4 例，因感染性休克伴多器官衰竭死亡 1 例、伴呼吸衰竭死亡 1 例，因多器官衰竭和呼吸衰竭死亡各 1 例。
表2
8 例患者穿孔后的臨床表現、治療及預后
3 討論
貝伐珠單抗作為首個被 FDA 批準用于惡性腫瘤治療的靶向藥物，已在臨床治療上取得較好的效果，但其致胃腸道穿孔的副作用不容忽視。 Saif 等[15]報道胃腸道穿孔多在貝伐珠單抗使用后的前 6 個月內，所占比例為 79%（前 3 個月為 52%，后 3 個月為 27%）。程軍[16]報道的 41 例穿孔患者中 68.3%（28/41）的患者在用藥的 15 周內發生穿孔。本組 7/8 例患者穿孔發生在貝伐珠單抗治療后的前 6 個月內（前 3 個月 6/8 例，后 3 個月 1/8 例）。以上結果均提示穿孔大多發生在使用貝伐珠單抗的 6 個月內，但貝伐珠單抗在治療早期導致胃腸道穿孔的機制尚不清楚。對于原發病灶在胃腸道的腫瘤，可能是因為貝伐珠單抗的使用對新生血管抑制較強，致局部腫瘤缺血壞死，壞死部位出現穿孔。對于貝伐珠單抗治療的患者，腫瘤消退快不僅提示腫瘤治療效果較好，同時也可能伴隨胃腸道穿孔的風險。
李新明等[17]研究表明，術前重要器官狀況及腹腔感染因素是影響腸道腫瘤患者術后死亡的相關因素，本組病例的結果與之相近。腹腔污染程度及穿孔位置對術式也有影響，對腹腔污染重的可行開腹手術并進行造瘺，而較輕的患者可選擇術中結腸灌洗并行一期吻合[18]；污染較輕的，右半結腸癌伴穿孔可行腫瘤一期切除，左半結腸癌伴穿孔可行腫瘤一期切除，近端造瘺、遠端封閉[19]；腫瘤不能切除的可行腸穿孔處修補、近端腸管造瘺。腹腔的污染程度與發生穿孔至開始治療的時間有關，所以早發現、早診斷和早治療極其重要。對因腫瘤原因導致的穿孔應個體化選擇術式，本組病例中行手術治療的 5 例患者，其中 3 例行單純造瘺術、1 例行病損小腸切除+空腸-空腸側端吻合術、1 例行右半結腸切除+回腸-橫結腸雙腔造瘺。因貝伐珠單抗的半衰期為 28 d，大多數患者穿孔時間仍處在其半衰期左右，藥物作用仍然存在，所以為了避免吻合口漏及擴大手術而導致感染加重，筆者所在的醫院常規選擇單純性造瘺術，這樣既可以緩解患者的癥狀還能為機體恢復贏得時間。相關文獻表明非腫瘤導致的穿孔手術的效果比保守治療的療效好[20]，腹腔鏡下行胃腸道修補比常規開腹手術的并發癥少，恢復快[21-22]。
Badgwell 等[23]綜述報道 24 例（原發疾病為胰腺癌∶結直腸癌∶腎細胞癌∶卵巢癌∶食管癌∶肺癌∶原發病灶不明的惡性腫瘤=7∶6∶4∶3∶2∶1∶1）使用貝伐珠單抗并發生穿孔的惡性腫瘤患者，30 d 內有 3 例 （12.5%）死亡，但由于不同病例間基線水平差異較大，可比性較差。Hurwitz 等[24]一項 Ⅲ 期臨床試驗報告中 812 例未經治療的轉移性結直腸癌患者中 402 例接受了貝伐珠單抗治療，其中 6 例（1.5%）患者出現穿孔，1 例（16.7%）患者因穿孔直接死亡。該研究為前瞻性臨床試驗，患者的納入標準較為嚴苛，入組患者的一般情況較好，且均為初診初治、藥物的累積效應較小，臨床試驗過程中對患者的病情變化監控較為嚴密。本組患者腫瘤均存在遠處轉移（M1），疾病處于腫瘤晚期，全身腫瘤負荷大，大多數患者經歷了多次化療且存在化療后骨髓抑制、一般狀況較差，所以更容易導致感染性休克及多器官衰竭而死亡，這些綜合因素可能是本組患者死亡率高的原因。
