引用本文： 劉軍, 吳紅偉, 孫少華, 沈豐, 周文波. 低危甲狀腺微小乳頭狀癌患者腺葉切除術后TSH抑制治療時機的臨床研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(5): 645-648. doi: 10.7507/1007-9424.202008021 復制
甲狀腺癌發病率近年來迅速增高，在許多國家及我國部分地區已成為女性最常見的惡性腫瘤[1]，其中尤以甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）的增長為主且速度最快，甲狀腺癌新發病例中超過 50% 為 PTMC[2]。世界衛生組織定義 PTMC 為腫瘤最大直徑≤10 mm 的甲狀腺乳頭狀癌[2]。PTMC 的術后 10 年復發率可達 7.3%，病死率達 1.0%[3]。甲狀腺乳頭狀癌為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）中最常見的類型。促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治療是 DTC 患者術后治療的重要一環[4]。TSH 抑制治療能夠降低 DTC 患者的病死率和復發率，提高無病存活率。對于低危 PTMC 患者，《2015 美國甲狀腺學會成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》（以下簡稱“《2015 版 ATA 指南》” ）[5] 建議行甲狀腺患側腺葉+峽部切除術且術后仍需行 TSH 抑制治療，但 TSH 水平控制在 0.5～2.0 mU/L 即可，同時強調，如果自身分泌的甲狀腺激素能夠使 TSH 達到抑制目標時則無需外源性補充甲狀腺激素，但何時開始行 TSH 抑制治療目前國內外并無定論。本研究通過回顧性分析湖北醫藥學院附屬東風醫院（簡稱“我院” ）行腺葉切除的低危 PTMC 患者術前、術后 TSH 的變化趨勢，以探討低危 PTMC 患者行腺葉切除術后 TSH 抑制治療的最佳時機。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集 2016 年 9 月至 2018 年 12 月期間于我院住院且行甲狀腺腺葉切除手術且經術后病理檢查明確診斷為 PTMC 而且鏡下無脈管侵犯及淋巴結轉移的連續低危 PTMC 患者。低危 PTMC 評估標準：根據 DTC 復發危險度分層，無局部或遠處轉移、所有肉眼可見的腫瘤均被徹底清除、腫瘤未侵犯周圍組織、腫瘤不是侵襲型的組織學亞型且無血管侵犯[6]。本研究所有患者均遵循中國《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》[6] 行甲狀腺患側腺葉及峽部切除+患側頸中央區淋巴結清掃術，具體適應證為：局限于一側腺葉內的單發腫瘤且腫瘤原發灶≤10 mm、復發危險度低、無童年期頭頸部放射線接觸史、無頸部淋巴結轉移和遠處轉移、對側腺葉內無結節。所有患者均已被告知可選擇術后立即補充外源性甲狀腺激素行 TSH 抑制治療（方案 1），也可選擇于術后定期復查甲狀腺功能并根據其結果決定是否需要以及何時開始補充外源性甲狀腺激素行 TSH 抑制治療（方案 2）。所有患者均需簽署治療方案知情同意書，將選擇方案 2 的病例納入本研究。排除標準：術前 TSH 水平未在正常范圍、合并橋本甲狀腺炎、術前曾服用抗甲狀腺素藥物或甲狀腺素制劑、術后未按照規定時間監測甲狀腺功能。
1.2 方法
所有納入患者均是由同一組手術人員完成的手術治療，術后均不服用甲狀腺素制劑。所有入選患者于術前 1 周（±1 周）、術后 1 個月（±1 周）、術后 3 個月（±2 周）、術后 6 個月（±4 周）時檢測血清 TSH 水平。采用美國雅培 I-2000 全自動化學發光免疫分析儀測定血清 TSH 水平，其正常參考值為 0.35～4.95 mU/L。本研究中定義 TSH 水平≤2.0 mU/L 者為 TSH 達標，TSH 水平>2.0 mU/L 者為 TSH 未達標。在觀察時間點，對 TSH 水平未達標患者遵循《2015 版 ATA 指南》開始口服左甲狀腺素鈉片行 TSH 抑制治療，然后此部分病例研究終止；對于 TSH 水平達標患者則繼續定期復查甲狀腺功能，然后再根據 TSH 水平達標情況繼續同上一觀察時間點的方案。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件對數據進行分析。血清 TSH 數據如果符合正態分布以均數±標準差（
