引用本文： 崔銘, 廖泉. 原發性甲狀旁腺功能亢進癥診療模式的轉變. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(10): 1189-1191. doi: 10.7507/1007-9424.202008001 復制
原發性甲狀旁腺功能亢進癥（primary hyperparathyroidism，PHPT）是一組由一個或多個甲狀旁腺病理性過量分泌甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）引起的臨床癥候群，是引起高鈣血癥最常見的病因之一。隨著醫學研究的深入及人們生活方式的改變，PHPT 的診療模式也在不斷轉變。筆者擬就近年來 PHPT 的診療模式轉變進行討論。
1 PHPT 的臨床特征
PHPT 簡稱原發性甲旁亢，系由甲狀旁腺原發病變致 PTH 分泌過多進而導致的一組臨床癥候群。PHPT 患者的臨床特征在過去幾十年間發生了顯著的改變。以往，PHPT 患者大多數由于明顯的臨床表現就診，如表現為骨痛骨折、泌尿系結石、高鈣危象等。而近年來隨著篩查的普及，大量無癥狀 PHPT 患者因為發現血鈣升高得以早期診斷，無癥狀 PHPT 患者的比例大幅度升高。目前在西方發達國家，PHPT 的總體診斷率提高了 4～5 倍，無癥狀 PHPT 患者的比例高達 80%～90%，已經成為了 PHPT 的主要發病類型[1-2]。此外，還有不足 10% 的 PHPT 患者為正常血鈣 PHPT，即表現為 PTH 水平升高而血鈣水平處于正常范圍[3-4]。該類患者既可以具備典型 PHPT 的臨床表現，也可表現為無癥狀型 PHPT。PHPT 臨床特征的輕癥化和隱匿化體現了當前社會中醫學篩查水平的提高，同時也對相關科室醫生早期識別和診斷 PHPT 提出了更高的要求。
2 PHPT 的診斷模式
PHPT 的診斷包括定性與定位診斷。血鈣與血清 PTH 水平同時升高是 PHPT 最典型的定性診斷指標，隨著相關研究的深入，PHPT 的定性診斷得以不斷細化與完善。如 PHPT 可表現為血清 PTH 水平升高而血鈣水平正常，即正常血鈣 PHPT，對于此類患者應注意識別，并與其他可引起血清 PTH 水平繼發性升高的疾病相鑒別，包括維生素 D 缺乏、腎功能不全、吸收不良綜合征、藥物性因素導致的 PTH 水平升高等。此外，PHPT 還可表現為血鈣水平升高而血清 PTH 水平處于不恰當正常水平（>20 pg/mL）。對于此類患者，應注意與其他可導致高鈣血癥的疾病相鑒別，如家族性低尿鈣性高鈣血癥，其與 PHPT 可通過測定鈣清除率/肌酐清除率比值得以區分[5]。對于 PHPT 患者，還應常規通過骨骼 X 線、骨顯像、泌尿系超聲等檢查手段篩查是否存在骨骼病變或泌尿系結石等 PHPT 相關合并癥。
PHPT 患者的定位診斷包括術前與術中定位診斷。準確的定位對于成功手術切除病變腺體至關重要。甲狀旁腺超聲與 99Tcm-甲氧基異丁基異腈（methoxyisobutylisonitrile，MIBI）顯像是最常用的術前檢查手段。根據北京協和醫院統計數據，聯合兩種檢查手段可準確定位超過 90% 的 PHPT 病例[6]。近年來，多種新型術前檢查手段被應用于 PHPT 的定位診斷，包括 11C-膽堿/18F-氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層顯像/計算機體層成像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）、四維甲狀旁腺增強 CT、增強 MRI 等[7-8]。