引用本文： 張星霞, 李卡. Ω-3 多不飽和脂肪酸在胃癌患者中應用的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(5): 678-682. doi: 10.7507/1007-9424.202008056 復制
胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，具有較高的發病率和病死率，嚴重威脅患者的生命健康。全球癌癥統計數據[1]顯示，2018 年全球胃癌新發病例約 103.4 萬例，死亡病例約 78.3 萬例。胃癌發病率和病死率在我國所有惡性腫瘤中分別位居第 3 位和第 2 位[2]。《胃癌診療規范（2018 年版）》[3]推薦胃癌治療以外科手術為主，結合放化療、靶向治療及免疫治療的綜合治療策略。惡性腫瘤本身以及抗癌治療引起的機體應激反應、免疫功能及營養狀況的損害與患者的術后康復及預后息息相關。Ω-3 多不飽和脂肪酸（omega-3 polyunsaturated fatty acids，Ω-3PUFAs）作為一種免疫營養素，不僅能夠提供熱量和營養，還具有抗炎、抗癌、改善免疫功能等藥理作用，在胃癌防治方面也具有重要作用。筆者就目前 Ω-3PUFAs 在胃癌患者中的應用情況作一綜述。
1 Ω-3PUFAs 概述
Ω-3PUFAs（n-3PUFAs 或 ω-3PUFAs）主要包括 α-亞麻酸、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA），其中 EPA 和 DHA 是重要組成部分。Ω-3PUFAs 是機體的必需脂肪酸，也是構成細胞膜的主要成分，無法通過自身合成，只能從食物等外界途徑獲取，主要來源于深海魚油。Ω-3PUFAs 最早被發現于 20 世紀 70 年代[4]，居住在格陵蘭北部的愛斯基摩人（Eskimo）雖然飲食以富含動物脂肪的肉類食物為主，但其缺血性心臟病的發病率卻很低。有研究[5]顯示，愛斯基摩人前 β 脂蛋白和膽固醇水平明顯低于對照組丹麥人，提出 Ω-3PUFAs 的攝入是心血管疾病發生率低的主要因素。隨后越來越多的研究關注 Ω-3PUFAs 對機體健康的作用，截至目前，已報道了 Ω-3PUFAs 在心血管疾病、糖尿病、阿爾茨海默病、抑郁癥、視覺和神經發育、母嬰健康及惡性腫瘤中的保護作用[6]。國內外多部指南推薦應每天攝入一定量的 Ω-3PUFAs 以滿足機體需要。2015–2020 年美國居民膳食指南（Dietary Guidelines for Americans，DGA）建議一般人群每天平均攝入 0.25 g EPA+DHA[7]。中國營養學會[8]發布的《中國居民膳食指南（2016）》推薦每周食用魚類 280～525 g。
2 Ω-3PUFAs 在胃癌圍術期患者中的應用
Ω-3PUFAs 在外科圍術期的應用多有報道，作為一種免疫營養物質，Ω-3PUFAs 不僅能夠改善圍術期胃癌患者的營養狀況，還可以改善患者的免疫功能，抑制炎性反應，減少術后并發癥的發生，縮短住院時間，降低醫療費用，促進患者術后早期康復，提高患者的生活質量[9]。
2.1 抑制炎性反應
