引用本文： 徐洋, 麻勇. Kupffer 細胞在肝臟疾病中的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(5): 673-677. doi: 10.7507/1007-9424.202007090 復制
Kupffer 細胞（Kupffer cells，KCs）定居于肝血竇中，與血管內皮細胞相毗鄰，在肝小葉間靜脈周圍常見。在肝血竇中的定位使 KCs 能夠有效地吞噬從門靜脈或動脈進入的病原體，并作為第一道屏障抵御來自胃腸道細菌及其產生的相關毒素，其分泌的細胞因子還可以調節免疫炎性反應，維持肝臟內環境的穩態。近年來，越來越多的研究表明，KCs 在肝臟疾病的發生發展中發揮重要作用，其相關作用機制也日益受到人們的關注[1]。筆者結合國內外最新相關文獻，就 KCs 在肝臟疾病中的作用及研究進展作一簡要綜述，以期為肝臟疾病的防治尋求適宜的靶點及途徑。
1 KCs 概述
KCs 也稱肝臟固有巨噬細胞，占肝臟所有非實質細胞的 20%～35%，占機體組織巨噬細胞的 80%～90%[1]。目前 KCs 的來源被認為涉及兩種機制：局部自我更新的補充和骨髓來源的單核細胞的募集。新近研究表明，人誘導多功能干細胞可在體外培養成成熟的 KCs[2]。KCs 作為主要的吞噬細胞，在清除系統循環中的顆粒、死亡及瀕死的紅細胞和肝實質細胞方面發揮重要作用。此外，KCs 作為抗原提呈細胞，在先天免疫系統與適應性免疫系統間發揮著橋梁作用。KCs 通過表達模式識別受體來識別危險相關分子模式或病原體相關分子模式。在受到干擾素 γ、細胞因子、脂多糖、白介素 4 或白介素 13 等刺激時，KCs 被激活形成 M1 和 M2 兩種極化表型。通常 M1 型在清除病原體、促進炎癥反應和抑制腫瘤生長方面起作用；而 M2 型在吞噬寄生蟲、抑制炎癥反應和促進腫瘤生長中起作用。
2 KCs 與肝臟疾病
2.1 非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）
NAFLD 是一種除乙醇、肝炎病毒、藥物和其他明確肝損傷因素以外的因素所引起的以肝臟脂質異常沉積為主要特征的臨床病理綜合征。NAFLD 可由簡單的脂肪變性進展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），逐步發展為肝硬化或者肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[3]。KCs 既往被認為在 NASH 的進展中發揮作用，但最近的研究顯示，當 KCs 被激活向 M1 型極化時，可通過增加二酰甘油轉移酶的活性來導致肝臟脂肪變性的增加[4]。活化的 KCs 通過促進過度的肝脂積聚而加劇胰島素抵抗、肝臟炎癥和纖維化，而 M2 型 KCs 通過誘導 M1 型 KCs 凋亡來對抗高脂飲食誘導的肝臟炎癥和肝細胞損傷，從而改善 NAFLD[5]。利拉魯肽具有改善胰島素抵抗、減輕肝臟脂肪沉積和肝臟脂肪變性的作用，然而它在 KCs 極化中的作用機制尚不清楚。最近有研究[6]表明，利拉魯肽通過環磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶 A（protein kinase A，PKA）/信號轉導與轉錄激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號通路調節 KCs 向 M2 型極化，抑制炎癥因子的分泌，促進抗炎因子的表達，從而減輕高脂飲食誘導的小鼠的炎癥應激，減緩 NAFLD 的發展進程。Wu 等[7]在動物實驗研究中證實，在 NAFLD 向 HCC 的轉化過程中，長鏈非編碼 RNA FTX（long noncoding RNA five prime to Xist，LncRNA FTX）的上調可能促進 KCs 向 M1 型極化，從而抑制 NAFLD 向 HCC 的轉化。因此，通過調節 KCs 的 M1 型/M2 型極化的平衡可能為開發 NAFLD 的潛在治療方法提供新思路。