Collins 等[25]報道中有 5 例（5/87）患者在使用貝伐珠單抗后出現了腸道穿孔，均在穿孔后 4 h 內行手術治療，術后 4 例患者死亡（具體死亡時間、死亡原因等不詳）。本組患者的死亡患者占比與之接近。手術治療作為該類患者重要且主要治療手段應被推薦，但需結合患者具體情況采用個體化治療策略。其預后受患者病情、治療方式、穿孔至行手術的時間等因素的影響。
關于貝伐珠單抗所致胃腸道穿孔治療中的不良預后的危險因素及解決方案，因本組報道病例數少，尚不足以進行危險因素的單因素分析，還需大樣本、多中心的研究進一步探討。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：周穎、楊琴和羅興波負責文獻檢索、信息收集；周穎和許培培負責論文撰寫；芮元祎和易波負責論文的修改；鄭陽春在論文完成過程中提供指導與幫助。
倫理聲明：本研究已通過四川省腫瘤醫院倫理委員會的審批。
惡性腫瘤的特征之一是大量新生血管的形成[1]，因此抑制新生血管的生成是目前臨床上治療惡性腫瘤的有效手段之一。Pavlidis 等[2]的研究表明，血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在腫瘤組織中極其活躍、呈現高表達，且與腫瘤的生長、侵襲、轉移等密切相關，通過降低 VEGF 的表達，能夠達到抑制腫瘤生長的目的。貝伐珠單抗（bevacizumab）是針對 VEGF 的人源化、人鼠嵌合抗血管內皮生長因子的單克隆抗體，可特異性地與 VEGF 結合，通過阻礙新生血管及血管內皮細胞的生成，從而延緩腫瘤的生長，現已被批準用于非小細胞肺癌、結直腸癌、腎癌、乳腺癌等多種晚期腫瘤的治療。目前多項研究[3-5]表明，貝伐珠單抗聯合其他化療方案使用時，可明顯延長患者總體生存期和無進展生存期；此外有關貝伐珠單抗聯合程序性死亡受體 1 及其配體單抗免疫治療的臨床研究報道出振奮人心的結果。Finn 等[6] 在一項納入 501 例未經任何治療且無法切除原發病灶的肝癌患者的Ⅲ期臨床試驗中發現，阿妥珠單抗聯合貝伐珠單抗比索拉非尼具有更好的總體生存率和無進展生存率；Dudek 等[7] 在一項納入 61 例轉移性腎細胞癌的臨床試驗中發現，帕博利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療安全有效。提示貝伐珠單抗有望在免疫聯合方案治療中發揮更大的作用。但貝伐珠單抗在作用腫瘤血管的同時也作用于正常的血管，可抑制正常血管內皮細胞的生成和增殖[8]，導致一系列不良反應，包括中性粒細胞減少、蛋白尿、出血、傷口愈合障礙、血栓形成、高血壓、胃腸道穿孔等[9]，其中高血壓、出血和蛋白尿是最常見的藥物不良反應[10-12]，其胃腸道穿孔發生率為 1%～2%[13-14] ，是最致命的副作用，顯著影響患者的總體生存率。雖然貝伐珠單抗在使用過程中存在多種副作用，但通過用藥期間嚴密的醫學觀察和恰當的醫學干預可以解決副作用帶來的不良影響，所以目前貝伐珠單抗在臨床上仍然被廣泛使用。筆者現就四川省腫瘤醫院收治的 8 例接受貝伐珠單抗治療并發生胃腸道穿孔患者的臨床資料報道如下，旨在分析接受貝伐珠單抗治療的惡性腫瘤患者發生胃腸道穿孔時的臨床癥狀、體征、治療方式及預后。
1 臨床資料
1.1 納入標準
① 2013 年 1 月至 2019 年 11 月期間于四川省腫瘤醫院就診的患者；② 病理學檢查確診為惡性腫瘤；③ 使用貝伐珠單抗治療；④ 末次使用貝伐珠單抗的時間距發生穿孔的時間≤90 d；⑤ 根據臨床癥狀、影像學檢查或手術探查確診為胃腸道穿孔。
1.2 排除標準
