引用本文： 覃智, 覃勇輝, 廖錦元, 楊紅, 曾智明, 王永勇, 王繼龍, 徐邦浩, 郭雅, 彭濤, 彭民浩, 文張. 同時性肝細胞癌和食管鱗狀細胞癌 1 例MDT 討論. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(12): 1561-1567. doi: 10.7507/1007-9424.202007091 復制
肝癌和食管癌均屬世界范圍內常見的惡性腫瘤[1-5]，以肝癌和食管癌為同時性多原發癌（SMPC）的病例報道較罕見[6]。近年來，隨著醫療診療技術的進步，人民保健意識的提高及疾病診療流程的不斷優化，多原發癌（MPC）的診治例數逐年增多[6-7]。因 MPC 患者涉及不同系統惡性腫瘤的綜合治療，對診療方案的制定要求高，若選擇行根治手術，其手術極具挑戰性，術后并發癥發生率高。2019 年 5 月及 8 月廣西醫科大學第一附屬醫院對 1 例 SMPC（肝細胞癌和食管鱗狀細胞癌）患者分別實施根治性右半肝切除術和食管癌根治術，術后恢復良好，現結合文獻分析，報道如下。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，50 歲，因“進食后上腹痛 10 余天，檢查發現肝占位 3 d”入院。患者無惡心嘔吐、無畏寒發熱、無厭食等不適。入院前 3 d 至當地醫院就診，查 AFP 356.2 ng/mL，CA19-9 34.62 U/mL。乙肝表面抗原、e 抗體和核心抗體陽性。CT 提示：肝右葉腫塊，考慮原發性肝癌可能性大。電子胃鏡提示：食管癌？Barrett 食管。食管處取活檢病理：鱗狀細胞癌，癌組織呈片狀浸潤黏膜固有層。自發病以來，患者精神較差，睡眠、食欲尚可，大、小便正常，體質量較 10 余天前減輕 3.0 kg。既往史：慢性乙型病毒性肝炎病史 30 年，未規律治療；10 余年前因“胃竇息肉”于當地醫院行手術治療。
1.2 入院查體
入院時體溫：36.8 ℃；脈搏：71 次/min；呼吸：20 次/min；血壓：128/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；體質量：54 kg；身高：170 cm。患者神志清楚，皮膚和鞏膜無黃染，全身淋巴結未捫及腫大。腹部平坦、無壓痛、反跳痛及肌緊張；肝下界距肋緣下 3 cm 可觸及，質地稍硬，無異常搏動，未觸及腫塊；膽囊肋緣下未觸及，Murphy 征陰性。
1.3 入院時實驗室檢查
血常規：紅細胞計數 4.13×1012/L，血紅蛋白 128.0 g/L，血小板計數 318.00×109/L，白細胞計數 5.90×109/L，中性分葉核粒細胞百分率為 52.0%；肝功能：總膽紅素 9.90 μmol/L，直接膽紅素 4.5 μmol/L，間接膽紅素 5.40 μmol/L。丙氨酸氨基轉移酶43 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶 51 U/L，堿性磷酸酶 104 U/L，谷氨酰轉肽酶 105.2 U/L，白蛋白41.0 g/L；腎功能：肌酐 68.0 μmol/L；凝血功能：凝血酶原時間（PT）11.70 s，凝血酶原活動度 99%；腫瘤標志物：AFP 219.15 ng/mL，血清糖類抗原 CA19-9 21.94 U/mL，CA125 14.90 U/mL，癌胚抗原（CEA）4.20 μg/L；乙肝標志物：乙型肝炎表面抗原 ［化學發光微粒子免疫檢測法（CMIA 法） ］68.62 U/mL，乙型肝炎 e 抗體>4.40 PEIu/mL，乙型肝炎核心抗體>12.60 PEIu/mL，乙型肝炎病毒 DNA（HBV-DNA）1.46×104 U/mL。
肝功能儲備評估：① 吲哚菁綠清除試驗–15 min 滯留率（ICG-15R），1.2%。② Child-Pugh B 級。③ 終末期肝病模型（MELD）評分，1.69。④ 左右半肝體積：左半肝 S2+S3+S4，512 cm3（占實際全肝體積的 29.5%）。右半肝：S5，260 cm3（占實際全肝體積的 15.0%）；S6，174 cm3（占實際全肝體積的 10.0%）；S7+S8，760 cm3（占實際全肝體積的 43.8%）。
1.4 入院時影像學檢查
1.4.1 上腹部 CT 平掃+增強
上腹部 CT 平掃+增強（圖 1a 和 1b）示：肝右葉可見一團塊狀混雜密度灶，大小約 9.2 cm×8.4 cm×9.6 cm，病灶內可見小斑片狀高密度灶；增強掃描動脈期及門靜脈期呈明顯強化，平衡期強化減退，密度低于周圍肝實質，其內見斑片狀未強化低密度區。結果提示：肝右葉占位，考慮巨塊型肝癌。
圖1
示本例患者的術前影像學、術前活檢、術后病理學檢查結果以及主要診療過程
a 和 b：術前上腹部 CT 掃描的門靜脈期橫截面圖像（a）和冠狀位圖像（b）示肝右葉占位（黑箭）；c 和 d：食管癌的胃鏡活檢病理學結果（HE ×200）；e：食管鱗狀細胞癌的 PET/CT 圖像，箭頭指示病灶；f：肝細胞癌的 PET/CT 圖像，箭頭指示病灶；g：肝細胞癌的病理學檢查結果（HE ×200）；h：食管鱗狀細胞癌的病理學檢查結果（HE ×200）；i：主要診療過程
1.4.2 肝臟超聲造影檢查
