引用本文： 曹俊秋, 李波. 復發性肝癌不同治療方法的療效比較研究現狀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(5): 695-698. doi: 10.7507/1007-9424.202008063 復制
原發性肝癌發病率在世界范圍內占所有腫瘤的第 6 位，病死率則居第 3 位，其術后 5 年復發率高達 50%～80%[1]。世界上 50% 以上的原發性肝癌發生在中國[2]。復發性肝癌有單克隆和多克隆起源，單克隆來源于肝癌切術后殘留癌細胞的復發，以個體化、綜合全身性治療為主；多克隆起源為新生腫瘤，更適合再次手術切除或肝移植治療[3]。目前，臨床上對原發性肝癌的診治已達成共識并發布了指南，而對于復發性肝癌的治療方式選擇仍有爭議[4-5]。復發性肝癌現治療方式有再次肝切除、局部射頻消融（RAF）、經皮肝動脈化療栓塞（TACE）、補救性肝移植（SLT）、放射療法、系統療法等，但是對于復發性肝癌仍然沒有形成系統的治療體系。肝癌的復發是影響肝癌患者長期生存的最主要因素，對復發性肝癌合理恰當的治療能夠進一步提高肝癌患者的長期存活率[6-9]。對于復發性肝癌患者，如何合理選擇治療方案，以提高療效、延長生存期，是臨床關注和研究的難點[10-11]。在此，筆者就近年來關于復發性肝癌不同治療方案療效比較的研究作一綜述。
1 目前復發性肝癌相關治療方式的適用原則
對于復發性肝癌，手術切除一般適用于腫瘤數目≤3 個、肝功能 Child-Pugh 分級 A 級、無大血管侵犯、無明顯門靜脈高壓癥以及體力狀況能耐受手術的患者。挽救性肝移植（SLT）是肝功能良好、米蘭標準以內的可切除性肝癌的首選治療，但肝源短缺，費用高。射頻消融的適應證為：腫瘤數目≤3 個或單個腫瘤最大直徑≤5 cm；無血管癌栓形成、器官侵犯或遠處轉移；不適合手術的小肝癌；肝臟功能良好。理論上 TACE 的療效無法達到根治性效果，當復發性肝癌的腫瘤直徑大、多發病灶、預計二次肝切除后肝儲備功能不足等情況下，TACE 是一種有效的治療方式。多靶點多激酶抑制劑索拉菲尼作為一線用藥，主要用于無法再次手術的復發性肝癌患者[12]，目前，侖伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫盧單抗等靶向治療藥物的Ⅲ期臨床試驗已得到陽性結果，且肝癌的免疫治療也顯示出良好的抗腫瘤效果，但仍存在客觀反應率低、缺乏有效的臨床生物標志物等不足[13]。程序性死亡受體 1（PD-1）類免疫治療和藥物聯合治療提高了治療的客觀緩解率，但需要大量的臨床試驗和實踐進一步驗證[14]。
2 非手術切除復發肝癌組織治療方式的療效比較
2.1 TACE 與 RAF 的療效比較
Tham 等[15]的研究得出結論，當復發性肝癌的腫瘤最大徑<4.0 cm 時，不論復發腫瘤數目和復發時間，RFA 相對 TACE 的療效占優勢，當復發性腫瘤最大徑>4.0 cm，或腫瘤分期超出米蘭標準，或者復發腫瘤位于 2 個肝葉時，兩種治療方案的療效差別不大。Wang 等[16]通過研究提出 RFA 組和 TACE 組的完全反應率分別為 95.7% 和 50.0%（P<0.001）；RFA 組和 TACE 組的無進展生存（PFS）時間分別為 424 d 和 275 d（P=0.004）。另一項納入 110 例符合 BCLC 0 期/A 期標準的復發性肝癌患者的研究[17]顯示，TACE 組 1、3、5 年的總生存率（OS）分別為 89.7%、61.0% 和 36.6%，RAF 組為 90.1%、72.8% 和 60.0%，TACE 與 RAF 組間的 OS 的差異無統計學意義（P=0.159）；亞組分析顯示，在≤55 歲和 BCLC0 期的患者中，RFA 組的生存率優于 TACE 組（P=0.036、P=0.045）。Koh 等[18]得出結論，當復發性肝癌的腫瘤最大徑≤5 cm、病灶≤3 個、再切除或 SLT 不可行時，RFA 和 TACE 對于復發性肝癌的治療同樣有效。