① 使用貝伐珠單抗治療前發現已有穿孔；② 末次使用貝伐珠單抗時間距穿孔時間>90 d；③ 穿孔位置不能確定； ④ 懷疑是腫瘤（進展、退縮、轉移）導致的穿孔；⑤ 穿孔位于吻合口（系行原腫瘤根治術的患者）處；⑥ 其他原因（潰瘍、憩室、糞石性、炎癥性、放療）導致的穿孔。
1.3 數據收集
通過電子病例系統回顧性收集納入研究患者的基本臨床資料、穿孔發生后的臨床特征、貝伐珠單抗的使用周期、單次使用劑量及累計劑量、發生骨髓抑制的程度、感染情況、末次使用貝伐珠單抗至發生胃腸道穿孔的時間、穿孔后的治療方式、穿孔后的生存時間等相關資料。手術患者均記錄手術方式、手術時間、術中所見、穿孔位置、腫瘤位置、發現穿孔至行手術治療的時間、輸血情況等。
1.4 隨訪
通過門診、電話等方式了解患者生存情況，末次隨訪日期為 2019 年 10 月 31 日。
2 結果
2.1 一般情況
按照研究涉及的納入及排除標準，通過檢索四川省腫瘤醫院 HIS 系統數據庫，共收集貝伐珠單抗治療過程中發生胃腸道穿孔的患者 8 例，其中結直腸癌 6 例，肺癌 1 例，子宮內膜癌 1 例；男 5 例，女 3 例；中位年齡為 54.5 歲、上下四分位數為（42，60）。中位化療次數為 7 次、上下四分位數為（2，9），1 例患者加行放射治療。貝伐珠單抗單次中位劑量為 0.4 g、上下四分位數為（0.3，0.4），中位累計劑量為 0.8 g、上下四分位數為（0.6，2.4），中位使用次數為 2 次、上下四分位數為（2，6）；2 例患者出現Ⅳ度骨髓抑制。6 例患者無任何基礎疾病，1 例患者同時患有高血壓和糖尿病，1 例患者患有乙型病毒性肝炎。具體見表 1。
表1
8 例患者的基本信息
2.2 臨床表現、治療及預后
8 例患者穿孔后的臨床表現、治療及預后見表 2。8 例患者均有腹脹、腹痛癥狀，5 例患者出現嚴重腹膜炎（肌緊張、壓痛、反跳痛）；X 線腹部平片提示：4 例患者出現膈下游離氣體或腹腔游離氣體，末次使用貝伐珠單抗至腸道穿孔的中位時間為 15 d（3～68 d）、上下四分位數為（4，6）。8 例患者中有 5 例接受手術治療，其具體術式：腸造瘺術 4 例，病變部位切除術（未行腸造瘺術）1 例；穿孔至接受手術的中位時間為 24 h（2～72 h）、上下四分位數為（3.5，72.0）；中位手術時間為 175 min（150～190 min）、上下四分位數為（157.5，185.0）；手術患者術后均無切口感染、腹腔出血等外科并發癥，術后予以營養支持及抗感染治療。3 例患者采取保守治療，具體治療方法：禁食、胃腸減壓、抗感染等對癥治療及營養支持。8 例患者的穿孔位置：位于結腸肝曲 3 例，位于小腸 2 例，位于盲腸 1 例，位于空腸 1 例，穿孔位置未明確 1 例。6 例患者出現感染性休克、診斷為膿毒血癥；8 例患者經過手術或保守治療后相繼死亡，穿孔后中位生存時間為 23 d（15～37 d）、上下四分位數為（20，25）；因感染性休克死亡 4 例，因感染性休克伴多器官衰竭死亡 1 例、伴呼吸衰竭死亡 1 例，因多器官衰竭和呼吸衰竭死亡各 1 例。
表2
8 例患者穿孔后的臨床表現、治療及預后
3 討論
貝伐珠單抗作為首個被 FDA 批準用于惡性腫瘤治療的靶向藥物，已在臨床治療上取得較好的效果，但其致胃腸道穿孔的副作用不容忽視。 Saif 等[15]報道胃腸道穿孔多在貝伐珠單抗使用后的前 6 個月內，所占比例為 79%（前 3 個月為 52%，后 3 個月為 27%）。程軍[16]報道的 41 例穿孔患者中 68.3%（28/41）的患者在用藥的 15 周內發生穿孔。本組 7/8 例患者穿孔發生在貝伐珠單抗治療后的前 6 個月內（前 3 個月 6/8 例，后 3 個月 1/8 例）。以上結果均提示穿孔大多發生在使用貝伐珠單抗的 6 個月內，但貝伐珠單抗在治療早期導致胃腸道穿孔的機制尚不清楚。對于原發病灶在胃腸道的腫瘤，可能是因為貝伐珠單抗的使用對新生血管抑制較強，致局部腫瘤缺血壞死，壞死部位出現穿孔。對于貝伐珠單抗治療的患者，腫瘤消退快不僅提示腫瘤治療效果較好，同時也可能伴隨胃腸道穿孔的風險。