2.2 酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）
ALD 是長期過量飲酒所導致的級聯事件的結果，臨床上首先表現為酒精性脂肪肝，逐步進展為酒精性肝炎、肝硬化，甚至 HCC[8]。KCs 炎癥信號的增加誘導 ALD 的發生。Saikia 等[9]在 ALD 小鼠實驗中首次發現，miR-181b-3p→Importinα5 軸能夠調控 KCs 炎癥信號通路，因此通過干預 miR-181b-3p→Importinα5 軸，可降低乙醇對 KCs 炎癥信號的致敏性，這為 ALD 的治療提供了一個新的思路。Luo 等[10]的研究結果證明了一種新的 ALD 保護劑—表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯（epigallo-catechin-3-gallate，EGCG），其通過與 KCs 的 Toll 樣受體 2/3（Toll like receptor 2 and Toll like receptor 3，TLR2/3）信號通路直接作用，誘導抗炎細胞因子白介素 10 的產生來緩解 ALD 的進展。牛磺酸通過減少內毒素的產生和轉化，抑制內毒素誘導的 KCs 的激活及其下游信號通路的開放和傳遞，從而減少了 KCs 炎癥信號的釋放，也可有效防止 ALD 的發生[11]。Park 等[12]的研究表明，內質網駐留蛋白 Nogo-B 有助于 KCs 向 M1 型極化、促進炎癥反應的發生，從而加重由 ALD 引起的人和小鼠的肝損傷，而 Nogo-B 的缺失促進 KCs 向 M2 型極化而遠離 M1 型極化，從而發揮抗炎作用，減輕由 ALD 引起的肝損傷。因此，KCs 中的 Nogo-B 有望成為一種新的 ALD 治療靶點。此外，挑選出可調控 KCs 向 M2 型極化的天然或人工合成的化學物質，經實驗或臨床療效來評估其對 ALD 的防治效果，可以為 ALD 的治療提供幫助。
2.3 肝纖維化（hepatic fibrosis，HF）
HF 是以肝星狀細胞的活化和細胞外基質的過度沉積為特征的病理學改變。Koyama 等[13]研究發現，在肝細胞損傷的過程中，KCs 被活化并表達促纖維化細胞因子和炎癥因子，激活肝星狀細胞，從而影響 HF 進程。動物實驗研究[14]發現，異硫氰酸烯丙酯通過抑制 KCs 活化，從而減緩了反復暴露于四氯化碳的小鼠肝臟的 HF 進程。有研究[15]表明，姜黃素通過抑制 KCs 的活化來減少趨化因子的分泌，減少淋巴細胞抗原 6C 高表達（Ly6Chi）單核細胞的浸潤，減少炎癥信號的釋放，可防止 HF 的發生。新近研究[16]發現，S-烯丙基谷胱甘肽（S-allyl-glutathione，SAG）顯著降低了小鼠肝臟組織中 M1 型 KCs 炎癥因子的表達，同時 SAG 也上調了 M2 型 KCs 中轉化生長因子 β 的表達，這一結果表明，SAG 有望成為治療 HF 新的靶點。Bartneck 等[17]利用靶向納米粒子來調節 KCs 的極化或功能，在接受脂質體遞送地塞米松的小鼠中，該方法有一定的抗纖維化功效。
2.4 肝移植缺血再灌注損傷