Ω-3PUFAs 能抑制炎性反應，減少胃癌術后并發癥發生。有 meta 分析[10-11]結果顯示，Ω-3PUFAs 能降低胃癌患者術后白細胞介素（IL）-6 ［SMD=–0.71，95%CI（–1.15，–0.27）］、腫瘤壞死因子（TNF）-α ［SMD=–0.92，95%CI（–0.58，–0.26）］、急性 C 反應蛋白 ［CRP，MD=–4.28，95%CI（–5.26，–3.3）］等炎癥因子水平及術后感染的發生率 ［OR=0.36，95%CI（0.20，0.66）］。何紀恩等[12]通過 RCT 研究 Ω-3PUFAs 對存在營養不良風險的胃癌患者炎性反應的影響，結果發現，術后第 6 天試驗組炎性因子 TNF-α、CRP、IL-1、IL-6 明顯低于對照組，抗炎因子 IL-10 水平明顯高于對照組，術后并發癥發生率降低（8% 比 12.5%），且試驗組患者肛門首次排氣時間及術后住院時間均縮短。分析 Ω-3PUFAs 抗炎特性的分子機制主要包括：① 增加非炎癥性花生四烯酸合成途徑，競爭性減少炎癥物質的生成[11]；② 抑制十二烷化合物（前列腺素 E2、4 系列白三烯）、促炎因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）、趨化因子（IL-8、單核細胞趨化蛋白-1）、黏附因子（細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1、選擇素）、活性氧等炎性介質的表達[13]；③ 增加抗炎細胞因子的產生如 IL-10[13]；④ 可能通過改變細胞膜磷脂脂肪酸組成、破壞脂筏、激活抗炎轉錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）-γ、抑制促炎轉錄因子核因子 κB（nuclear factor κB，NF-κB）的激活，從而下調炎癥基因的表達來控制炎性反應[14]。
2.2 增強免疫功能
Ω-3PUFAs 能夠改善患者的免疫功能，促進患者早期康復。最近一項納入了 16 項 RCT 的 meta 分析[11]通過研究術后補充 Ω-3PUFAs 對胃腸道惡性腫瘤術后患者免疫功能的影響，結果顯示，Ω-3PUFAs 組細胞免疫指標 ［CD3+：WMD=4.48，95%CI（3.34，5.62）；CD4+：WMD=5.55，95%CI（4.75，6.34）；CD4+/CD8+：WMD=0.28，95%CI（0.13，0.44）］ 及體液免疫指標 ［IgA：WMD=0.31，95%CI（0.25，0.37）；IgM：WMD=0.12，95%CI（0.06，1.81）；IgG：WMD=1.19，95%CI（0.80，1.58）］均高于對照組，淋巴細胞計數也明顯高于對照組 ［WMD=0.22，95%CI（0.12，0.33）］，結果提示，術后補充 Ω-3PUFAs 能夠明顯改善患者的免疫指標，減輕常規腸外營養或腫瘤本身引起的免疫抑制。高俊等[15]納入 5 項 RCT 探索 Ω-3PUFAs 對胃癌患者免疫功能的影響，結果表明，含 Ω-3PUFAs 的腸外營養與對照組相比，T 細胞亞群 （CD4/CD8、CD4 ）、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM ）等比較差異均有統計學意義，提出術后給予含 Ω-3PUFA 的腸外營養能夠改善患者的免疫功能。分析 Ω-3PUFAs 增強免疫功能的分子機制主要包括：① 調節細胞免疫，有研究[16]表明，靜脈補充魚油脂肪乳能夠促進全胃切除大鼠淋巴細胞 Th1 細胞因子的產生，增強巨噬細胞吞噬活性。② 調節體液免疫，促進 B 細胞的活化及其細胞因子和抗體的產生[17]。
2.3 改善營養狀況