肝臟超聲造影檢查示：肝右葉探及一稍低回聲團，大小約 8.8 cm×8.4 cm，邊界清楚，形態尚規則，內回聲不均，彩色多普勒血流顯像（CDFI）見病灶內點狀血流信號；動脈期呈高增強，門靜脈期及延遲期強化減退、呈低增強；結合超聲造影檢查，肝臟影像報告及數據系統（LI-RADS）分類為 5 類，考慮巨塊型原發性肝癌。
1.4.3 電子胃鏡
電子胃鏡檢查示：食管距門齒28 cm 處見一隆起腫物，大小約 1.5 cm×1.0 cm×0.3 cm，表面糜爛，較多黏液覆蓋；距門齒 30 cm 處見一Ⅱb 型病灶，范圍占據約半腔，表面糜爛，較多黏液覆蓋，觸碰易出血，碘染后病灶粉紅征陽性，取活檢組織 2 塊。病理檢查（圖 1c 和 1d）：①（食管 28 cm 處）鱗狀細胞癌；②（食管 30 cm 處）高級別上皮內瘤變，取材表淺，深部情況未悉。
1.4.4 PET/CT 檢查
PET/CT 檢查（圖 1e 和圖 1f）示：食管胸中段（約平 Th7）管壁增厚、管腔狹窄，形成 1 個約 10 mm×9 mm×16 mm 大的葡萄糖代謝增高軟組織灶；肝臟右葉可見一約 98 mm×98 mm×91 mm 大的類圓形巨塊狀葡萄糖代謝不均勻增高的低密度腫塊影，邊界清，周圍可見環狀低密度假包膜，其內密度不均，內可見點狀鈣化及低密度壞死灶，門靜脈右后支顯示不清。結果提示：①（胸中段）食管癌合并左肺下葉外基底段可疑轉移，掃描范圍其余部位未見明確轉移灶；② 肝右葉肝癌并門靜脈右后支癌栓形成，掃描范圍未見明確轉移灶。
1.5 入院診斷
入院診斷：① 肝細胞癌；② 食管鱗狀細胞癌。
2 MDT 討論
2.1 放射科
廣西醫科大學第一附屬醫院放射科廖錦元主任醫師閱片后提出：患者行上腹部增強 CT 檢查提示肝右葉占位性病變，邊界清楚，邊緣規則，有包膜，大小約 9.2 cm×8.4 cm×9.6 cm，病灶內可見小斑片狀高密度灶；增強掃描動脈期及門靜脈期呈明顯強化，平衡期強化減退，密度低于周圍肝實質，其內見斑片狀未強化低密度區，呈快進快出表現。這是比較典型的肝癌增強 CT 表現，此與轉移瘤相鑒別。轉移瘤多有原發病，CT 表現為肝內單發或多發類圓形低密度灶，邊界模糊，密度不均勻，較大病灶中心可出現液化壞死，胃腸道來源腫瘤還可出現沙粒狀鈣化，增強后呈環形強化，典型者呈“牛眼征”。肝臟 S3 和 S6 見多發大小不等的低密度灶，邊界清楚，最大者約 1.8 cm×1.6 cm 大（S3），增強掃描未見強化。PET/CT 圖像可見食管胸中段（約平 Th7）管壁增厚、管腔狹窄，形成 1 個約 10 mm×9 mm×16 mm 大的葡萄糖代謝增高軟組織灶。肝臟右葉可見一約 98 mm×98 mm×91 mm 大的類圓形巨塊狀葡萄糖代謝不均勻增高的低密度腫塊影，邊界清，周圍可見環狀低密度假包膜，其內密度不均，內可見點狀鈣化及低密度壞死灶，門靜脈右后支顯示不清。結合患者的增強 CT、PET/CT、電子胃鏡和病理結果，目前診斷為：① 肝細胞癌；② 食管鱗狀細胞癌。患者有手術指征，可行手術治療或介入治療，具體治療方案由專科醫師制定。
2.2 超聲科
廣西醫科大學第一附屬醫院超聲科楊紅主任醫師認為：患者行肝臟超聲檢查提示肝右葉探及一稍低回聲團，約 8.8 cm×8.4 cm 大，邊界清楚，形態尚規則，內回聲不均；動脈期呈高增強，門靜脈期及延遲期強化減退呈低增強。肝癌的超聲表現主要是肝內局灶性低回聲，回聲較均勻，邊界可清楚或不清楚，腫瘤的后方會有聲補償，伴有側方聲影。隨著肝癌增長，內部回聲可不均勻，回聲出現增強，或出現多結節的馬賽克征。在較大的肝癌瘤體內，可出現不規則液化壞死區。國內外已有大量研究報道了射頻消融術在肝臟腫瘤中的應用，射頻病灶直徑大多為 3～7 cm，該患者腫瘤直徑超過 8 cm，行射頻消融術的手術難度及風險較大，建議評估患者全身情況后，予以根治性手術治療。
2.3 腫瘤內科
廣西醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科曾智明副主任醫師：同意放射科廖錦元主任醫師和超聲科楊紅主任醫師的觀點，患者目前診斷為肝右葉原發性巨大肝癌和食管鱗狀細胞癌。肝癌按 BCLC 分期屬于 C 期，腫瘤為單個，直徑≥5 cm，病情評分（PST）：1 分，Child-Pugh 分級為 B 級。PET/CT 檢查提示：肝右葉肝癌并門靜脈右后支癌栓形成，掃描范圍未見明確轉移灶。按照《2018 年歐洲肝病學會臨床實踐指南：肝細胞癌的管理》，推薦治療方法為經動脈化療栓塞術（TACE）、手術切除、靶向藥物索拉非尼等；按中國原發性肝癌診療規范（2019 年版）[8]分期屬于Ⅲa 期，推薦治療方法為 TACE、系統治療、手術切除和放療。患者檢查提示肝右葉腫瘤巨大，腫瘤侵犯門靜脈右后支，掃描范圍未見明確轉移灶。目前患者下一步的治療可考慮以下方案。① 系統治療，如靶向藥物索拉非尼、樂伐替尼等，但目前無病理學證據，無法預測靶向藥物的治療有效性，需與患者及其家屬充分溝通后再決定是否使用。② 手術治療：包括 TACE 以及根治性手術治療，如右半肝切除術和食管癌根治術。③ 放療。針對該病進一步的內科治療，國際上沒有明確標準，患者存在中度營養不良時，若近期無手術安排，則應通過靜脈高營養和鼻飼胃腸營養液、改善其營養狀況后再行手術治療，以減少術后相關并發癥的發生。術后予以輔助放化療，以降低雙原發癌的復發概率，延長患者的生存期。