總體而言，甲狀旁腺超聲與 MIBI 顯像目前仍是 PHPT 最常用和最便捷的檢查手段；PET/CT 等新型檢查價格相對昂貴、較難常規普及，但對于甲狀旁腺超聲與 MIBI 顯像陰性或不一致的特殊 PHPT 病例（常見于甲狀旁腺異位病灶、病灶囊性變、甲狀腺外生結節等情況），是很好的補充和進一步明確診斷的方法。甲狀旁腺的術中定位是當前研究領域的前沿熱點，多種技術近年來相繼被報道，包括術中 MIBI 顯像、拉曼光譜儀顯像、近紅外自發熒光顯像、動態光學對比成像、激光散斑成像、吲哚菁綠熒光顯像等[9]。然而目前相關內容多為單中心經驗性報道，具體技術的準確性及適用范圍仍需進一步的研究。
需要注意的是，雖然約 90% 左右的 PHPT 病例是單發的甲狀旁腺腺瘤或增生，但有一小部分 PHPT 病例較為特殊，由甲狀旁腺癌、家族/遺傳性綜合征等少見情況所致。對于甲狀旁腺癌病例，血鈣及血清 PTH 水平往往顯著升高，且頸部病灶體積往往較大。國外研究[10]提出的“3+3 規則”可協助診斷甲狀旁腺癌（血鈣水平>3 mmol/L 且甲狀旁腺病灶直徑>3 cm）。筆者所在醫院的數據顯示，以 718.8 pg/mL 作為血清 PTH 水平截斷值可較好地區分甲狀旁腺良惡性病變[11]。如果 PHPT 病例具有以下相關情況：PHPT 家族史、發病年齡早、多個甲狀旁腺腺體病變、并發其他腫瘤尤其是其他內分泌腺體腫瘤，應注意篩查 PHPT 相關的家族/遺傳性綜合征，如多發內分泌腫瘤、家族性低尿鈣性高鈣血癥、甲狀旁腺功能亢進癥-頜骨腫瘤綜合征、新生兒重癥甲狀旁腺功能亢進癥、家族性孤立性原發性甲狀旁腺功能亢進癥等[12]。
3 PHPT 的治療方案
PHPT 的治療首選手術切除病變甲狀旁腺，其手術指征包括，有癥狀的 PHPT 患者，或無癥狀的 PHPT 患者出現以下任一情況：① 高鈣血癥（血鈣高于正常上限 1 mg/dL）；② 腎損害，肌酐清除率<60 mL/min；③ 影像學提示腎結石或 24 h 尿鈣升高伴含鈣結石風險增加；④ 任何部位骨密度低于峰值骨量 2.5 個標準差和（或）出現骨折；⑤ 年齡小于 50 歲；⑥ 患者不能接受常規隨訪[5, 13]。雙側頸部探查術（bilateral neck exploration）是以往治療 PHPT 的經典術式，術中依次探查雙側頸部的 4 枚甲狀旁腺并切除病變的腺體，目前在很多醫療中心仍是首選術式。對于術前考慮多發甲狀旁腺病變、甲狀旁腺癌或伴發甲狀腺腫瘤的病例，也應采用該術式。隨著術前定位診斷準確性的提高，微創/小切口甲狀旁腺切除術（minimally invasive parathyroidectomy，MIP）在 PHPT 治療中的應用愈加廣泛。MIP 相比于雙側頸部探查術創傷更小，對于術前定位明確的單發甲狀旁腺病變優勢明顯[14]。術中 PTH 監測與快速冰凍病理有助于判斷是否成功切除病變腺體。隨著腔鏡手術的發展，一些新型術式在 PHPT 手術治療中的應用逐漸增多，包括視頻輔助下微創甲狀旁腺切除術（Miccoli 手術）、腔鏡及機器人輔助甲狀旁腺切除術等。Miccoli 手術通過視頻輔助，可在 MIP 的基礎上進一步縮小頸部切口，將切口長度控制在 2 cm 以內[15]。腔鏡及機器人輔助甲狀旁腺切除術可滿足對頸部外觀具有特殊要求的 PHPT 患者[16]。對于無法手術或拒絕手術的 PHPT 患者，應通過藥物治療控制高鈣血癥及骨吸收，常用的藥物包括雙膦酸鹽、西那卡塞等。
4 多學科診療模式（multidisciplinary team，MDT）在 PHPT 中的應用