肝臟缺血再灌注損傷（hepatic ischemia reperfusion injury，HIRI）是一個復雜的病理生理過程，涉及多種因素，如活性氧（reactive oxygen species，ROS）的釋放、KCs 的活化、炎癥因子的釋放等[18-19]。已有充分的研究[1, 18]證實，KCs 在 HIRI 中發揮“雙刃劍”作用。KCs 受到刺激時產生腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），其通過與肝表面的 TNF 受體相結合，激活核因子 кB（nucler factor kappa B，NF-кB）和 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminial kinase，JNK）信號通路。Xu 等[20]研究發現，牛磺熊去氧膽酸通過下調肌醇需求激酶 1α（inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α）/腫瘤壞死因子受體相關因子 2（TNF receptor associated factor 2，TRAF2）/NF-кB 信號通路活化來抑制 KCs 的功能，減少炎癥因子的釋放，從而減輕 HIRI。另有實驗[21]表明，氯胺酮也能抑制 KCs 中 NF-кB 信號通路的激活，減輕炎癥反應，從而改善肝移植術后 HIRI。Al-Saeedi 等[22]通過建立肝移植模型證實，甘氨酸在肝移植過程中可抑制 KCs 的激活，并減少 TNF-α 的分泌，從而減輕炎癥因子的釋放，減緩 HIRI 的進展。同時 KCs 也可在 HIRI 中發揮抗炎作用。已知 miR-155 與自身免疫反應、炎癥和移植相關。有研究[23]證實，小鼠中 miR-155 的缺失可導致 KCs 中 M2 型極化占據主導地位，抑制促炎因子的分泌，增強抗炎因子的表達，減輕了 HIRI，同時抑制了由 HIRI 引起的細胞凋亡。Yang 等[24]的研究結果顯示：在高脂飲食喂養的小鼠中，IRE1α 的下調能調節 KCs 中 STAT1 和 STAT6 信號通路并抑制 M1 型極化，促進 KCs 向 M2 型極化轉變以減輕 HIRI 程度和 ROS 的釋放。因此，通過針對性調控 KCs 的“雙刃劍”功能可為 HIRI 的防治提供潛在的臨床治療策略。
2.5 HCC
HCC 是世界上第五種常見癌癥以及癌癥相關死亡的第三大常見原因。既往研究[1, 7]證實，KCs 在 HCC 中發揮著雙重作用：M1 型 KCs 通過吞噬作用、分泌相關細胞因子等發揮抗腫瘤作用；而 M2 型 KCs 通過分泌促血管生長因子、血管生成趨化因子等起到促腫瘤作用。慢性肝臟炎癥在 HCC 的發病機制中起重要作用，炎癥小體復合體的激活是一個關鍵的炎癥過程。有研究[25]證明，在 KCs 中高表達的炎癥小體成分黑色素瘤缺乏因子 2 的缺失能夠減少由二乙基亞硝胺誘導的小鼠 HCC 的發生。CD16a 是一種低親和力的免疫球蛋白受體。Li 等[26]證實，CD16a 存在于 KCs 中，其通過抗體依賴性細胞毒性作用來抑制肝癌細胞的生長。Li 等[27]在肝臟微環境中發現，N-myc 下游調節基因 2 的缺失通過 NF-кB 信號通路調節 KCs 向 M1 型極化，從而抑制 HCC 的轉移。而 Wang 等[28]通過人和小鼠實驗證實，在 NAFLD 向 HCC 進展的過程中，長鏈非編碼 RNA 核內小 RNA 宿主基因 20（long non-coding RNA small nucleolar RNA host gene 20，LncRNA SNHG20）可能通過激活 STAT6 誘導肝臟 KCs 向 M2 型極化，從而促進 NAFLD 向 HCC 進展；而沉默 LncRNA SNHG20 后，則誘導肝臟 KCs 向 M1 型極化，能延緩 NAFLD 向 HCC 進展。因此，通過調控 KCs 極化分型可能為治療 HCC 提供一種潛在的策略。
2.6 病毒性肝炎