2.4 胸外科
廣西醫科大學第一附屬醫院胸外科王永勇副主任醫師：同意上述觀點。食管鏡+組織學活檢/細胞學是食管癌診斷的主要手段，同時也是食管癌診斷的“金標準”。早期食管癌可以表現為食管黏膜糜爛灶，多為邊界清楚、稍凹陷的紅色糜爛狀病灶，少見腫塊。到中晚期，癌體逐漸累及食管全周，當腫塊突入腔內，還可穿透食管壁全層，侵入縱隔以及心包。結合患者有進食后上腹部疼痛 10 余天的病史，電子胃鏡影像提示腫瘤表面糜爛、距門齒 28 cm 及 30 cm 處組織活檢病理結果提示食管鱗狀細胞癌和食管高級別上皮內瘤變，目前診斷為：① 肝細胞癌；② 胸段食管鱗狀細胞癌。診斷明確。外科手術治療是食管癌的主要根治性手段之一，在早期階段外科手術治療可以達到根治的目的。該患者系食管癌早期、肝癌中期，營養情況欠佳，術前應糾正營養不良和抗病毒治療。待評估營養狀況后，可依次行肝癌和食管癌根治性手術治療，術后據病理學診斷再輔助放化療等綜合治療。
2.5 肝膽外科
廣西醫科大學第一附屬醫院肝膽外科文張主任醫師：患者系中年男性，目前診斷為：① 肝細胞癌（BCLC：C 期），中國原發性肝癌規范（2019 版）[8]Ⅲa 期；② 胸段食管鱗狀細胞癌。根據美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分標準，活動狀態（PS）評分為 0 分，肝功能 Child-Pugh 分級為 B 級。根據 2004 年 WHO 工作組重新修訂的國際標準[9]，考慮診斷為 SMPC。SMPC 十分罕見，其治療方案能否同時聯合手術治療、圍手術期如何管理等尚缺乏指南。該患者中度營養不良，在征得患者及家屬手術同意后，術前應糾正營養不良。待評估營養狀況后，制定具體的手術方案。聯合肝癌和食管癌手術治療，恐患者無法耐受，手術難度大，術后易發并發癥，可分期行肝癌和食管癌根治性手術治療。積極完善相關術前準備，術中認真操作，積極應對術中突發狀況，術后密切關注患者的病情變化，避免術后并發癥的發生，術后據病理學診斷再輔助放化療等綜合治療。
3 圍手術期處理
患者入院后予以護肝治療，術前禁食 12 h、禁飲 4 h。術后給予氟比洛芬酯靜脈滴注鎮痛，給予護肝和護胃治療，早期給予抗生素預防感染、霧化祛痰、復方氨基酸+中/長鏈脂肪乳靜脈營養治療及維持電解質平衡處理。術前和術后均予以靜脈滴注人血白蛋白。
4 手術結果
4.1 手術情況
4.1.1 前入路右半肝切除+膽囊切除術
該患者于入院后 15 d 行前入路右半肝切除+膽囊切除術：取反 L 形切口，逐層進入腹腔；分離肝門部粘連的腸管組織，松解粘連帶；分離膽囊管及肝動脈的膽囊動脈分支，予以結扎后切斷；分離右側肝動脈，予以結扎后切斷，近端雙重結扎；分離門靜脈右支，用 5-0 血管縫線縫合關閉；顯示出右半肝缺血斷面；采取前入路，用超聲刀切開表淺肝實質，超聲刀結合雙極電凝離斷肝實質，沿著肝中靜脈平面進行解剖性右半肝切除，分離至肝右靜脈匯合至肝中靜脈部位，予以切斷肝右靜脈；完成右半肝肝斷面離斷操作。移除標本，放置右肝下引流管 1 根，關閉腹腔。
術中大體病理見肝臟呈慢性肝病并肝硬化表現，腫瘤位于肝右葉， 1 個，約 9.2 cm×8.4 cm×9.6 cm 大，呈圓形，質地軟，顏色土黃色，有假包膜，包膜不完整，邊界不清，中心有壞死，腫瘤周圍有多發子灶，腫瘤可疑侵犯膈肌，余肝段未見腫瘤，膽系未見異常，肝門部有腫大淋巴結，中等量腹水。
4.1.2 食管癌根治術
前入路右半肝切除+膽囊切除術后 1 個月和 3 個月隨訪，患者恢復良好，于第 1 次手術后 101 d 行食管癌根治術：全身麻醉后，于左后外側切口第 6 肋間進胸，以電刀分離胸膜粘連，切開縱隔胸膜，游離正常食道予以套帶向前、向上延長，沿肝脾界線弧形切開左側膈肌并予縫合懸吊，超聲刀離斷胃短動脈和胃左動脈，保留胃網膜右動脈。用切割閉合器制作管狀胃，寬度為 4～5 cm。胸段食管在距食管腫瘤上緣 5 cm 處離斷，用 25# 吻合器行食管胃主動脈弓上端側吻合，置入胃管和鼻十二指腸營養管各 1 根。檢查腹腔無明顯出血，置胸腔引流管 1 根，逐層關胸。
術中見胸膜輕度粘連，腹腔粘連嚴重，腫瘤位于食道胸中段，長約 1 cm，侵及肌層。
4.2 手術結果
4.2.1 前入路右半肝切除+膽囊切除術
手術過程順利，手術時間 270 min，術中出血量 500 mL。術后予以護肝、護胃和對癥治療，無膽瘺、腹腔感染等并發癥發生，于術后第 8 天出院。
4.2.2 食管癌根治術
手術過程順利，手術時間 176 min，術中出血量 100 mL。術后予以霧化、抗生素預防感染、保護胃黏膜和對癥治療，術后無相關外科并發癥發生，于術后第 7 天出院。
5 術后病理診斷結果
5.1 肝癌病理結果
肝細胞癌Ⅱ級，細梁索型，中央伴出血壞死。癌周纖維包膜已侵犯，并浸潤周圍肝組織，未見肝被膜累及。1 處見微血管癌栓，微血管侵犯（MVI）分級為 M1，未見神經侵犯。外科切緣未見腫瘤累及（圖 1g）。免疫組化檢查：① Arginase-1（+），Glypican-3（–），Hepatocyte（+），CK19（–），CK7（–），支持肝細胞癌診斷；② HBsAg（癌旁肝細胞+），HBcAg（–），癌旁肝呈慢性乙型病毒性肝炎改變；③ CD34（40/400 HPF），Ki-67（+，1%），NM23（+），P21（–），P53（+），VEGF（–）。