胃癌患者圍術期通過添加 Ω-3PUFAs 的腸內或腸外營養支持能夠改善患者的營養狀況，促進患者術后康復。Ω-3PUFAs 與谷氨酰胺、精氨酸等免疫制劑合用能夠明顯改善患者的營養狀況，國內外多項指南推薦胃癌患者術前補充免疫營養制劑，如歐洲腸內與腸外營養學會（ESPEN）[18]推薦，對于營養不良的手術患者，應在圍術期至少在術后給予富含精氨酸、Ω-3 脂肪酸、核糖核苷酸等特定配方的免疫營養素。一項納入 9 項 RCT 的 meta 分析[10]顯示，補充魚油或添加 Ω-3PUFAs 的免疫營養配方能夠改善胃癌患者的營養狀況，與對照組相比，干預組患者的白蛋白 ［SMD=0.28，95%CI（0.07，0.48）］和前白蛋白 ［SMD=0.56，95%CI（0.12，1.00）］水平更高。然而 Ω-3PUFAs 單獨使用的效果尚不明確。與標準飲食相比，以富含 EPA 的口服飲食為基礎的免疫營養并不能改變胃癌全胃切除術后的體質量減輕[19]。潘敦等[20]通過研究添加 Ω-3 魚油脂肪乳的腸外營養支持對胃癌患者圍術期營養狀況的影響，將 90 例胃癌患者隨機分為空白對照組、普通營養支持組以及 Ω-3 魚油脂肪乳組，術前給予為期 7 d 的腸外營養支持后發現，術后第 7 天時 Ω-3 魚油脂肪乳組患者血清白蛋白、前白蛋白及轉鐵蛋白水平均明顯高于空白對照組及普通營養支持組。程康文等[21]將 80 例胃癌手術患者隨機分為兩組，術后給予 7 d 的腸外營養支持，結果顯示 2 組患者營養指標比較差異無統計學意義。Wei 等[22]得出類似結果。Ω-3PUFAs 單獨使用對胃癌患者營養狀況的影響可能受補充時機、時間、途徑、患者特點等多因素的影響，還需高質量研究進一步證實。
2.4 其他臨床效果
Ω-3PUFAs 還具有改善患者的脂肪代謝、減輕常規腸外營養引起的肝功能損害、改善患者的生存質量等功效。手術創傷引起機體高分解代謝反應和脂質耐受性受損，因此接受術后腸外營養的患者可能會出現高脂血癥，而含有 Ω-3PUFAs 的腸外營養可改善脂肪代謝、預防營養支持期間高脂血癥的發生。Ma 等[23]通過一項樣本量為 99 的前瞻性隨機雙盲對照試驗評價 Ω-3PUFAs 脂肪乳劑在胃癌和結直腸癌中的安全性和有效性發現，試驗組術后甘油三酯和游離脂肪酸水平明顯低于對照組，而高密度脂蛋白水平高于對照組，提示含 Ω-3PUFAs 的脂肪乳劑在術后即刻腸外營養支持中具有更好的安全性和耐受性。一項隨機臨床試驗[24]表明，Ω-3PUFAs 強化脂肪乳劑能夠降低胃腸外科手術患者術后總膽紅素水平（P<0.05）。另外，在需要長期進行腸外營養的患者中，含 Ω-3PUFAs 的脂肪乳劑能夠逆轉和治療腸外營養相關性肝病[25]。此外，圍術期給予 Ω-3PUFAs 能夠提高全胃切除術患者的生存質量[26]，緩解術后虛弱行為和低落情緒，減少術后疲勞綜合征的發生，降低老年胃癌患者術后譫妄的發生率[27]。
3 Ω-3PUFAs 在胃癌中的防治作用
3.1 流行病學研究
韓國學者 Lee 等[28]調查了飲食中 Ω-3 和 Ω-6 多不飽和脂肪酸與胃癌風險的關系，發現從飲食中攝入 Ω-3PUFAs（DHA）較高的人群發生胃癌的風險較低，調整協變量后的 OR 為 0.72 ［95%CI（0.53，0.99）］，提示膳食 DHA 與胃癌風險間呈負相關。Kuriki 等[29]通過對 179 例胃癌病例和 357 例非惡性腫瘤對照（按年齡、性別和樣本采集季節匹配）進行病例對照研究，發現紅細胞 Ω-3PUFA 及 DHA 水平與胃癌風險呈負相關 ［Ω-3PUFA：OR=0.39，95%CI（0.23，0.68）；DHA：OR=0.47，95%CI（0.28，0.79）］，提示紅細胞脂肪酸水平與胃癌發病風險呈負相關。Ω-3PUFAs 對胃癌發病率的影響可能跟種族、飲食習慣、Ω-3PUFAs 的純度等多種因素有關，因此，需高質量研究進一步證明 Ω-3PUFAs 對胃癌發病率的影響。