±s）表示并采用配對 t檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
2016 年 9 月至 2018 年 12 月期間在我院行手術治療的甲狀腺癌患者共 594 例，根據納入標準及排除標準，共有 271 例低危 PTMC 患者納入本研究。其中男 101 例，女 170 例；年齡 18～69 歲，平均 51 歲。行左側腺葉及峽部切除+左側頸部中央區淋巴結清掃術患者 126 例，行右側腺葉及峽部切除+右側頸部中央區淋巴結清掃術患者 145 例。
2.2 術前及術后 TSH 水平變化情況
術前，271 例患者的 TSH 水平為 0.70～4.65 mU/L、（2.05±0.76）mU/L，其中 TSH 水平達標者 129 例（47.6%）。
術后 1 個月時，全部 271 例患者均檢測 TSH 水平，其值為 1.02～6.79 mU/L、（2.93±1.09）mU/L，高于術前水平（t=19.9，P<0.001）。其中有 73 例患者 TSH 水平達標，均為術前 TSH 水平達標患者，占術前 TSH 水平達標患者的比例為 56.6%；其余 198 例患者 TSH 水平>2.0 mU/L，開始口服左甲狀腺素鈉片行 TSH 水平抑制治療。
術后 3 個月時，繼續觀察的 73 例患者 TSH 水平為 1.32～2.90 mU/L、（1.98±0.51）mU/L，其中 TSH 水平達標者有 58 例，占術前 TSH 水平達標患者的比例為 45.0%；其余 15 例患者的 TSH 水平>2.0 mU/L，開始口服左甲狀腺素鈉片行 TSH 水平抑制治療。
術后 6 個月時，繼續觀察的 58 例患者 TSH 水平為 1.41～2.77 mU/L、（1.92±0.32）mU/L，其中有 51 例 TSH 水平達標，占術前 TSH 水平達標患者的比例為 39.5%，此 51 例患者均無需口服左甲狀腺素鈉片即可達到 TSH 抑制目標；其余 7 例患者 TSH 水平>2.0 mU/L，開始口服左甲狀腺素鈉片行 TSH 抑制治療。
3 討論
對于 PTMC 的手術方式目前國內外指南基本達成共識，對于甲狀腺微小癌、無腺外侵犯、cN0 期患者建議行患側甲狀腺腺葉切除+峽部切除術，但對患者術后管理并未形成統一意見。目前普遍的觀點認為，雖然 PTMC 不能認為是早期癌，但是中晚期甲狀腺乳頭狀癌一定是從 PTMC 進展而來[7]。雖然 PTMC 生物學特征溫和，呈惰性進展表現，但其均符合甲狀腺癌的病理診斷標準，術后行 TSH 抑制治療仍然合理且必要[8]。因為 TSH 是公認的甲狀腺細胞生長因子，能促進甲狀腺細胞生長和分泌甲狀腺激素，TSH 受體在甲狀腺腫瘤細胞膜上也有表達，故能促進甲狀腺腫瘤細胞生長。因此，TSH 抑制治療能夠有效抑制腫瘤生長并阻止或延緩甲狀腺微小病灶或殘留病灶的進展[9]。自此 TSH 抑制治療被全世界甲狀腺外科醫生普遍接受并應用。1994 年發表的一項隨訪 30 年的研究結果提示，術后 TSH 抑制治療可使不同風險級別的 DTC 患者在減少腫瘤進展事件發生方面普遍獲益[10]。
但隨著 TSH 抑制治療副作用相關研究的逐漸深入，也有較多的研究者持反對觀點，認為 TSH 抑制治療增加了低危和中危甲狀腺癌患者骨質疏松等風險且并未減少腫瘤的復發[11]。另外，在心血管系統方面，TSH 抑制治療常導致心房顫動、心臟收縮和舒張功能受損、左心室負荷增加、動脈彈性降低等，對女性月經周期也有較大影響[12]。我國 2012 版《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》[6] 明確提出，基于 DTC 患者的腫瘤復發危險和 TSH 抑制治療的副反應風險，設立 DTC 患者術后 TSH 抑制治療的個體化目標，對于低危癌，推薦的靶目標符合避免過度抑制的趨勢，即初治期在正常下限左右，隨訪期若無復發跡象則 TSH 控制在 2.0 mU/L 以下，持續 5～10 年后可改為單純甲狀腺激素替代治療。《2015 版 ATA 指南》[5] 中關于 TSH 抑制治療目標更加凸顯精細化和個體化，對于腺葉切除術后患者，建議將 TSH 控制在 0.5～2.0 mU/L 即可；鑒于部分僅行腺葉切除術的患者仍可保留一定程度的甲狀腺功能，因此，該指南還指出，僅行腺葉切除者，若自身分泌的甲狀腺激素能夠使 TSH 達到抑制目標，則無需外源性補充甲狀腺激素。