隨著醫學診療技術與理念的不斷發展，MDT 已在一系列復雜、疑難疾病中體現出了其重要價值。PHPT 是涉及多個專業、需要多個學科共同參與診療的特殊病種。PHPT 的篩查與定性診斷需要內分泌科、腎內科、骨科、泌尿外科、檢驗科等科室合作，定位診斷需要超聲科、核醫學科、影像科等科室配合，手術治療需要普通外科、麻醉科、病理科、胸外科、耳鼻喉科等科室協作。全面深入的多學科診療有助于為 PHPT 患者制定個性化的診療方案，避免誤診誤治，從而提高 PHPT 的整體診治水平。
目前國內很多醫療中心都有針對 PHPT 的 MDT 診治體系。北京協和醫院 PHPT 的 MDT 診治雛形由甲狀旁腺及骨代謝疾病奠基人—內分泌科劉士豪、朱憲彝及基本外科朱預等前輩建立，并于 2009 年由基本外科、內分泌科、核醫學科、超聲科等科室聯合制定為規范化的診治流程，具體流程如下：① 對于就診考慮 PHPT 的患者，由內分泌科進行定性診斷，同時篩查是否存在家族/遺傳性綜合征。定性診斷明確后，通過甲狀旁腺 B 超和 MIBI 顯像聯合定位，針對個別定位不明確的病例加做 PET/CT 或四維甲狀旁腺增強 CT 等檢查；② 對于定位明確、有手術指征的 PHPT 患者，由基本外科在頸叢麻醉下行 MIP 手術，術中通過冰凍病理確認是否成功切除病變腺體，對于多發病變、異位病灶等特殊病例個體化調整手術方案；③ 術后由內分泌科骨代謝專業門診長期隨訪，調控骨代謝平衡，并監測是否存在復發等情況。2010 年由基本外科、腎內科、內分泌科、核醫學科、超聲科等科室聯合制定了繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的診治流程，具體流程如下：① 若無高鈣（甚至低鈣），可行骨化三醇、碳酸鈣等治療；② 若存在高鈣和高磷，治療目標則為降低 PTH，治療方案中若不含骨化三醇，可加用非鈣磷結合劑和擬鈣劑；③ 對于透析患者，iPTH 應維持在正常值上限的 2～9 倍區間內；④ 對于藥物治療無效（PTH>1000 ng/mL）的嚴重病例，定位明確后由基本外科行手術治療。對于復雜疑難病例，每周四組織于會診中心，由多個學科集中討論、共同確定診治方案。
2016 年，中國研究型醫院學會甲狀旁腺及骨代謝疾病專業委員會（以下簡稱為專委會）成立，成為了國內該領域唯一的二級學會，覆蓋了多個相關學科、國內眾多醫療中心。在此基礎上，學會及下設學組的年會逐漸成為了全國甲狀旁腺疾病的 MDT 診療平臺，并通過互聯網等多種形式在全國范圍內形成了深遠的輻射。不同單位、不同學科的專家在同一平臺上針對某個具體病例或具體問題從多學科的角度展開廣泛和深入的研討，以患者為中心，共同推動甲狀旁腺疾病診療的規范與進展。
5 我國 PHPT 診治的現狀與展望
與西方發達國家相比，我國 PHPT 的診治情況有著自身的特點。PHPT 在西方發達國家是發病率僅次于糖尿病與甲狀腺疾病的第三常見的內分泌疾病，而我國目前缺乏有關 PHPT 發病率的報道。但可以肯定的是，隨著 PHPT 檢出率的不斷提高，PHPT 在我國不再是以往認為的罕見疾病。根據專委會 2019 年度的統計資料，國內 14 家醫療中心年度的 PHPT 總手術例數近 600 例，較 5 年前增加了一倍多，且呈現遞增趨勢。臨床特征上，我國 PHPT 患者逐漸由癥狀型 PHPT 向無癥狀型 PHPT 轉變，無癥狀 PHPT 患者比例約為 62%，亦呈現遞增趨勢。
綜上，PHPT 在我國的診治模式隨著社會與醫學的發展在不斷轉變，已從過去所認為的罕見少見疾病逐漸轉變為目前引起人們重視的常見內分泌疾病。隨著臨床模式的改變，PHPT 發病將更為隱匿，臨床醫生對輕癥或無癥狀型 PHPT 患者應注意早期識別，避免誤診漏診，根據患者具體病情并基于多學科團隊制定個體化診療方案，共同努力、密切合作，不斷提高我國 PHPT 的綜合診治水平。