在世界范圍內，特別是在發展中國家，越來越多的人感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV），這種感染會逐漸導致患者的 HF 和肝硬化，最終導致 HCC[29]。KCs 的激活在病毒性肝炎中具有雙重作用，一方面誘導炎癥因子的產生，加重肝損傷；另一方面產生抗炎癥因子，清除病毒。有研究[30]發現，KCs 中的乙型肝炎 e 抗原（hepatitis B antigen，HBeAg）通過磷脂酰肌醇-3 激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）和 NF-кB 信號通路上調 miR-155 的表達，而增加的 miR-155 能促進由 HBeAg 誘導的炎癥因子產物的增加，從而加重肝損傷，因此對 miR-155 的干預可能成為治療病毒性肝炎的一種有效策略。高水平的半乳糖凝集素-9 存在于 HBV/HCV患者的 KCs 中，而半乳糖凝集素-9 可誘導 HCV 特異性細胞毒性 T 淋巴細胞凋亡[31]。有研究[32]證實，淋巴細胞抗原 6C+（Ly6C+）單核細胞和 KCs 在 HBV 清除/耐受方面發揮重要作用，在 6 周齡小鼠模型中，以氯膦酸鹽脂質體消耗 KCs 可促進 Ly6C+單核細胞募集，從而加速對 HBV 的清除。前角蛋白 2 作為一種潛在的細胞因子，在 KCs 中普遍表達，其可能通過調節 M1 型 KCs 的數量來調節 KCs 在 HBV 感染后炎癥因子的釋放，進而影響 HF 的進程[33]。病毒性重型肝炎是急性肝功能衰竭的主要原因。在模擬的急性病毒性肝炎實驗[34]中發現固有的 KCs 消失，而骨髓來源的單核細胞可分化為 KCs，Ⅰ型干擾素受體可延遲單核細胞來源的 KCs 的發育，從而延緩 KCs 在急性重型病毒性肝炎中的補充。所以，研究 KCs 在病毒性肝炎中的作用，不僅對疾病有積極認識，還能在理論上找到新的治療靶點，為免疫疫苗設計提供新的思路。
2.7 其他
自身免疫性肝病是因自身免疫反應異常所引起的慢性肝膽損傷，一般包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原發性膽汁性膽管炎和原發性硬化性膽管炎。有研究[35]發現，KCs 胞漿內的玻璃狀液滴包裹體可為診斷兒童 AIH 提供一種新的超微結構特征。藥物性肝損傷是由于使用肝毒性藥物所引起的肝臟損傷，其發病機制尚不明確，免疫介導機制被認為是其發病的主要因素。Kegel 等[36]通過體外肝臟模型模擬藥物性肝損傷的免疫介導反應，成功地測定了在藥物性肝損傷中 KCs 的相關免疫信號，表明 KCs 能夠檢測肝臟組織的應激/損傷并通過細胞因子的產生傳遞免疫反應。Sato 等[37]利用嚙齒類動物行膽管結扎手術（bile duct ligation，BDL），以制作膽汁淤積性肝病的動物模型進行研究，發現與對照組（接受暴露膽總管但不結扎膽總管的手術）相比，BDL 小鼠的 KCs 功能活性發生改變，包括細胞因子分泌升高和細菌清除率受損；其他肝細胞產生的各種介質可以調節 KCs 的活化，提示在 BDL 誘導的肝臟損傷中，KCs 與其他肝細胞協同傳遞炎癥信號，維持肝臟的穩態。目前 KCs 在肝血管瘤、肝膿腫、肝囊腫等肝臟疾病中的相關研究甚少，有待我們進一步探索。
3 小結和展望
近年來，我們對 KCs 的基本概念及其在肝臟疾病中的作用有了深入了解，發現對 KCs 功能的調控可以改變疾病的轉歸。因此，KCs 有望成為肝臟疾病有效的治療靶點。相信隨著分子生物學、基因組學等相關學科的進一步發展，以及更加深入地探究 KCs 在肝臟疾病中的作用及具體機制，必將會為臨床治療肝臟疾病策略的制定以及以 KCs 為靶點的藥物的研發提供新的理論依據。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：徐洋負責撰寫文章及投稿，麻勇指導論文寫作。