5.2 食管癌病理結果
病理學結果示：①（食管腫物）中分化鱗狀細胞癌，浸潤至黏膜下層（圖 1h），未見脈管癌栓及神經侵犯，兩端切緣未見腫瘤累及，余食管未見其他病變；胃呈黏膜輕度慢性非萎縮性炎改變。② 1 枚淋巴結（1/16）可見癌轉移（胃左淋巴結 0/9 枚，左喉返淋巴結 1/1 枚，食管中段淋巴結 0/4 枚，食管下段淋巴結 0/1 枚，膈下淋巴結 0/1 枚）。
6 術后隨訪
該患者于肝癌根治術后 13 個月、食管癌術后 10 個月隨訪，術后一般情況可，傷口愈合良好，無臨床復發。繼續隨訪。患者主要的診療過程和隨訪結果見圖 1i。
7 討論
在 1932 年 Warren 提出，Gates 修改的標準中，MPC 定義為同時或先后發生的兩種或兩種以上原發性惡性腫瘤，可發生在同一器官或同一系統的不同部位，也可發生在不同器官或不同系統[10]。2004 年 WHO 工作組重新修訂的國際標準[9]制訂的 MPC 的診斷標準為：① 各個腫瘤在病理學上確診為惡性；② MPC 的定義不限于時間的先后；③ 不同的原發癌必須起源于原發的部位或器官；④ 1 個或者一對相同器官只能記錄 1 個癌癥；⑤ 在第 4 部分中有兩種情況不適用，一是涉及多個不同器官的系統性（或多中心）癌癥在任何個體只能記錄為1 次，二是不同形態的腫瘤應視為多發癌（即使同時在同一個器官內診斷）。SMPC 的兩個腫瘤診斷間隔時間在 6 個月內，而異時性多原發腫瘤的間隔時間則需長達 6 個月以上[11]。在本例中，根據上述定義和標準診斷：① 本例患者的術后病理結果分別為肝細胞癌和食管中分化鱗狀細胞癌，均經病理學確診為惡性。② 結合患者的病史、癥狀、體征及輔助檢查，兩次手術的大體病理所見，術后病理結果，本例患者的肝細胞癌和食管中分化鱗狀細胞癌在解剖學上獨立存在，兩者不屬于轉移癌或者復發癌。③ 本例患者的肝細胞癌和食管中分化鱗狀細胞癌的診斷間隔時間在 6 個月內。據此，本例確診為 SMPC。
在 MPC 中，以雙原發腫瘤最多，其次為三原發腫瘤，而四及以上原發腫瘤極其罕見[12]。現如今，醫學診療技術在不斷地進展，腫瘤手術技術的提高和分子靶向治療的推廣，腫瘤患者的生存期較前延長，因而第二原發腫瘤并發的風險可能隨之增加。罹患 MPC 的因素目前仍未確定，而男性患者以及有吸煙史或酗酒史為 MPC 的易感人群[13-14]。文獻[15]報道，第二腫瘤常常發生在第一腫瘤確診后的 5～10 年。腫瘤患者亦是易感體質，免疫功能下降，MPC 的發病率也隨之上升[16]，其發生新腫瘤的概率比健康者高 6～12 倍[17]。不同地區對于 MPC 發病率的報道不一。在國外，69 個歐洲癌癥登記處的 291 多萬例惡性腫瘤中共發現 18 多萬例 MPC，占比為 6.3%[18]。然而，國內報道的 MPC 發病率為 0.99%[19]。美國癌癥研究所[18]報道的 MPC 的男女比為 1.18∶1，而國內文獻[20]報道的男女比為 1.069∶1。不同國家或地區的腫瘤發病情況及生活環境可能對 MPC 好發部位有所影響，日本常見于消化系統和呼吸系統[21]，而國內則以消化系統、乳腺、生殖系統等為主[20]。對于食管癌，其第二原發惡性腫瘤以上呼吸道和上消化道器官更常見[22-23]。
在國內，對于 MPC 的治療方案，能否同時聯合手術治療、圍手術期如何管理等尚缺乏指南。在治療上，轉移癌和復發癌常常采用姑息治療[19]，而 MPC 可視為多個獨立的腫瘤，可采取積極態度，MPC 的非首發腫瘤可按首發腫瘤方法予以根治性手術治療，其療效與單一腫瘤相似。國內外文獻對根據腫瘤部位、病理分期和全身情況進行評估后，制訂合理的和個性化的手術方案，術前、術后再輔助放化療等綜合治療的診療模式大多持支持的態度[24]。國外文獻[25]報道，對 MPC 患者同時聯合肝臟和食管手術時，患者的臨床病程與術前評估的肝功能和術后處理密切相關。在本例中，因患者存在中度營養不良，經院內多學科會診后，分期行肝癌根治術及食管癌根治術。術后隨訪患者恢復良好，傷口愈合良好，無相關外科并發癥及臨床復發發生。早期發現的 MPC 的預后明顯優于單原發腫瘤復發或轉移者，文獻報道，MPC 的 3 年和 5 年生存率分別為 48.3% 和 37.5%[20]，10 年生存率為 69.3%[26]，遠遠超過單原發腫瘤復發或者轉移者的治療效果[20]。有文獻[26]報道，MPC 預后最長壽命可達 35 年。
綜上所述，在世界范圍內，MPC 的病例報道的診治例數正在逐年提升，但目前 MPC 的治療尚缺乏指南，故應不斷探究 MPC 的治療方案，如能否同時聯合手術治療、圍手術期如何管理等。本例針對 MPC—肝癌和食管癌，在聯合多學科會診對患者的 MPC 部位、病理分期、全身情況等進行手術評估后擬定手術計劃，再分階段對兩種原發癌行根治性手術治療，結果表明該方案是安全和可行的。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：覃智和覃勇輝負責病例資料的收集、整理和撰稿，具有同等貢獻；文張對文章進行整體規劃和指導；彭民浩、郭雅、徐邦浩和王繼龍對文章提出了寶貴意見并修改；廖錦元、楊紅、曾智明和王永勇參與 MDT 討論并提出了寶貴的意見和建議；彭濤主持了MDT討論并提出了寶貴的意見和建議。