根據國內外主流觀點，建議 PTMC 患者行腺葉切除術后行 TSH 抑制治療，但何時開始行 TSH 抑制治療國內外指南均未提及。有研究者[13-14] 建議患側腺葉及峽部切除患者術后（10±3）d 開始 TSH 抑制治療；但也有研究者[15] 則建議術后立即補充外源性甲狀腺素鈉片使 TSH 水平達到抑制目標；同時有研究者[16] 對甲狀腺良性腫瘤行腺葉切除術后患者甲狀腺激素水平的研究發現，不同年齡患者需制定不同的 TSH 替代方案。本研究對 271 例低危 PTMC 患者術前、術后 TSH 水平進行研究發現，PTMC 患者行患側甲狀腺腺葉切除術后 1 個月時的 TSH 水平較術前顯著升高。若患者術前 TSH 水平≤2.0 mU/L，則有 56.6% 的患者在術后 1 個月時無需口服左甲狀腺素鈉片即可使 TSH 水平達到抑制目標，有 45.0% 的患者在術后 3 個月時無需口服左甲狀腺素鈉片即可使 TSH 水平達到抑制目標，術后 6 個月仍有 39.5% 的患者無需口服左甲狀腺素鈉片即可使 TSH 水平達到抑制目標。
總之，從本研究結果看，對于行腺葉切除術的低危 PTMC 患者，其術后 TSH 抑制治療方案同樣需要個體化、精細化。對于術前 TSH 水平>2.0 mU/L 者，建議術后立即開始口服左甲狀腺素鈉片使 TSH 水平達到抑制目標；若患者術前 TSH 水平≤2.0 mU/L 則不必立即口服左甲狀腺素鈉片，應動態監測其血清 TSH 水平，若其升至 2.0 mU/L 以上時則開始口服左甲狀腺素鈉片以啟動 TSH 抑制治療。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉軍負責試驗設計、實施研究、數據收集與整理、統計分析、文章撰寫；吳紅偉負責試驗設計、指導研究實施、文章修改；孫少華指導研究設計、文章修改；沈豐進行統計分析；周文波指導研究設計、行政支持。
倫理聲明：本研究通過了國藥東風總醫院倫理委員會審批。
甲狀腺癌發病率近年來迅速增高，在許多國家及我國部分地區已成為女性最常見的惡性腫瘤[1]，其中尤以甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）的增長為主且速度最快，甲狀腺癌新發病例中超過 50% 為 PTMC[2]。世界衛生組織定義 PTMC 為腫瘤最大直徑≤10 mm 的甲狀腺乳頭狀癌[2]。PTMC 的術后 10 年復發率可達 7.3%，病死率達 1.0%[3]。甲狀腺乳頭狀癌為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）中最常見的類型。促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治療是 DTC 患者術后治療的重要一環[4]。TSH 抑制治療能夠降低 DTC 患者的病死率和復發率，提高無病存活率。對于低危 PTMC 患者，《2015 美國甲狀腺學會成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》（以下簡稱“《2015 版 ATA 指南》” ）[5] 建議行甲狀腺患側腺葉+峽部切除術且術后仍需行 TSH 抑制治療，但 TSH 水平控制在 0.5～2.0 mU/L 即可，同時強調，如果自身分泌的甲狀腺激素能夠使 TSH 達到抑制目標時則無需外源性補充甲狀腺激素，但何時開始行 TSH 抑制治療目前國內外并無定論。本研究通過回顧性分析湖北醫藥學院附屬東風醫院（簡稱“我院” ）行腺葉切除的低危 PTMC 患者術前、術后 TSH 的變化趨勢，以探討低危 PTMC 患者行腺葉切除術后 TSH 抑制治療的最佳時機。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集 2016 年 9 月至 2018 年 12 月期間于我院住院且行甲狀腺腺葉切除手術且經術后病理檢查明確診斷為 PTMC 而且鏡下無脈管侵犯及淋巴結轉移的連續低危 PTMC 患者。