2.2 TACE 聯合 RAF 與單獨 TACE 的療效比較
有研究將 TACE 聯合 RAF 治療復發性肝癌作為觀察組，單獨使用 TACE 治療復發性肝癌作為對照組，并對 2 組療效進行比較研究。莫嘉強等[19]的一項回顧性研究結果顯示，觀察組的總有效率相較于單獨使用 TACE 更高，觀察組的治療總有效率為 91.43%，對照組為 68.57%（P<0.05），2 組不良反應相比差異無統計學意義（P>0.05）。一項納入 183 例病例的傾向性分析研究[20]得出結論，觀察組能獲得比對照組更好的 5 年 OS（41.6% 比 30.2%，P=0.028）和 5 年 PFS（21.3% 比 15.8%，P=0.024），2 個研究組主要并發癥發生率相似。另一項納入 530 例患者的傾向性分析研究[21]也提出，2 組患者 1、2 年的 OS 和無瘤生存率（RFS）差異無統計學意義（均 P>0.05），但觀察組（TACE-RAF）3、4、5 年的 OS 及 RFS 均明顯優于對照組（均 P<0.05）。由此可推斷，TACE 聯合 RAF 在某種程度上或許能提高復發性肝癌患者的 OS 以及 RFS，但仍需要前瞻性研究的驗證。
3 非手術切除與手術切除復發肝癌組織的療效比較
3.1 RAF 與手術切除的療效比較
一項納入 240 例患者的隨機臨床試驗研究結果[22]表明，RAF 與手術切除治療復發性肝癌的生存率無明顯差異，RAF 的局部復發率比手術切除組高，手術切除組的并發癥發生率比 RAF 組高。另一項多中心回顧性研究[23]提出，當復發性肝癌腫瘤最大徑<5 cm，RAF 與手術切除的 OS 和 PFS 獲益相同。在一項納入 80 例患者的前瞻性隨機對照臨床試驗[24]中，手術切除對比 RAF 治療復發性肝癌的第 1、2 年 OS 無差異，手術切除的 PFS 比 RAF 高。在譚增光等[25]的回顧性研究中，RAF 與手術切除 2 組患者的 1、2、3 年 OS 的差異無統計學意義；1 年后，在復發肝癌最大徑≤3 cm 的患者中，RAF 組患者的復發率低于手術切除組，而復發肝癌最大徑為 3～5 cm 的患者其復發率 2 組比較無明顯差異；RAF 組患者的術后并發癥發生率低于手術切除組。李春麗等[26]的研究得出 RAF 組住院時間明顯短于手術切除組，并發癥發生率低于手術切除組；但 RAF 組術后 1 年局部腫瘤進展率顯著高于手術切除組；OS 及治療后技術成功率的差異無統計學意義。張波濤等[27]及陳康等[28]的研究認為，對于復發性肝癌，手術切除與 RAF 治療復發性肝癌具有相似的長期療效，但 RAF 治療的安全性較好，患者住院時間短。總體而言，RAF 的并發癥及住院時間較手術切除復發性肝癌少或短，但局部復發率較手術切除組高；當復發肝癌腫瘤最大徑≤3 cm 時，2 組的生存率無差異，當復發肝癌腫瘤最大徑>3 cm 時，RAF 組的生存率低于手術切除組。
3.2 手術切除與 TACE 的療效比較
臨床工作中，早期復發性肝癌的治療以手術切除為主要手段，TACE 則作為中晚期復發性肝癌的選擇手段之一，TACE 與手術切除復發性肝癌療效比較的研究較少。Midorikawa 等[29]的研究結論提示，手術切除治療復發性肝癌其生存期長于 TACE，尤其是腫瘤數目≤3 個時；但手術切除時間長，并發癥發生率相對較 TACE 高。TACE 針對復發性肝癌的治療原則是否不同于原發性肝癌，有待更進一步的探討。