Kupffer 細胞（Kupffer cells，KCs）定居于肝血竇中，與血管內皮細胞相毗鄰，在肝小葉間靜脈周圍常見。在肝血竇中的定位使 KCs 能夠有效地吞噬從門靜脈或動脈進入的病原體，并作為第一道屏障抵御來自胃腸道細菌及其產生的相關毒素，其分泌的細胞因子還可以調節免疫炎性反應，維持肝臟內環境的穩態。近年來，越來越多的研究表明，KCs 在肝臟疾病的發生發展中發揮重要作用，其相關作用機制也日益受到人們的關注[1]。筆者結合國內外最新相關文獻，就 KCs 在肝臟疾病中的作用及研究進展作一簡要綜述，以期為肝臟疾病的防治尋求適宜的靶點及途徑。
1 KCs 概述
KCs 也稱肝臟固有巨噬細胞，占肝臟所有非實質細胞的 20%～35%，占機體組織巨噬細胞的 80%～90%[1]。目前 KCs 的來源被認為涉及兩種機制：局部自我更新的補充和骨髓來源的單核細胞的募集。新近研究表明，人誘導多功能干細胞可在體外培養成成熟的 KCs[2]。KCs 作為主要的吞噬細胞，在清除系統循環中的顆粒、死亡及瀕死的紅細胞和肝實質細胞方面發揮重要作用。此外，KCs 作為抗原提呈細胞，在先天免疫系統與適應性免疫系統間發揮著橋梁作用。KCs 通過表達模式識別受體來識別危險相關分子模式或病原體相關分子模式。在受到干擾素 γ、細胞因子、脂多糖、白介素 4 或白介素 13 等刺激時，KCs 被激活形成 M1 和 M2 兩種極化表型。通常 M1 型在清除病原體、促進炎癥反應和抑制腫瘤生長方面起作用；而 M2 型在吞噬寄生蟲、抑制炎癥反應和促進腫瘤生長中起作用。
2 KCs 與肝臟疾病
2.1 非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）
NAFLD 是一種除乙醇、肝炎病毒、藥物和其他明確肝損傷因素以外的因素所引起的以肝臟脂質異常沉積為主要特征的臨床病理綜合征。NAFLD 可由簡單的脂肪變性進展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），逐步發展為肝硬化或者肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[3]。KCs 既往被認為在 NASH 的進展中發揮作用，但最近的研究顯示，當 KCs 被激活向 M1 型極化時，可通過增加二酰甘油轉移酶的活性來導致肝臟脂肪變性的增加[4]。活化的 KCs 通過促進過度的肝脂積聚而加劇胰島素抵抗、肝臟炎癥和纖維化，而 M2 型 KCs 通過誘導 M1 型 KCs 凋亡來對抗高脂飲食誘導的肝臟炎癥和肝細胞損傷，從而改善 NAFLD[5]。利拉魯肽具有改善胰島素抵抗、減輕肝臟脂肪沉積和肝臟脂肪變性的作用，然而它在 KCs 極化中的作用機制尚不清楚。最近有研究[6]表明，利拉魯肽通過環磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶 A（protein kinase A，PKA）/信號轉導與轉錄激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號通路調節 KCs 向 M2 型極化，抑制炎癥因子的分泌，促進抗炎因子的表達，從而減輕高脂飲食誘導的小鼠的炎癥應激，減緩 NAFLD 的發展進程。Wu 等[7]在動物實驗研究中證實，在 NAFLD 向 HCC 的轉化過程中，長鏈非編碼 RNA FTX（long noncoding RNA five prime to Xist，LncRNA FTX）的上調可能促進 KCs 向 M1 型極化，從而抑制 NAFLD 向 HCC 的轉化。因此，通過調節 KCs 的 M1 型/M2 型極化的平衡可能為開發 NAFLD 的潛在治療方法提供新思路。