倫理聲明：本研究通過了廣西醫科大學第一附屬醫院的倫理審核批準［批文編號：倫審 2020（KY-E-091）號］。
肝癌和食管癌均屬世界范圍內常見的惡性腫瘤[1-5]，以肝癌和食管癌為同時性多原發癌（SMPC）的病例報道較罕見[6]。近年來，隨著醫療診療技術的進步，人民保健意識的提高及疾病診療流程的不斷優化，多原發癌（MPC）的診治例數逐年增多[6-7]。因 MPC 患者涉及不同系統惡性腫瘤的綜合治療，對診療方案的制定要求高，若選擇行根治手術，其手術極具挑戰性，術后并發癥發生率高。2019 年 5 月及 8 月廣西醫科大學第一附屬醫院對 1 例 SMPC（肝細胞癌和食管鱗狀細胞癌）患者分別實施根治性右半肝切除術和食管癌根治術，術后恢復良好，現結合文獻分析，報道如下。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，50 歲，因“進食后上腹痛 10 余天，檢查發現肝占位 3 d”入院。患者無惡心嘔吐、無畏寒發熱、無厭食等不適。入院前 3 d 至當地醫院就診，查 AFP 356.2 ng/mL，CA19-9 34.62 U/mL。乙肝表面抗原、e 抗體和核心抗體陽性。CT 提示：肝右葉腫塊，考慮原發性肝癌可能性大。電子胃鏡提示：食管癌？Barrett 食管。食管處取活檢病理：鱗狀細胞癌，癌組織呈片狀浸潤黏膜固有層。自發病以來，患者精神較差，睡眠、食欲尚可，大、小便正常，體質量較 10 余天前減輕 3.0 kg。既往史：慢性乙型病毒性肝炎病史 30 年，未規律治療；10 余年前因“胃竇息肉”于當地醫院行手術治療。
1.2 入院查體
入院時體溫：36.8 ℃；脈搏：71 次/min；呼吸：20 次/min；血壓：128/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；體質量：54 kg；身高：170 cm。患者神志清楚，皮膚和鞏膜無黃染，全身淋巴結未捫及腫大。腹部平坦、無壓痛、反跳痛及肌緊張；肝下界距肋緣下 3 cm 可觸及，質地稍硬，無異常搏動，未觸及腫塊；膽囊肋緣下未觸及，Murphy 征陰性。
1.3 入院時實驗室檢查
血常規：紅細胞計數 4.13×1012/L，血紅蛋白 128.0 g/L，血小板計數 318.00×109/L，白細胞計數 5.90×109/L，中性分葉核粒細胞百分率為 52.0%；肝功能：總膽紅素 9.90 μmol/L，直接膽紅素 4.5 μmol/L，間接膽紅素 5.40 μmol/L。丙氨酸氨基轉移酶43 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶 51 U/L，堿性磷酸酶 104 U/L，谷氨酰轉肽酶 105.2 U/L，白蛋白41.0 g/L；腎功能：肌酐 68.0 μmol/L；凝血功能：凝血酶原時間（PT）11.70 s，凝血酶原活動度 99%；腫瘤標志物：AFP 219.15 ng/mL，血清糖類抗原 CA19-9 21.94 U/mL，CA125 14.90 U/mL，癌胚抗原（CEA）4.20 μg/L；乙肝標志物：乙型肝炎表面抗原 ［化學發光微粒子免疫檢測法（CMIA 法） ］68.62 U/mL，乙型肝炎 e 抗體>4.40 PEIu/mL，乙型肝炎核心抗體>12.60 PEIu/mL，乙型肝炎病毒 DNA（HBV-DNA）1.46×104 U/mL。
肝功能儲備評估：① 吲哚菁綠清除試驗–15 min 滯留率（ICG-15R），1.2%。② Child-Pugh B 級。③ 終末期肝病模型（MELD）評分，1.69。④ 左右半肝體積：左半肝 S2+S3+S4，512 cm3（占實際全肝體積的 29.5%）。右半肝：S5，260 cm3（占實際全肝體積的 15.0%）；S6，174 cm3（占實際全肝體積的 10.0%）；S7+S8，760 cm3（占實際全肝體積的 43.8%）。
1.4 入院時影像學檢查
1.4.1 上腹部 CT 平掃+增強
上腹部 CT 平掃+增強（圖 1a 和 1b）示：肝右葉可見一團塊狀混雜密度灶，大小約 9.2 cm×8.4 cm×9.6 cm，病灶內可見小斑片狀高密度灶；增強掃描動脈期及門靜脈期呈明顯強化，平衡期強化減退，密度低于周圍肝實質，其內見斑片狀未強化低密度區。結果提示：肝右葉占位，考慮巨塊型肝癌。
圖1
示本例患者的術前影像學、術前活檢、術后病理學檢查結果以及主要診療過程
a 和 b：術前上腹部 CT 掃描的門靜脈期橫截面圖像（a）和冠狀位圖像（b）示肝右葉占位（黑箭）；c 和 d：食管癌的胃鏡活檢病理學結果（HE ×200）；e：食管鱗狀細胞癌的 PET/CT 圖像，箭頭指示病灶；f：肝細胞癌的 PET/CT 圖像，箭頭指示病灶；g：肝細胞癌的病理學檢查結果（HE ×200）；h：食管鱗狀細胞癌的病理學檢查結果（HE ×200）；i：主要診療過程
1.4.2 肝臟超聲造影檢查
肝臟超聲造影檢查示：肝右葉探及一稍低回聲團，大小約 8.8 cm×8.4 cm，邊界清楚，形態尚規則，內回聲不均，彩色多普勒血流顯像（CDFI）見病灶內點狀血流信號；動脈期呈高增強，門靜脈期及延遲期強化減退、呈低增強；結合超聲造影檢查，肝臟影像報告及數據系統（LI-RADS）分類為 5 類，考慮巨塊型原發性肝癌。