4 不同手術方式治療復發肝癌的療效比較
4.1 SLT 與肝切除的療效比較
多篇文獻[30-33]報道，SLT 相對于肝切除，能使復發性肝癌患者獲得較高的長期存活率和更長的生存時間。雖然 SLT 提供了潛在的減少復發風險的機會，并趨向于改善長期生存結果，但相對于肝切除，SLT 的再次手術率、并發癥發生率、重癥監護時間和總住院時間均比肝切除高或長，在當今器官短缺的情況下，患者的選擇應該謹慎，要最大限度地分配資源和優化患者的結果[34]。一項納入 124 例患者的回顧性研究[35]顯示，SLT 組術后 OS 和 RFS 優于肝切除組（81.2% 比 36.9%，77.1% 比 55.6%）；當 AFP≥100 μg/L 時，SLT 沒有收獲比肝切除更好的療效。另一項納入 650 的系統評價[36]得出結論，SLT 治療術后復發性肝癌安全、有效，與肝切除比較，SLT 可顯著改善患者的術后 RFS，獲得較好的遠期預后，但供肝來源的短缺，使肝切除仍是復發性肝癌的主要治療手段。
4.2 開腹肝切除（ORH）與腔鏡肝切除（LRH）的療效比較
近年來我國研究者對超聲刀斷肝法以及腹腔鏡再次肝切除都進行了有益的嘗試，并取得良好的治療效果[37-38]。Onoe 等[39]的一項回顧性分析中顯示，治療復發性肝癌時，與 ORH 組比較，重復 LRH 組術中平均失血量較少（100 mL 比 435 mL，P=0.001），術后住院時間較短（10 d 比 14.5 d，P=0.002），術后并發癥及術后臨床特征沒有顯著性差異。一項納入 335 例的系統評價結果[40]顯示，LRH 治療復發性肝癌具有較低的并發癥發生率、較少的失血量、較短的術后住院時間，與 ORH 相似的手術時間和 90 d 的病死率。LRH 是可行的，術后結果滿意，可作為復發性肝癌開放手術的安全替代治療策略。Gon 等[41]的一項回顧性分析結果顯示，對側復發性肝癌患者的 LRH 手術時間明顯短于同側復發性肝癌患者（252 min 比 398 min，P=0.008），然而在 ORH 的手術時間中沒有觀察到這種差異；在對側和同側復發性肝癌病例中，LRH 的失血量較少，術后并發癥相似，住院時間較 ORH 短；LRH 治療對側復發性肝癌可能比 ORH 更有利。總的來說，LRH 較 ORH 治療復發性肝癌，失血量較少、住院時間較短，手術時間較短，但是關于兩者之間的遠期療效有待進一步探討。
5 小結
復發性肝癌的治療是一個提高肝癌患者長期生存率的重要階段，若復發性肝癌的治療取得新突破，則肝癌患者的長期生存率、RFS 和預后將會得到很大的改善。近年來國內外研究大多為回顧性研究，缺乏更多的前瞻性研究，并且對于復發性肝癌的治療，未達成系統的共識。在此，提出幾點以供探討：① 目前的臨床工作中，如何降低肝癌的復發率，或許也是臨床研究的一個突破口，有待更深入的研究。② 復發性肝癌是否需要重新定義腫瘤分期，如果需要，那么對于復發性肝癌的臨床分期問題，原發性肝癌的分期是否適用于復發性肝癌，或復發性肝癌的分期為獨立的系統。③ 原發性肝癌的治療原則是否適用于復發性肝癌。④ 現有的各種治療復發性肝癌的治療方式需進一步細節化、選擇原則化。⑤ 治療方式的選擇，是否根據患者情況個體化治療，或是多學科綜合治療，或是根據腫瘤分期進行治療方式的選擇，或是根據腫瘤特點選擇相應的治療方案。綜上，對復發性肝癌的治療是目前臨床工作的難題之一，仍需要進行更深入的研究。
重要聲明
利益沖突聲明：論文不存在捏造、篡改、剽竊他人學術成果、一稿多投等學術不端行為，未曾在他處公開發表，論文不存在涉及國家機密、違反法律法規或侵害他人權益的內容，論文作者署名及排序無知識產權糾紛或利益沖突。