2.2 酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）
ALD 是長期過量飲酒所導致的級聯事件的結果，臨床上首先表現為酒精性脂肪肝，逐步進展為酒精性肝炎、肝硬化，甚至 HCC[8]。KCs 炎癥信號的增加誘導 ALD 的發生。Saikia 等[9]在 ALD 小鼠實驗中首次發現，miR-181b-3p→Importinα5 軸能夠調控 KCs 炎癥信號通路，因此通過干預 miR-181b-3p→Importinα5 軸，可降低乙醇對 KCs 炎癥信號的致敏性，這為 ALD 的治療提供了一個新的思路。Luo 等[10]的研究結果證明了一種新的 ALD 保護劑—表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯（epigallo-catechin-3-gallate，EGCG），其通過與 KCs 的 Toll 樣受體 2/3（Toll like receptor 2 and Toll like receptor 3，TLR2/3）信號通路直接作用，誘導抗炎細胞因子白介素 10 的產生來緩解 ALD 的進展。牛磺酸通過減少內毒素的產生和轉化，抑制內毒素誘導的 KCs 的激活及其下游信號通路的開放和傳遞，從而減少了 KCs 炎癥信號的釋放，也可有效防止 ALD 的發生[11]。Park 等[12]的研究表明，內質網駐留蛋白 Nogo-B 有助于 KCs 向 M1 型極化、促進炎癥反應的發生，從而加重由 ALD 引起的人和小鼠的肝損傷，而 Nogo-B 的缺失促進 KCs 向 M2 型極化而遠離 M1 型極化，從而發揮抗炎作用，減輕由 ALD 引起的肝損傷。因此，KCs 中的 Nogo-B 有望成為一種新的 ALD 治療靶點。此外，挑選出可調控 KCs 向 M2 型極化的天然或人工合成的化學物質，經實驗或臨床療效來評估其對 ALD 的防治效果，可以為 ALD 的治療提供幫助。
2.3 肝纖維化（hepatic fibrosis，HF）
HF 是以肝星狀細胞的活化和細胞外基質的過度沉積為特征的病理學改變。Koyama 等[13]研究發現，在肝細胞損傷的過程中，KCs 被活化并表達促纖維化細胞因子和炎癥因子，激活肝星狀細胞，從而影響 HF 進程。動物實驗研究[14]發現，異硫氰酸烯丙酯通過抑制 KCs 活化，從而減緩了反復暴露于四氯化碳的小鼠肝臟的 HF 進程。有研究[15]表明，姜黃素通過抑制 KCs 的活化來減少趨化因子的分泌，減少淋巴細胞抗原 6C 高表達（Ly6Chi）單核細胞的浸潤，減少炎癥信號的釋放，可防止 HF 的發生。新近研究[16]發現，S-烯丙基谷胱甘肽（S-allyl-glutathione，SAG）顯著降低了小鼠肝臟組織中 M1 型 KCs 炎癥因子的表達，同時 SAG 也上調了 M2 型 KCs 中轉化生長因子 β 的表達，這一結果表明，SAG 有望成為治療 HF 新的靶點。Bartneck 等[17]利用靶向納米粒子來調節 KCs 的極化或功能，在接受脂質體遞送地塞米松的小鼠中，該方法有一定的抗纖維化功效。
2.4 肝移植缺血再灌注損傷