1.4.3 電子胃鏡
電子胃鏡檢查示：食管距門齒28 cm 處見一隆起腫物，大小約 1.5 cm×1.0 cm×0.3 cm，表面糜爛，較多黏液覆蓋；距門齒 30 cm 處見一Ⅱb 型病灶，范圍占據約半腔，表面糜爛，較多黏液覆蓋，觸碰易出血，碘染后病灶粉紅征陽性，取活檢組織 2 塊。病理檢查（圖 1c 和 1d）：①（食管 28 cm 處）鱗狀細胞癌；②（食管 30 cm 處）高級別上皮內瘤變，取材表淺，深部情況未悉。
1.4.4 PET/CT 檢查
PET/CT 檢查（圖 1e 和圖 1f）示：食管胸中段（約平 Th7）管壁增厚、管腔狹窄，形成 1 個約 10 mm×9 mm×16 mm 大的葡萄糖代謝增高軟組織灶；肝臟右葉可見一約 98 mm×98 mm×91 mm 大的類圓形巨塊狀葡萄糖代謝不均勻增高的低密度腫塊影，邊界清，周圍可見環狀低密度假包膜，其內密度不均，內可見點狀鈣化及低密度壞死灶，門靜脈右后支顯示不清。結果提示：①（胸中段）食管癌合并左肺下葉外基底段可疑轉移，掃描范圍其余部位未見明確轉移灶；② 肝右葉肝癌并門靜脈右后支癌栓形成，掃描范圍未見明確轉移灶。
1.5 入院診斷
入院診斷：① 肝細胞癌；② 食管鱗狀細胞癌。
2 MDT 討論
2.1 放射科
廣西醫科大學第一附屬醫院放射科廖錦元主任醫師閱片后提出：患者行上腹部增強 CT 檢查提示肝右葉占位性病變，邊界清楚，邊緣規則，有包膜，大小約 9.2 cm×8.4 cm×9.6 cm，病灶內可見小斑片狀高密度灶；增強掃描動脈期及門靜脈期呈明顯強化，平衡期強化減退，密度低于周圍肝實質，其內見斑片狀未強化低密度區，呈快進快出表現。這是比較典型的肝癌增強 CT 表現，此與轉移瘤相鑒別。轉移瘤多有原發病，CT 表現為肝內單發或多發類圓形低密度灶，邊界模糊，密度不均勻，較大病灶中心可出現液化壞死，胃腸道來源腫瘤還可出現沙粒狀鈣化，增強后呈環形強化，典型者呈“牛眼征”。肝臟 S3 和 S6 見多發大小不等的低密度灶，邊界清楚，最大者約 1.8 cm×1.6 cm 大（S3），增強掃描未見強化。PET/CT 圖像可見食管胸中段（約平 Th7）管壁增厚、管腔狹窄，形成 1 個約 10 mm×9 mm×16 mm 大的葡萄糖代謝增高軟組織灶。肝臟右葉可見一約 98 mm×98 mm×91 mm 大的類圓形巨塊狀葡萄糖代謝不均勻增高的低密度腫塊影，邊界清，周圍可見環狀低密度假包膜，其內密度不均，內可見點狀鈣化及低密度壞死灶，門靜脈右后支顯示不清。結合患者的增強 CT、PET/CT、電子胃鏡和病理結果，目前診斷為：① 肝細胞癌；② 食管鱗狀細胞癌。患者有手術指征，可行手術治療或介入治療，具體治療方案由專科醫師制定。
2.2 超聲科
廣西醫科大學第一附屬醫院超聲科楊紅主任醫師認為：患者行肝臟超聲檢查提示肝右葉探及一稍低回聲團，約 8.8 cm×8.4 cm 大，邊界清楚，形態尚規則，內回聲不均；動脈期呈高增強，門靜脈期及延遲期強化減退呈低增強。肝癌的超聲表現主要是肝內局灶性低回聲，回聲較均勻，邊界可清楚或不清楚，腫瘤的后方會有聲補償，伴有側方聲影。隨著肝癌增長，內部回聲可不均勻，回聲出現增強，或出現多結節的馬賽克征。在較大的肝癌瘤體內，可出現不規則液化壞死區。國內外已有大量研究報道了射頻消融術在肝臟腫瘤中的應用，射頻病灶直徑大多為 3～7 cm，該患者腫瘤直徑超過 8 cm，行射頻消融術的手術難度及風險較大，建議評估患者全身情況后，予以根治性手術治療。
2.3 腫瘤內科
廣西醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科曾智明副主任醫師：同意放射科廖錦元主任醫師和超聲科楊紅主任醫師的觀點，患者目前診斷為肝右葉原發性巨大肝癌和食管鱗狀細胞癌。肝癌按 BCLC 分期屬于 C 期，腫瘤為單個，直徑≥5 cm，病情評分（PST）：1 分，Child-Pugh 分級為 B 級。PET/CT 檢查提示：肝右葉肝癌并門靜脈右后支癌栓形成，掃描范圍未見明確轉移灶。按照《2018 年歐洲肝病學會臨床實踐指南：肝細胞癌的管理》，推薦治療方法為經動脈化療栓塞術（TACE）、手術切除、靶向藥物索拉非尼等；按中國原發性肝癌診療規范（2019 年版）[8]分期屬于Ⅲa 期，推薦治療方法為 TACE、系統治療、手術切除和放療。患者檢查提示肝右葉腫瘤巨大，腫瘤侵犯門靜脈右后支，掃描范圍未見明確轉移灶。目前患者下一步的治療可考慮以下方案。① 系統治療，如靶向藥物索拉非尼、樂伐替尼等，但目前無病理學證據，無法預測靶向藥物的治療有效性，需與患者及其家屬充分溝通后再決定是否使用。② 手術治療：包括 TACE 以及根治性手術治療，如右半肝切除術和食管癌根治術。③ 放療。針對該病進一步的內科治療，國際上沒有明確標準，患者存在中度營養不良時，若近期無手術安排，則應通過靜脈高營養和鼻飼胃腸營養液、改善其營養狀況后再行手術治療，以減少術后相關并發癥的發生。術后予以輔助放化療，以降低雙原發癌的復發概率，延長患者的生存期。
2.4 胸外科