李新明等[17]研究表明，術前重要器官狀況及腹腔感染因素是影響腸道腫瘤患者術后死亡的相關因素，本組病例的結果與之相近。腹腔污染程度及穿孔位置對術式也有影響，對腹腔污染重的可行開腹手術并進行造瘺，而較輕的患者可選擇術中結腸灌洗并行一期吻合[18]；污染較輕的，右半結腸癌伴穿孔可行腫瘤一期切除，左半結腸癌伴穿孔可行腫瘤一期切除，近端造瘺、遠端封閉[19]；腫瘤不能切除的可行腸穿孔處修補、近端腸管造瘺。腹腔的污染程度與發生穿孔至開始治療的時間有關，所以早發現、早診斷和早治療極其重要。對因腫瘤原因導致的穿孔應個體化選擇術式，本組病例中行手術治療的 5 例患者，其中 3 例行單純造瘺術、1 例行病損小腸切除+空腸-空腸側端吻合術、1 例行右半結腸切除+回腸-橫結腸雙腔造瘺。因貝伐珠單抗的半衰期為 28 d，大多數患者穿孔時間仍處在其半衰期左右，藥物作用仍然存在，所以為了避免吻合口漏及擴大手術而導致感染加重，筆者所在的醫院常規選擇單純性造瘺術，這樣既可以緩解患者的癥狀還能為機體恢復贏得時間。相關文獻表明非腫瘤導致的穿孔手術的效果比保守治療的療效好[20]，腹腔鏡下行胃腸道修補比常規開腹手術的并發癥少，恢復快[21-22]。
Badgwell 等[23]綜述報道 24 例（原發疾病為胰腺癌∶結直腸癌∶腎細胞癌∶卵巢癌∶食管癌∶肺癌∶原發病灶不明的惡性腫瘤=7∶6∶4∶3∶2∶1∶1）使用貝伐珠單抗并發生穿孔的惡性腫瘤患者，30 d 內有 3 例 （12.5%）死亡，但由于不同病例間基線水平差異較大，可比性較差。Hurwitz 等[24]一項 Ⅲ 期臨床試驗報告中 812 例未經治療的轉移性結直腸癌患者中 402 例接受了貝伐珠單抗治療，其中 6 例（1.5%）患者出現穿孔，1 例（16.7%）患者因穿孔直接死亡。該研究為前瞻性臨床試驗，患者的納入標準較為嚴苛，入組患者的一般情況較好，且均為初診初治、藥物的累積效應較小，臨床試驗過程中對患者的病情變化監控較為嚴密。本組患者腫瘤均存在遠處轉移（M1），疾病處于腫瘤晚期，全身腫瘤負荷大，大多數患者經歷了多次化療且存在化療后骨髓抑制、一般狀況較差，所以更容易導致感染性休克及多器官衰竭而死亡，這些綜合因素可能是本組患者死亡率高的原因。
Collins 等[25]報道中有 5 例（5/87）患者在使用貝伐珠單抗后出現了腸道穿孔，均在穿孔后 4 h 內行手術治療，術后 4 例患者死亡（具體死亡時間、死亡原因等不詳）。本組患者的死亡患者占比與之接近。手術治療作為該類患者重要且主要治療手段應被推薦，但需結合患者具體情況采用個體化治療策略。其預后受患者病情、治療方式、穿孔至行手術的時間等因素的影響。
關于貝伐珠單抗所致胃腸道穿孔治療中的不良預后的危險因素及解決方案，因本組報道病例數少，尚不足以進行危險因素的單因素分析，還需大樣本、多中心的研究進一步探討。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：周穎、楊琴和羅興波負責文獻檢索、信息收集；周穎和許培培負責論文撰寫；芮元祎和易波負責論文的修改；鄭陽春在論文完成過程中提供指導與幫助。
倫理聲明：本研究已通過四川省腫瘤醫院倫理委員會的審批。