作者貢獻聲明：曹俊秋負責文獻資料的收集、整理、撰文，李波負責文獻資料的審核、文章的審改。
原發性肝癌發病率在世界范圍內占所有腫瘤的第 6 位，病死率則居第 3 位，其術后 5 年復發率高達 50%～80%[1]。世界上 50% 以上的原發性肝癌發生在中國[2]。復發性肝癌有單克隆和多克隆起源，單克隆來源于肝癌切術后殘留癌細胞的復發，以個體化、綜合全身性治療為主；多克隆起源為新生腫瘤，更適合再次手術切除或肝移植治療[3]。目前，臨床上對原發性肝癌的診治已達成共識并發布了指南，而對于復發性肝癌的治療方式選擇仍有爭議[4-5]。復發性肝癌現治療方式有再次肝切除、局部射頻消融（RAF）、經皮肝動脈化療栓塞（TACE）、補救性肝移植（SLT）、放射療法、系統療法等，但是對于復發性肝癌仍然沒有形成系統的治療體系。肝癌的復發是影響肝癌患者長期生存的最主要因素，對復發性肝癌合理恰當的治療能夠進一步提高肝癌患者的長期存活率[6-9]。對于復發性肝癌患者，如何合理選擇治療方案，以提高療效、延長生存期，是臨床關注和研究的難點[10-11]。在此，筆者就近年來關于復發性肝癌不同治療方案療效比較的研究作一綜述。
1 目前復發性肝癌相關治療方式的適用原則
對于復發性肝癌，手術切除一般適用于腫瘤數目≤3 個、肝功能 Child-Pugh 分級 A 級、無大血管侵犯、無明顯門靜脈高壓癥以及體力狀況能耐受手術的患者。挽救性肝移植（SLT）是肝功能良好、米蘭標準以內的可切除性肝癌的首選治療，但肝源短缺，費用高。射頻消融的適應證為：腫瘤數目≤3 個或單個腫瘤最大直徑≤5 cm；無血管癌栓形成、器官侵犯或遠處轉移；不適合手術的小肝癌；肝臟功能良好。理論上 TACE 的療效無法達到根治性效果，當復發性肝癌的腫瘤直徑大、多發病灶、預計二次肝切除后肝儲備功能不足等情況下，TACE 是一種有效的治療方式。多靶點多激酶抑制劑索拉菲尼作為一線用藥，主要用于無法再次手術的復發性肝癌患者[12]，目前，侖伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫盧單抗等靶向治療藥物的Ⅲ期臨床試驗已得到陽性結果，且肝癌的免疫治療也顯示出良好的抗腫瘤效果，但仍存在客觀反應率低、缺乏有效的臨床生物標志物等不足[13]。程序性死亡受體 1（PD-1）類免疫治療和藥物聯合治療提高了治療的客觀緩解率，但需要大量的臨床試驗和實踐進一步驗證[14]。
2 非手術切除復發肝癌組織治療方式的療效比較
2.1 TACE 與 RAF 的療效比較
Tham 等[15]的研究得出結論，當復發性肝癌的腫瘤最大徑<4.0 cm 時，不論復發腫瘤數目和復發時間，RFA 相對 TACE 的療效占優勢，當復發性腫瘤最大徑>4.0 cm，或腫瘤分期超出米蘭標準，或者復發腫瘤位于 2 個肝葉時，兩種治療方案的療效差別不大。Wang 等[16]通過研究提出 RFA 組和 TACE 組的完全反應率分別為 95.7% 和 50.0%（P<0.001）；RFA 組和 TACE 組的無進展生存（PFS）時間分別為 424 d 和 275 d（P=0.004）。另一項納入 110 例符合 BCLC 0 期/A 期標準的復發性肝癌患者的研究[17]顯示，TACE 組 1、3、5 年的總生存率（OS）分別為 89.7%、61.0% 和 36.6%，RAF 組為 90.1%、72.8% 和 60.0%，TACE 與 RAF 組間的 OS 的差異無統計學意義（P=0.159）；亞組分析顯示，在≤55 歲和 BCLC0 期的患者中，RFA 組的生存率優于 TACE 組（P=0.036、P=0.045）。Koh 等[18]得出結論，當復發性肝癌的腫瘤最大徑≤5 cm、病灶≤3 個、再切除或 SLT 不可行時，RFA 和 TACE 對于復發性肝癌的治療同樣有效。