肝臟缺血再灌注損傷（hepatic ischemia reperfusion injury，HIRI）是一個復雜的病理生理過程，涉及多種因素，如活性氧（reactive oxygen species，ROS）的釋放、KCs 的活化、炎癥因子的釋放等[18-19]。已有充分的研究[1, 18]證實，KCs 在 HIRI 中發揮“雙刃劍”作用。KCs 受到刺激時產生腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），其通過與肝表面的 TNF 受體相結合，激活核因子 кB（nucler factor kappa B，NF-кB）和 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminial kinase，JNK）信號通路。Xu 等[20]研究發現，牛磺熊去氧膽酸通過下調肌醇需求激酶 1α（inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α）/腫瘤壞死因子受體相關因子 2（TNF receptor associated factor 2，TRAF2）/NF-кB 信號通路活化來抑制 KCs 的功能，減少炎癥因子的釋放，從而減輕 HIRI。另有實驗[21]表明，氯胺酮也能抑制 KCs 中 NF-кB 信號通路的激活，減輕炎癥反應，從而改善肝移植術后 HIRI。Al-Saeedi 等[22]通過建立肝移植模型證實，甘氨酸在肝移植過程中可抑制 KCs 的激活，并減少 TNF-α 的分泌，從而減輕炎癥因子的釋放，減緩 HIRI 的進展。同時 KCs 也可在 HIRI 中發揮抗炎作用。已知 miR-155 與自身免疫反應、炎癥和移植相關。有研究[23]證實，小鼠中 miR-155 的缺失可導致 KCs 中 M2 型極化占據主導地位，抑制促炎因子的分泌，增強抗炎因子的表達，減輕了 HIRI，同時抑制了由 HIRI 引起的細胞凋亡。Yang 等[24]的研究結果顯示：在高脂飲食喂養的小鼠中，IRE1α 的下調能調節 KCs 中 STAT1 和 STAT6 信號通路并抑制 M1 型極化，促進 KCs 向 M2 型極化轉變以減輕 HIRI 程度和 ROS 的釋放。因此，通過針對性調控 KCs 的“雙刃劍”功能可為 HIRI 的防治提供潛在的臨床治療策略。
2.5 HCC
HCC 是世界上第五種常見癌癥以及癌癥相關死亡的第三大常見原因。既往研究[1, 7]證實，KCs 在 HCC 中發揮著雙重作用：M1 型 KCs 通過吞噬作用、分泌相關細胞因子等發揮抗腫瘤作用；而 M2 型 KCs 通過分泌促血管生長因子、血管生成趨化因子等起到促腫瘤作用。慢性肝臟炎癥在 HCC 的發病機制中起重要作用，炎癥小體復合體的激活是一個關鍵的炎癥過程。有研究[25]證明，在 KCs 中高表達的炎癥小體成分黑色素瘤缺乏因子 2 的缺失能夠減少由二乙基亞硝胺誘導的小鼠 HCC 的發生。CD16a 是一種低親和力的免疫球蛋白受體。Li 等[26]證實，CD16a 存在于 KCs 中，其通過抗體依賴性細胞毒性作用來抑制肝癌細胞的生長。Li 等[27]在肝臟微環境中發現，N-myc 下游調節基因 2 的缺失通過 NF-кB 信號通路調節 KCs 向 M1 型極化，從而抑制 HCC 的轉移。而 Wang 等[28]通過人和小鼠實驗證實，在 NAFLD 向 HCC 進展的過程中，長鏈非編碼 RNA 核內小 RNA 宿主基因 20（long non-coding RNA small nucleolar RNA host gene 20，LncRNA SNHG20）可能通過激活 STAT6 誘導肝臟 KCs 向 M2 型極化，從而促進 NAFLD 向 HCC 進展；而沉默 LncRNA SNHG20 后，則誘導肝臟 KCs 向 M1 型極化，能延緩 NAFLD 向 HCC 進展。因此，通過調控 KCs 極化分型可能為治療 HCC 提供一種潛在的策略。
2.6 病毒性肝炎