低危 PTMC 評估標準：根據 DTC 復發危險度分層，無局部或遠處轉移、所有肉眼可見的腫瘤均被徹底清除、腫瘤未侵犯周圍組織、腫瘤不是侵襲型的組織學亞型且無血管侵犯[6]。本研究所有患者均遵循中國《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》[6] 行甲狀腺患側腺葉及峽部切除+患側頸中央區淋巴結清掃術，具體適應證為：局限于一側腺葉內的單發腫瘤且腫瘤原發灶≤10 mm、復發危險度低、無童年期頭頸部放射線接觸史、無頸部淋巴結轉移和遠處轉移、對側腺葉內無結節。所有患者均已被告知可選擇術后立即補充外源性甲狀腺激素行 TSH 抑制治療（方案 1），也可選擇于術后定期復查甲狀腺功能并根據其結果決定是否需要以及何時開始補充外源性甲狀腺激素行 TSH 抑制治療（方案 2）。所有患者均需簽署治療方案知情同意書，將選擇方案 2 的病例納入本研究。排除標準：術前 TSH 水平未在正常范圍、合并橋本甲狀腺炎、術前曾服用抗甲狀腺素藥物或甲狀腺素制劑、術后未按照規定時間監測甲狀腺功能。
1.2 方法
所有納入患者均是由同一組手術人員完成的手術治療，術后均不服用甲狀腺素制劑。所有入選患者于術前 1 周（±1 周）、術后 1 個月（±1 周）、術后 3 個月（±2 周）、術后 6 個月（±4 周）時檢測血清 TSH 水平。采用美國雅培 I-2000 全自動化學發光免疫分析儀測定血清 TSH 水平，其正常參考值為 0.35～4.95 mU/L。本研究中定義 TSH 水平≤2.0 mU/L 者為 TSH 達標，TSH 水平>2.0 mU/L 者為 TSH 未達標。在觀察時間點，對 TSH 水平未達標患者遵循《2015 版 ATA 指南》開始口服左甲狀腺素鈉片行 TSH 抑制治療，然后此部分病例研究終止；對于 TSH 水平達標患者則繼續定期復查甲狀腺功能，然后再根據 TSH 水平達標情況繼續同上一觀察時間點的方案。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件對數據進行分析。血清 TSH 數據如果符合正態分布以均數±標準差（±s）表示并采用配對 t檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
2016 年 9 月至 2018 年 12 月期間在我院行手術治療的甲狀腺癌患者共 594 例，根據納入標準及排除標準，共有 271 例低危 PTMC 患者納入本研究。其中男 101 例，女 170 例；年齡 18～69 歲，平均 51 歲。行左側腺葉及峽部切除+左側頸部中央區淋巴結清掃術患者 126 例，行右側腺葉及峽部切除+右側頸部中央區淋巴結清掃術患者 145 例。
2.2 術前及術后 TSH 水平變化情況
術前，271 例患者的 TSH 水平為 0.70～4.65 mU/L、（2.05±0.76）mU/L，其中 TSH 水平達標者 129 例（47.6%）。
術后 1 個月時，全部 271 例患者均檢測 TSH 水平，其值為 1.02～6.79 mU/L、（2.93±1.09）mU/L，高于術前水平（t=19.9，P<0.001）。其中有 73 例患者 TSH 水平達標，均為術前 TSH 水平達標患者，占術前 TSH 水平達標患者的比例為 56.6%；其余 198 例患者 TSH 水平>2.0 mU/L，開始口服左甲狀腺素鈉片行 TSH 水平抑制治療。
術后 3 個月時，繼續觀察的 73 例患者 TSH 水平為 1.32～2.90 mU/L、（1.98±0.51）mU/L，其中 TSH 水平達標者有 58 例，占術前 TSH 水平達標患者的比例為 45.0%；其余 15 例患者的 TSH 水平>2.0 mU/L，開始口服左甲狀腺素鈉片行 TSH 水平抑制治療。
術后 6 個月時，繼續觀察的 58 例患者 TSH 水平為 1.41～2.77 mU/L、（1.92±0.32）mU/L，其中有 51 例 TSH 水平達標，占術前 TSH 水平達標患者的比例為 39.5%，此 51 例患者均無需口服左甲狀腺素鈉片即可達到 TSH 抑制目標；其余 7 例患者 TSH 水平>2.0 mU/L，開始口服左甲狀腺素鈉片行 TSH 抑制治療。