原發性甲狀旁腺功能亢進癥（primary hyperparathyroidism，PHPT）是一組由一個或多個甲狀旁腺病理性過量分泌甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）引起的臨床癥候群，是引起高鈣血癥最常見的病因之一。隨著醫學研究的深入及人們生活方式的改變，PHPT 的診療模式也在不斷轉變。筆者擬就近年來 PHPT 的診療模式轉變進行討論。
1 PHPT 的臨床特征
PHPT 簡稱原發性甲旁亢，系由甲狀旁腺原發病變致 PTH 分泌過多進而導致的一組臨床癥候群。PHPT 患者的臨床特征在過去幾十年間發生了顯著的改變。以往，PHPT 患者大多數由于明顯的臨床表現就診，如表現為骨痛骨折、泌尿系結石、高鈣危象等。而近年來隨著篩查的普及，大量無癥狀 PHPT 患者因為發現血鈣升高得以早期診斷，無癥狀 PHPT 患者的比例大幅度升高。目前在西方發達國家，PHPT 的總體診斷率提高了 4～5 倍，無癥狀 PHPT 患者的比例高達 80%～90%，已經成為了 PHPT 的主要發病類型[1-2]。此外，還有不足 10% 的 PHPT 患者為正常血鈣 PHPT，即表現為 PTH 水平升高而血鈣水平處于正常范圍[3-4]。該類患者既可以具備典型 PHPT 的臨床表現，也可表現為無癥狀型 PHPT。PHPT 臨床特征的輕癥化和隱匿化體現了當前社會中醫學篩查水平的提高，同時也對相關科室醫生早期識別和診斷 PHPT 提出了更高的要求。
2 PHPT 的診斷模式
PHPT 的診斷包括定性與定位診斷。血鈣與血清 PTH 水平同時升高是 PHPT 最典型的定性診斷指標，隨著相關研究的深入，PHPT 的定性診斷得以不斷細化與完善。如 PHPT 可表現為血清 PTH 水平升高而血鈣水平正常，即正常血鈣 PHPT，對于此類患者應注意識別，并與其他可引起血清 PTH 水平繼發性升高的疾病相鑒別，包括維生素 D 缺乏、腎功能不全、吸收不良綜合征、藥物性因素導致的 PTH 水平升高等。此外，PHPT 還可表現為血鈣水平升高而血清 PTH 水平處于不恰當正常水平（>20 pg/mL）。對于此類患者，應注意與其他可導致高鈣血癥的疾病相鑒別，如家族性低尿鈣性高鈣血癥，其與 PHPT 可通過測定鈣清除率/肌酐清除率比值得以區分[5]。對于 PHPT 患者，還應常規通過骨骼 X 線、骨顯像、泌尿系超聲等檢查手段篩查是否存在骨骼病變或泌尿系結石等 PHPT 相關合并癥。
PHPT 患者的定位診斷包括術前與術中定位診斷。準確的定位對于成功手術切除病變腺體至關重要。甲狀旁腺超聲與 99Tcm-甲氧基異丁基異腈（methoxyisobutylisonitrile，MIBI）顯像是最常用的術前檢查手段。根據北京協和醫院統計數據，聯合兩種檢查手段可準確定位超過 90% 的 PHPT 病例[6]。近年來，多種新型術前檢查手段被應用于 PHPT 的定位診斷，包括 11C-膽堿/18F-氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層顯像/計算機體層成像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）、四維甲狀旁腺增強 CT、增強 MRI 等[7-8]。總體而言，甲狀旁腺超聲與 MIBI 顯像目前仍是 PHPT 最常用和最便捷的檢查手段；PET/CT 等新型檢查價格相對昂貴、較難常規普及，但對于甲狀旁腺超聲與 MIBI 顯像陰性或不一致的特殊 PHPT 病例（常見于甲狀旁腺異位病灶、病灶囊性變、甲狀腺外生結節等情況），是很好的補充和進一步明確診斷的方法。甲狀旁腺的術中定位是當前研究領域的前沿熱點，多種技術近年來相繼被報道，包括術中 MIBI 顯像、拉曼光譜儀顯像、近紅外自發熒光顯像、動態光學對比成像、激光散斑成像、吲哚菁綠熒光顯像等[9]。然而目前相關內容多為單中心經驗性報道，具體技術的準確性及適用范圍仍需進一步的研究。