在世界范圍內，特別是在發展中國家，越來越多的人感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV），這種感染會逐漸導致患者的 HF 和肝硬化，最終導致 HCC[29]。KCs 的激活在病毒性肝炎中具有雙重作用，一方面誘導炎癥因子的產生，加重肝損傷；另一方面產生抗炎癥因子，清除病毒。有研究[30]發現，KCs 中的乙型肝炎 e 抗原（hepatitis B antigen，HBeAg）通過磷脂酰肌醇-3 激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）和 NF-кB 信號通路上調 miR-155 的表達，而增加的 miR-155 能促進由 HBeAg 誘導的炎癥因子產物的增加，從而加重肝損傷，因此對 miR-155 的干預可能成為治療病毒性肝炎的一種有效策略。高水平的半乳糖凝集素-9 存在于 HBV/HCV患者的 KCs 中，而半乳糖凝集素-9 可誘導 HCV 特異性細胞毒性 T 淋巴細胞凋亡[31]。有研究[32]證實，淋巴細胞抗原 6C+（Ly6C+）單核細胞和 KCs 在 HBV 清除/耐受方面發揮重要作用，在 6 周齡小鼠模型中，以氯膦酸鹽脂質體消耗 KCs 可促進 Ly6C+單核細胞募集，從而加速對 HBV 的清除。前角蛋白 2 作為一種潛在的細胞因子，在 KCs 中普遍表達，其可能通過調節 M1 型 KCs 的數量來調節 KCs 在 HBV 感染后炎癥因子的釋放，進而影響 HF 的進程[33]。病毒性重型肝炎是急性肝功能衰竭的主要原因。在模擬的急性病毒性肝炎實驗[34]中發現固有的 KCs 消失，而骨髓來源的單核細胞可分化為 KCs，Ⅰ型干擾素受體可延遲單核細胞來源的 KCs 的發育，從而延緩 KCs 在急性重型病毒性肝炎中的補充。所以，研究 KCs 在病毒性肝炎中的作用，不僅對疾病有積極認識，還能在理論上找到新的治療靶點，為免疫疫苗設計提供新的思路。
2.7 其他
自身免疫性肝病是因自身免疫反應異常所引起的慢性肝膽損傷，一般包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原發性膽汁性膽管炎和原發性硬化性膽管炎。有研究[35]發現，KCs 胞漿內的玻璃狀液滴包裹體可為診斷兒童 AIH 提供一種新的超微結構特征。藥物性肝損傷是由于使用肝毒性藥物所引起的肝臟損傷，其發病機制尚不明確，免疫介導機制被認為是其發病的主要因素。Kegel 等[36]通過體外肝臟模型模擬藥物性肝損傷的免疫介導反應，成功地測定了在藥物性肝損傷中 KCs 的相關免疫信號，表明 KCs 能夠檢測肝臟組織的應激/損傷并通過細胞因子的產生傳遞免疫反應。Sato 等[37]利用嚙齒類動物行膽管結扎手術（bile duct ligation，BDL），以制作膽汁淤積性肝病的動物模型進行研究，發現與對照組（接受暴露膽總管但不結扎膽總管的手術）相比，BDL 小鼠的 KCs 功能活性發生改變，包括細胞因子分泌升高和細菌清除率受損；其他肝細胞產生的各種介質可以調節 KCs 的活化，提示在 BDL 誘導的肝臟損傷中，KCs 與其他肝細胞協同傳遞炎癥信號，維持肝臟的穩態。目前 KCs 在肝血管瘤、肝膿腫、肝囊腫等肝臟疾病中的相關研究甚少，有待我們進一步探索。
3 小結和展望
近年來，我們對 KCs 的基本概念及其在肝臟疾病中的作用有了深入了解，發現對 KCs 功能的調控可以改變疾病的轉歸。因此，KCs 有望成為肝臟疾病有效的治療靶點。相信隨著分子生物學、基因組學等相關學科的進一步發展，以及更加深入地探究 KCs 在肝臟疾病中的作用及具體機制，必將會為臨床治療肝臟疾病策略的制定以及以 KCs 為靶點的藥物的研發提供新的理論依據。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：徐洋負責撰寫文章及投稿，麻勇指導論文寫作。