3 討論
對于 PTMC 的手術方式目前國內外指南基本達成共識，對于甲狀腺微小癌、無腺外侵犯、cN0 期患者建議行患側甲狀腺腺葉切除+峽部切除術，但對患者術后管理并未形成統一意見。目前普遍的觀點認為，雖然 PTMC 不能認為是早期癌，但是中晚期甲狀腺乳頭狀癌一定是從 PTMC 進展而來[7]。雖然 PTMC 生物學特征溫和，呈惰性進展表現，但其均符合甲狀腺癌的病理診斷標準，術后行 TSH 抑制治療仍然合理且必要[8]。因為 TSH 是公認的甲狀腺細胞生長因子，能促進甲狀腺細胞生長和分泌甲狀腺激素，TSH 受體在甲狀腺腫瘤細胞膜上也有表達，故能促進甲狀腺腫瘤細胞生長。因此，TSH 抑制治療能夠有效抑制腫瘤生長并阻止或延緩甲狀腺微小病灶或殘留病灶的進展[9]。自此 TSH 抑制治療被全世界甲狀腺外科醫生普遍接受并應用。1994 年發表的一項隨訪 30 年的研究結果提示，術后 TSH 抑制治療可使不同風險級別的 DTC 患者在減少腫瘤進展事件發生方面普遍獲益[10]。
但隨著 TSH 抑制治療副作用相關研究的逐漸深入，也有較多的研究者持反對觀點，認為 TSH 抑制治療增加了低危和中危甲狀腺癌患者骨質疏松等風險且并未減少腫瘤的復發[11]。另外，在心血管系統方面，TSH 抑制治療常導致心房顫動、心臟收縮和舒張功能受損、左心室負荷增加、動脈彈性降低等，對女性月經周期也有較大影響[12]。我國 2012 版《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》[6] 明確提出，基于 DTC 患者的腫瘤復發危險和 TSH 抑制治療的副反應風險，設立 DTC 患者術后 TSH 抑制治療的個體化目標，對于低危癌，推薦的靶目標符合避免過度抑制的趨勢，即初治期在正常下限左右，隨訪期若無復發跡象則 TSH 控制在 2.0 mU/L 以下，持續 5～10 年后可改為單純甲狀腺激素替代治療。《2015 版 ATA 指南》[5] 中關于 TSH 抑制治療目標更加凸顯精細化和個體化，對于腺葉切除術后患者，建議將 TSH 控制在 0.5～2.0 mU/L 即可；鑒于部分僅行腺葉切除術的患者仍可保留一定程度的甲狀腺功能，因此，該指南還指出，僅行腺葉切除者，若自身分泌的甲狀腺激素能夠使 TSH 達到抑制目標，則無需外源性補充甲狀腺激素。
根據國內外主流觀點，建議 PTMC 患者行腺葉切除術后行 TSH 抑制治療，但何時開始行 TSH 抑制治療國內外指南均未提及。有研究者[13-14] 建議患側腺葉及峽部切除患者術后（10±3）d 開始 TSH 抑制治療；但也有研究者[15] 則建議術后立即補充外源性甲狀腺素鈉片使 TSH 水平達到抑制目標；同時有研究者[16] 對甲狀腺良性腫瘤行腺葉切除術后患者甲狀腺激素水平的研究發現，不同年齡患者需制定不同的 TSH 替代方案。本研究對 271 例低危 PTMC 患者術前、術后 TSH 水平進行研究發現，PTMC 患者行患側甲狀腺腺葉切除術后 1 個月時的 TSH 水平較術前顯著升高。若患者術前 TSH 水平≤2.0 mU/L，則有 56.6% 的患者在術后 1 個月時無需口服左甲狀腺素鈉片即可使 TSH 水平達到抑制目標，有 45.0% 的患者在術后 3 個月時無需口服左甲狀腺素鈉片即可使 TSH 水平達到抑制目標，術后 6 個月仍有 39.5% 的患者無需口服左甲狀腺素鈉片即可使 TSH 水平達到抑制目標。
總之，從本研究結果看，對于行腺葉切除術的低危 PTMC 患者，其術后 TSH 抑制治療方案同樣需要個體化、精細化。對于術前 TSH 水平>2.0 mU/L 者，建議術后立即開始口服左甲狀腺素鈉片使 TSH 水平達到抑制目標；若患者術前 TSH 水平≤2.0 mU/L 則不必立即口服左甲狀腺素鈉片，應動態監測其血清 TSH 水平，若其升至 2.0 mU/L 以上時則開始口服左甲狀腺素鈉片以啟動 TSH 抑制治療。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉軍負責試驗設計、實施研究、數據收集與整理、統計分析、文章撰寫；吳紅偉負責試驗設計、指導研究實施、文章修改；孫少華指導研究設計、文章修改；沈豐進行統計分析；周文波指導研究設計、行政支持。
倫理聲明：本研究通過了國藥東風總醫院倫理委員會審批。