需要注意的是，雖然約 90% 左右的 PHPT 病例是單發的甲狀旁腺腺瘤或增生，但有一小部分 PHPT 病例較為特殊，由甲狀旁腺癌、家族/遺傳性綜合征等少見情況所致。對于甲狀旁腺癌病例，血鈣及血清 PTH 水平往往顯著升高，且頸部病灶體積往往較大。國外研究[10]提出的“3+3 規則”可協助診斷甲狀旁腺癌（血鈣水平>3 mmol/L 且甲狀旁腺病灶直徑>3 cm）。筆者所在醫院的數據顯示，以 718.8 pg/mL 作為血清 PTH 水平截斷值可較好地區分甲狀旁腺良惡性病變[11]。如果 PHPT 病例具有以下相關情況：PHPT 家族史、發病年齡早、多個甲狀旁腺腺體病變、并發其他腫瘤尤其是其他內分泌腺體腫瘤，應注意篩查 PHPT 相關的家族/遺傳性綜合征，如多發內分泌腫瘤、家族性低尿鈣性高鈣血癥、甲狀旁腺功能亢進癥-頜骨腫瘤綜合征、新生兒重癥甲狀旁腺功能亢進癥、家族性孤立性原發性甲狀旁腺功能亢進癥等[12]。
3 PHPT 的治療方案
PHPT 的治療首選手術切除病變甲狀旁腺，其手術指征包括，有癥狀的 PHPT 患者，或無癥狀的 PHPT 患者出現以下任一情況：① 高鈣血癥（血鈣高于正常上限 1 mg/dL）；② 腎損害，肌酐清除率<60 mL/min；③ 影像學提示腎結石或 24 h 尿鈣升高伴含鈣結石風險增加；④ 任何部位骨密度低于峰值骨量 2.5 個標準差和（或）出現骨折；⑤ 年齡小于 50 歲；⑥ 患者不能接受常規隨訪[5, 13]。雙側頸部探查術（bilateral neck exploration）是以往治療 PHPT 的經典術式，術中依次探查雙側頸部的 4 枚甲狀旁腺并切除病變的腺體，目前在很多醫療中心仍是首選術式。對于術前考慮多發甲狀旁腺病變、甲狀旁腺癌或伴發甲狀腺腫瘤的病例，也應采用該術式。隨著術前定位診斷準確性的提高，微創/小切口甲狀旁腺切除術（minimally invasive parathyroidectomy，MIP）在 PHPT 治療中的應用愈加廣泛。MIP 相比于雙側頸部探查術創傷更小，對于術前定位明確的單發甲狀旁腺病變優勢明顯[14]。術中 PTH 監測與快速冰凍病理有助于判斷是否成功切除病變腺體。隨著腔鏡手術的發展，一些新型術式在 PHPT 手術治療中的應用逐漸增多，包括視頻輔助下微創甲狀旁腺切除術（Miccoli 手術）、腔鏡及機器人輔助甲狀旁腺切除術等。Miccoli 手術通過視頻輔助，可在 MIP 的基礎上進一步縮小頸部切口，將切口長度控制在 2 cm 以內[15]。腔鏡及機器人輔助甲狀旁腺切除術可滿足對頸部外觀具有特殊要求的 PHPT 患者[16]。對于無法手術或拒絕手術的 PHPT 患者，應通過藥物治療控制高鈣血癥及骨吸收，常用的藥物包括雙膦酸鹽、西那卡塞等。
4 多學科診療模式（multidisciplinary team，MDT）在 PHPT 中的應用