2.2 TACE 聯合 RAF 與單獨 TACE 的療效比較
有研究將 TACE 聯合 RAF 治療復發性肝癌作為觀察組，單獨使用 TACE 治療復發性肝癌作為對照組，并對 2 組療效進行比較研究。莫嘉強等[19]的一項回顧性研究結果顯示，觀察組的總有效率相較于單獨使用 TACE 更高，觀察組的治療總有效率為 91.43%，對照組為 68.57%（P<0.05），2 組不良反應相比差異無統計學意義（P>0.05）。一項納入 183 例病例的傾向性分析研究[20]得出結論，觀察組能獲得比對照組更好的 5 年 OS（41.6% 比 30.2%，P=0.028）和 5 年 PFS（21.3% 比 15.8%，P=0.024），2 個研究組主要并發癥發生率相似。另一項納入 530 例患者的傾向性分析研究[21]也提出，2 組患者 1、2 年的 OS 和無瘤生存率（RFS）差異無統計學意義（均 P>0.05），但觀察組（TACE-RAF）3、4、5 年的 OS 及 RFS 均明顯優于對照組（均 P<0.05）。由此可推斷，TACE 聯合 RAF 在某種程度上或許能提高復發性肝癌患者的 OS 以及 RFS，但仍需要前瞻性研究的驗證。
3 非手術切除與手術切除復發肝癌組織的療效比較
3.1 RAF 與手術切除的療效比較
一項納入 240 例患者的隨機臨床試驗研究結果[22]表明，RAF 與手術切除治療復發性肝癌的生存率無明顯差異，RAF 的局部復發率比手術切除組高，手術切除組的并發癥發生率比 RAF 組高。另一項多中心回顧性研究[23]提出，當復發性肝癌腫瘤最大徑<5 cm，RAF 與手術切除的 OS 和 PFS 獲益相同。在一項納入 80 例患者的前瞻性隨機對照臨床試驗[24]中，手術切除對比 RAF 治療復發性肝癌的第 1、2 年 OS 無差異，手術切除的 PFS 比 RAF 高。在譚增光等[25]的回顧性研究中，RAF 與手術切除 2 組患者的 1、2、3 年 OS 的差異無統計學意義；1 年后，在復發肝癌最大徑≤3 cm 的患者中，RAF 組患者的復發率低于手術切除組，而復發肝癌最大徑為 3～5 cm 的患者其復發率 2 組比較無明顯差異；RAF 組患者的術后并發癥發生率低于手術切除組。李春麗等[26]的研究得出 RAF 組住院時間明顯短于手術切除組，并發癥發生率低于手術切除組；但 RAF 組術后 1 年局部腫瘤進展率顯著高于手術切除組；OS 及治療后技術成功率的差異無統計學意義。張波濤等[27]及陳康等[28]的研究認為，對于復發性肝癌，手術切除與 RAF 治療復發性肝癌具有相似的長期療效，但 RAF 治療的安全性較好，患者住院時間短。總體而言，RAF 的并發癥及住院時間較手術切除復發性肝癌少或短，但局部復發率較手術切除組高；當復發肝癌腫瘤最大徑≤3 cm 時，2 組的生存率無差異，當復發肝癌腫瘤最大徑>3 cm 時，RAF 組的生存率低于手術切除組。
3.2 手術切除與 TACE 的療效比較
臨床工作中，早期復發性肝癌的治療以手術切除為主要手段，TACE 則作為中晚期復發性肝癌的選擇手段之一，TACE 與手術切除復發性肝癌療效比較的研究較少。Midorikawa 等[29]的研究結論提示，手術切除治療復發性肝癌其生存期長于 TACE，尤其是腫瘤數目≤3 個時；但手術切除時間長，并發癥發生率相對較 TACE 高。TACE 針對復發性肝癌的治療原則是否不同于原發性肝癌，有待更進一步的探討。
4 不同手術方式治療復發肝癌的療效比較
4.1 SLT 與肝切除的療效比較