廣西醫科大學第一附屬醫院胸外科王永勇副主任醫師：同意上述觀點。食管鏡+組織學活檢/細胞學是食管癌診斷的主要手段，同時也是食管癌診斷的“金標準”。早期食管癌可以表現為食管黏膜糜爛灶，多為邊界清楚、稍凹陷的紅色糜爛狀病灶，少見腫塊。到中晚期，癌體逐漸累及食管全周，當腫塊突入腔內，還可穿透食管壁全層，侵入縱隔以及心包。結合患者有進食后上腹部疼痛 10 余天的病史，電子胃鏡影像提示腫瘤表面糜爛、距門齒 28 cm 及 30 cm 處組織活檢病理結果提示食管鱗狀細胞癌和食管高級別上皮內瘤變，目前診斷為：① 肝細胞癌；② 胸段食管鱗狀細胞癌。診斷明確。外科手術治療是食管癌的主要根治性手段之一，在早期階段外科手術治療可以達到根治的目的。該患者系食管癌早期、肝癌中期，營養情況欠佳，術前應糾正營養不良和抗病毒治療。待評估營養狀況后，可依次行肝癌和食管癌根治性手術治療，術后據病理學診斷再輔助放化療等綜合治療。
2.5 肝膽外科
廣西醫科大學第一附屬醫院肝膽外科文張主任醫師：患者系中年男性，目前診斷為：① 肝細胞癌（BCLC：C 期），中國原發性肝癌規范（2019 版）[8]Ⅲa 期；② 胸段食管鱗狀細胞癌。根據美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分標準，活動狀態（PS）評分為 0 分，肝功能 Child-Pugh 分級為 B 級。根據 2004 年 WHO 工作組重新修訂的國際標準[9]，考慮診斷為 SMPC。SMPC 十分罕見，其治療方案能否同時聯合手術治療、圍手術期如何管理等尚缺乏指南。該患者中度營養不良，在征得患者及家屬手術同意后，術前應糾正營養不良。待評估營養狀況后，制定具體的手術方案。聯合肝癌和食管癌手術治療，恐患者無法耐受，手術難度大，術后易發并發癥，可分期行肝癌和食管癌根治性手術治療。積極完善相關術前準備，術中認真操作，積極應對術中突發狀況，術后密切關注患者的病情變化，避免術后并發癥的發生，術后據病理學診斷再輔助放化療等綜合治療。
3 圍手術期處理
患者入院后予以護肝治療，術前禁食 12 h、禁飲 4 h。術后給予氟比洛芬酯靜脈滴注鎮痛，給予護肝和護胃治療，早期給予抗生素預防感染、霧化祛痰、復方氨基酸+中/長鏈脂肪乳靜脈營養治療及維持電解質平衡處理。術前和術后均予以靜脈滴注人血白蛋白。
4 手術結果
4.1 手術情況
4.1.1 前入路右半肝切除+膽囊切除術
該患者于入院后 15 d 行前入路右半肝切除+膽囊切除術：取反 L 形切口，逐層進入腹腔；分離肝門部粘連的腸管組織，松解粘連帶；分離膽囊管及肝動脈的膽囊動脈分支，予以結扎后切斷；分離右側肝動脈，予以結扎后切斷，近端雙重結扎；分離門靜脈右支，用 5-0 血管縫線縫合關閉；顯示出右半肝缺血斷面；采取前入路，用超聲刀切開表淺肝實質，超聲刀結合雙極電凝離斷肝實質，沿著肝中靜脈平面進行解剖性右半肝切除，分離至肝右靜脈匯合至肝中靜脈部位，予以切斷肝右靜脈；完成右半肝肝斷面離斷操作。移除標本，放置右肝下引流管 1 根，關閉腹腔。
術中大體病理見肝臟呈慢性肝病并肝硬化表現，腫瘤位于肝右葉， 1 個，約 9.2 cm×8.4 cm×9.6 cm 大，呈圓形，質地軟，顏色土黃色，有假包膜，包膜不完整，邊界不清，中心有壞死，腫瘤周圍有多發子灶，腫瘤可疑侵犯膈肌，余肝段未見腫瘤，膽系未見異常，肝門部有腫大淋巴結，中等量腹水。
4.1.2 食管癌根治術
前入路右半肝切除+膽囊切除術后 1 個月和 3 個月隨訪，患者恢復良好，于第 1 次手術后 101 d 行食管癌根治術：全身麻醉后，于左后外側切口第 6 肋間進胸，以電刀分離胸膜粘連，切開縱隔胸膜，游離正常食道予以套帶向前、向上延長，沿肝脾界線弧形切開左側膈肌并予縫合懸吊，超聲刀離斷胃短動脈和胃左動脈，保留胃網膜右動脈。用切割閉合器制作管狀胃，寬度為 4～5 cm。胸段食管在距食管腫瘤上緣 5 cm 處離斷，用 25# 吻合器行食管胃主動脈弓上端側吻合，置入胃管和鼻十二指腸營養管各 1 根。檢查腹腔無明顯出血，置胸腔引流管 1 根，逐層關胸。
術中見胸膜輕度粘連，腹腔粘連嚴重，腫瘤位于食道胸中段，長約 1 cm，侵及肌層。
4.2 手術結果
4.2.1 前入路右半肝切除+膽囊切除術
手術過程順利，手術時間 270 min，術中出血量 500 mL。術后予以護肝、護胃和對癥治療，無膽瘺、腹腔感染等并發癥發生，于術后第 8 天出院。
4.2.2 食管癌根治術
手術過程順利，手術時間 176 min，術中出血量 100 mL。術后予以霧化、抗生素預防感染、保護胃黏膜和對癥治療，術后無相關外科并發癥發生，于術后第 7 天出院。
5 術后病理診斷結果
5.1 肝癌病理結果
肝細胞癌Ⅱ級，細梁索型，中央伴出血壞死。癌周纖維包膜已侵犯，并浸潤周圍肝組織，未見肝被膜累及。1 處見微血管癌栓，微血管侵犯（MVI）分級為 M1，未見神經侵犯。外科切緣未見腫瘤累及（圖 1g）。免疫組化檢查：① Arginase-1（+），Glypican-3（–），Hepatocyte（+），CK19（–），CK7（–），支持肝細胞癌診斷；② HBsAg（癌旁肝細胞+），HBcAg（–），癌旁肝呈慢性乙型病毒性肝炎改變；③ CD34（40/400 HPF），Ki-67（+，1%），NM23（+），P21（–），P53（+），VEGF（–）。
5.2 食管癌病理結果