隨著醫學診療技術與理念的不斷發展，MDT 已在一系列復雜、疑難疾病中體現出了其重要價值。PHPT 是涉及多個專業、需要多個學科共同參與診療的特殊病種。PHPT 的篩查與定性診斷需要內分泌科、腎內科、骨科、泌尿外科、檢驗科等科室合作，定位診斷需要超聲科、核醫學科、影像科等科室配合，手術治療需要普通外科、麻醉科、病理科、胸外科、耳鼻喉科等科室協作。全面深入的多學科診療有助于為 PHPT 患者制定個性化的診療方案，避免誤診誤治，從而提高 PHPT 的整體診治水平。
目前國內很多醫療中心都有針對 PHPT 的 MDT 診治體系。北京協和醫院 PHPT 的 MDT 診治雛形由甲狀旁腺及骨代謝疾病奠基人—內分泌科劉士豪、朱憲彝及基本外科朱預等前輩建立，并于 2009 年由基本外科、內分泌科、核醫學科、超聲科等科室聯合制定為規范化的診治流程，具體流程如下：① 對于就診考慮 PHPT 的患者，由內分泌科進行定性診斷，同時篩查是否存在家族/遺傳性綜合征。定性診斷明確后，通過甲狀旁腺 B 超和 MIBI 顯像聯合定位，針對個別定位不明確的病例加做 PET/CT 或四維甲狀旁腺增強 CT 等檢查；② 對于定位明確、有手術指征的 PHPT 患者，由基本外科在頸叢麻醉下行 MIP 手術，術中通過冰凍病理確認是否成功切除病變腺體，對于多發病變、異位病灶等特殊病例個體化調整手術方案；③ 術后由內分泌科骨代謝專業門診長期隨訪，調控骨代謝平衡，并監測是否存在復發等情況。2010 年由基本外科、腎內科、內分泌科、核醫學科、超聲科等科室聯合制定了繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的診治流程，具體流程如下：① 若無高鈣（甚至低鈣），可行骨化三醇、碳酸鈣等治療；② 若存在高鈣和高磷，治療目標則為降低 PTH，治療方案中若不含骨化三醇，可加用非鈣磷結合劑和擬鈣劑；③ 對于透析患者，iPTH 應維持在正常值上限的 2～9 倍區間內；④ 對于藥物治療無效（PTH>1000 ng/mL）的嚴重病例，定位明確后由基本外科行手術治療。對于復雜疑難病例，每周四組織于會診中心，由多個學科集中討論、共同確定診治方案。
2016 年，中國研究型醫院學會甲狀旁腺及骨代謝疾病專業委員會（以下簡稱為專委會）成立，成為了國內該領域唯一的二級學會，覆蓋了多個相關學科、國內眾多醫療中心。在此基礎上，學會及下設學組的年會逐漸成為了全國甲狀旁腺疾病的 MDT 診療平臺，并通過互聯網等多種形式在全國范圍內形成了深遠的輻射。不同單位、不同學科的專家在同一平臺上針對某個具體病例或具體問題從多學科的角度展開廣泛和深入的研討，以患者為中心，共同推動甲狀旁腺疾病診療的規范與進展。
5 我國 PHPT 診治的現狀與展望
與西方發達國家相比，我國 PHPT 的診治情況有著自身的特點。PHPT 在西方發達國家是發病率僅次于糖尿病與甲狀腺疾病的第三常見的內分泌疾病，而我國目前缺乏有關 PHPT 發病率的報道。但可以肯定的是，隨著 PHPT 檢出率的不斷提高，PHPT 在我國不再是以往認為的罕見疾病。根據專委會 2019 年度的統計資料，國內 14 家醫療中心年度的 PHPT 總手術例數近 600 例，較 5 年前增加了一倍多，且呈現遞增趨勢。臨床特征上，我國 PHPT 患者逐漸由癥狀型 PHPT 向無癥狀型 PHPT 轉變，無癥狀 PHPT 患者比例約為 62%，亦呈現遞增趨勢。
綜上，PHPT 在我國的診治模式隨著社會與醫學的發展在不斷轉變，已從過去所認為的罕見少見疾病逐漸轉變為目前引起人們重視的常見內分泌疾病。隨著臨床模式的改變，PHPT 發病將更為隱匿，臨床醫生對輕癥或無癥狀型 PHPT 患者應注意早期識別，避免誤診漏診，根據患者具體病情并基于多學科團隊制定個體化診療方案，共同努力、密切合作，不斷提高我國 PHPT 的綜合診治水平。