多篇文獻[30-33]報道，SLT 相對于肝切除，能使復發性肝癌患者獲得較高的長期存活率和更長的生存時間。雖然 SLT 提供了潛在的減少復發風險的機會，并趨向于改善長期生存結果，但相對于肝切除，SLT 的再次手術率、并發癥發生率、重癥監護時間和總住院時間均比肝切除高或長，在當今器官短缺的情況下，患者的選擇應該謹慎，要最大限度地分配資源和優化患者的結果[34]。一項納入 124 例患者的回顧性研究[35]顯示，SLT 組術后 OS 和 RFS 優于肝切除組（81.2% 比 36.9%，77.1% 比 55.6%）；當 AFP≥100 μg/L 時，SLT 沒有收獲比肝切除更好的療效。另一項納入 650 的系統評價[36]得出結論，SLT 治療術后復發性肝癌安全、有效，與肝切除比較，SLT 可顯著改善患者的術后 RFS，獲得較好的遠期預后，但供肝來源的短缺，使肝切除仍是復發性肝癌的主要治療手段。
4.2 開腹肝切除（ORH）與腔鏡肝切除（LRH）的療效比較
近年來我國研究者對超聲刀斷肝法以及腹腔鏡再次肝切除都進行了有益的嘗試，并取得良好的治療效果[37-38]。Onoe 等[39]的一項回顧性分析中顯示，治療復發性肝癌時，與 ORH 組比較，重復 LRH 組術中平均失血量較少（100 mL 比 435 mL，P=0.001），術后住院時間較短（10 d 比 14.5 d，P=0.002），術后并發癥及術后臨床特征沒有顯著性差異。一項納入 335 例的系統評價結果[40]顯示，LRH 治療復發性肝癌具有較低的并發癥發生率、較少的失血量、較短的術后住院時間，與 ORH 相似的手術時間和 90 d 的病死率。LRH 是可行的，術后結果滿意，可作為復發性肝癌開放手術的安全替代治療策略。Gon 等[41]的一項回顧性分析結果顯示，對側復發性肝癌患者的 LRH 手術時間明顯短于同側復發性肝癌患者（252 min 比 398 min，P=0.008），然而在 ORH 的手術時間中沒有觀察到這種差異；在對側和同側復發性肝癌病例中，LRH 的失血量較少，術后并發癥相似，住院時間較 ORH 短；LRH 治療對側復發性肝癌可能比 ORH 更有利。總的來說，LRH 較 ORH 治療復發性肝癌，失血量較少、住院時間較短，手術時間較短，但是關于兩者之間的遠期療效有待進一步探討。
5 小結
復發性肝癌的治療是一個提高肝癌患者長期生存率的重要階段，若復發性肝癌的治療取得新突破，則肝癌患者的長期生存率、RFS 和預后將會得到很大的改善。近年來國內外研究大多為回顧性研究，缺乏更多的前瞻性研究，并且對于復發性肝癌的治療，未達成系統的共識。在此，提出幾點以供探討：① 目前的臨床工作中，如何降低肝癌的復發率，或許也是臨床研究的一個突破口，有待更深入的研究。② 復發性肝癌是否需要重新定義腫瘤分期，如果需要，那么對于復發性肝癌的臨床分期問題，原發性肝癌的分期是否適用于復發性肝癌，或復發性肝癌的分期為獨立的系統。③ 原發性肝癌的治療原則是否適用于復發性肝癌。④ 現有的各種治療復發性肝癌的治療方式需進一步細節化、選擇原則化。⑤ 治療方式的選擇，是否根據患者情況個體化治療，或是多學科綜合治療，或是根據腫瘤分期進行治療方式的選擇，或是根據腫瘤特點選擇相應的治療方案。綜上，對復發性肝癌的治療是目前臨床工作的難題之一，仍需要進行更深入的研究。
重要聲明
利益沖突聲明：論文不存在捏造、篡改、剽竊他人學術成果、一稿多投等學術不端行為，未曾在他處公開發表，論文不存在涉及國家機密、違反法律法規或侵害他人權益的內容，論文作者署名及排序無知識產權糾紛或利益沖突。
作者貢獻聲明：曹俊秋負責文獻資料的收集、整理、撰文，李波負責文獻資料的審核、文章的審改。