病理學結果示：①（食管腫物）中分化鱗狀細胞癌，浸潤至黏膜下層（圖 1h），未見脈管癌栓及神經侵犯，兩端切緣未見腫瘤累及，余食管未見其他病變；胃呈黏膜輕度慢性非萎縮性炎改變。② 1 枚淋巴結（1/16）可見癌轉移（胃左淋巴結 0/9 枚，左喉返淋巴結 1/1 枚，食管中段淋巴結 0/4 枚，食管下段淋巴結 0/1 枚，膈下淋巴結 0/1 枚）。
6 術后隨訪
該患者于肝癌根治術后 13 個月、食管癌術后 10 個月隨訪，術后一般情況可，傷口愈合良好，無臨床復發。繼續隨訪。患者主要的診療過程和隨訪結果見圖 1i。
7 討論
在 1932 年 Warren 提出，Gates 修改的標準中，MPC 定義為同時或先后發生的兩種或兩種以上原發性惡性腫瘤，可發生在同一器官或同一系統的不同部位，也可發生在不同器官或不同系統[10]。2004 年 WHO 工作組重新修訂的國際標準[9]制訂的 MPC 的診斷標準為：① 各個腫瘤在病理學上確診為惡性；② MPC 的定義不限于時間的先后；③ 不同的原發癌必須起源于原發的部位或器官；④ 1 個或者一對相同器官只能記錄 1 個癌癥；⑤ 在第 4 部分中有兩種情況不適用，一是涉及多個不同器官的系統性（或多中心）癌癥在任何個體只能記錄為1 次，二是不同形態的腫瘤應視為多發癌（即使同時在同一個器官內診斷）。SMPC 的兩個腫瘤診斷間隔時間在 6 個月內，而異時性多原發腫瘤的間隔時間則需長達 6 個月以上[11]。在本例中，根據上述定義和標準診斷：① 本例患者的術后病理結果分別為肝細胞癌和食管中分化鱗狀細胞癌，均經病理學確診為惡性。② 結合患者的病史、癥狀、體征及輔助檢查，兩次手術的大體病理所見，術后病理結果，本例患者的肝細胞癌和食管中分化鱗狀細胞癌在解剖學上獨立存在，兩者不屬于轉移癌或者復發癌。③ 本例患者的肝細胞癌和食管中分化鱗狀細胞癌的診斷間隔時間在 6 個月內。據此，本例確診為 SMPC。
在 MPC 中，以雙原發腫瘤最多，其次為三原發腫瘤，而四及以上原發腫瘤極其罕見[12]。現如今，醫學診療技術在不斷地進展，腫瘤手術技術的提高和分子靶向治療的推廣，腫瘤患者的生存期較前延長，因而第二原發腫瘤并發的風險可能隨之增加。罹患 MPC 的因素目前仍未確定，而男性患者以及有吸煙史或酗酒史為 MPC 的易感人群[13-14]。文獻[15]報道，第二腫瘤常常發生在第一腫瘤確診后的 5～10 年。腫瘤患者亦是易感體質，免疫功能下降，MPC 的發病率也隨之上升[16]，其發生新腫瘤的概率比健康者高 6～12 倍[17]。不同地區對于 MPC 發病率的報道不一。在國外，69 個歐洲癌癥登記處的 291 多萬例惡性腫瘤中共發現 18 多萬例 MPC，占比為 6.3%[18]。然而，國內報道的 MPC 發病率為 0.99%[19]。美國癌癥研究所[18]報道的 MPC 的男女比為 1.18∶1，而國內文獻[20]報道的男女比為 1.069∶1。不同國家或地區的腫瘤發病情況及生活環境可能對 MPC 好發部位有所影響，日本常見于消化系統和呼吸系統[21]，而國內則以消化系統、乳腺、生殖系統等為主[20]。對于食管癌，其第二原發惡性腫瘤以上呼吸道和上消化道器官更常見[22-23]。
在國內，對于 MPC 的治療方案，能否同時聯合手術治療、圍手術期如何管理等尚缺乏指南。在治療上，轉移癌和復發癌常常采用姑息治療[19]，而 MPC 可視為多個獨立的腫瘤，可采取積極態度，MPC 的非首發腫瘤可按首發腫瘤方法予以根治性手術治療，其療效與單一腫瘤相似。國內外文獻對根據腫瘤部位、病理分期和全身情況進行評估后，制訂合理的和個性化的手術方案，術前、術后再輔助放化療等綜合治療的診療模式大多持支持的態度[24]。國外文獻[25]報道，對 MPC 患者同時聯合肝臟和食管手術時，患者的臨床病程與術前評估的肝功能和術后處理密切相關。在本例中，因患者存在中度營養不良，經院內多學科會診后，分期行肝癌根治術及食管癌根治術。術后隨訪患者恢復良好，傷口愈合良好，無相關外科并發癥及臨床復發發生。早期發現的 MPC 的預后明顯優于單原發腫瘤復發或轉移者，文獻報道，MPC 的 3 年和 5 年生存率分別為 48.3% 和 37.5%[20]，10 年生存率為 69.3%[26]，遠遠超過單原發腫瘤復發或者轉移者的治療效果[20]。有文獻[26]報道，MPC 預后最長壽命可達 35 年。
綜上所述，在世界范圍內，MPC 的病例報道的診治例數正在逐年提升，但目前 MPC 的治療尚缺乏指南，故應不斷探究 MPC 的治療方案，如能否同時聯合手術治療、圍手術期如何管理等。本例針對 MPC—肝癌和食管癌，在聯合多學科會診對患者的 MPC 部位、病理分期、全身情況等進行手術評估后擬定手術計劃，再分階段對兩種原發癌行根治性手術治療，結果表明該方案是安全和可行的。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：覃智和覃勇輝負責病例資料的收集、整理和撰稿，具有同等貢獻；文張對文章進行整體規劃和指導；彭民浩、郭雅、徐邦浩和王繼龍對文章提出了寶貴意見并修改；廖錦元、楊紅、曾智明和王永勇參與 MDT 討論并提出了寶貴的意見和建議；彭濤主持了MDT討論并提出了寶貴的意見和建議。
倫理聲明：本研究通過了廣西醫科大學第一附屬醫院的倫理審核批準［批文編號：倫審 2020（KY-E-091）號］。