3.2 Ω-3PUFAs 在胃癌防治中的機制
Ω-3PUFAs 作為眾所周知的惡性腫瘤預防劑，可以通過影響炎癥反應、血管生成而改變癌細胞的增殖、轉移、凋亡等特性，同時通過改變腫瘤的微環境和免疫反應來降低惡性腫瘤發生的風險[30]。
3.2.1 通過抑制幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染減少胃癌發生
H. pylori 感染被認為是胃癌最重要的危險因素。有研究[31]報道，根除 H. pylori 可以降低患胃癌的風險，而 Ω-3PUFAs 能夠通過抑制 H. pylori 來降低其相關性胃癌的發生率。Correia 等[32]通過體外實驗研究 DHA 對 H. pylori 的影響發現，對照組菌株在 18～20 h 內呈指數型增長，而添加 DHA 的試驗組中各菌株增長能力明顯減弱且隨 DHA 劑量的增加而增強；在小鼠體內實驗中，DHA 能抑制 H. pylori 在體內的定植，減輕小鼠胃黏膜炎癥，在 H. pylori 感染小鼠模型中，DHA 聯合標準治療能夠明顯減少 H. pylori 感染的復發。Han 等[33]以野生型小鼠（WT）和 Fat-1 轉基因小鼠為研究對象探討 Ω-3PUFAs 對 H. pylori 相關癌變的預防作用，結果表明，Ω-3PUFAs 可以通過抑制炎性反應和細胞增殖來預防 H. pylori 相關性胃癌的發生。
3.2.2 通過影響血管內皮細胞來抑制胃癌細胞的增殖
新生血管是腫瘤生長、侵襲和轉移的必要條件，抑制腫瘤新生血管的形成是控制惡性腫瘤發展的重要手段。馬家馳等[34]通過探討 Ω-3PUFAs 及其代謝產物對胃癌新生血管的影響發現，Ω-3PUFAs 能夠明顯抑制胃癌新生血管，對胃癌細胞的增殖與侵襲具有抑制作用，一方面可以抑制環氧合酶（COX）-2的活性，減少前列腺素 E2 的生成，從而抑制腫瘤細胞的侵襲能力；另一方面，它可以與 Ω-6 競爭結合 COX-1 產生前列腺素 E3（前列腺素 E3 能夠顯著性抑制腫瘤細胞的侵襲和癌細胞所在微環境中血管內皮細胞的新血管生成能力）。史浩等[35]也得到類似結論。血管生長因子對血管內皮細胞的增殖和管腔形成至關重要，Ω-3PUFAs（EPA）可以明顯抑制血管內皮細胞生長因子 α（VEGF-α）和 VEGF 受體 Kdr 的表達，從而抑制腫瘤新生血管的形成[33]。
3.2.3 通過誘導癌細胞的凋亡來抑制腫瘤細胞生長
Ω-3PUFAs 能夠抑制腫瘤細胞的生長，促進癌細胞凋亡。鞏濤等[36]利用人胃癌 BGC-823 細胞進行體外培養實驗來研究 Ω-3PUFAs（EPA、DHA）對腫瘤細胞周期及凋亡的影響，發現 EPA 或 DHA 可以顯著降低腫瘤細胞存活率，且能夠抑制癌細胞的增殖，減少 G2/M 期和 S 期細胞數量。盛虹等[37]也得出類似結論，其研究結果表明 DHA、EPA 能誘導胃癌細胞凋亡并將細胞阻滯于 G0/G1 期，且能激活凋亡調節蛋白 caspase-3、caspase-8、Bax、Bid，抑制抗凋亡蛋白 Bcl-2 的表達。蔣亦燕等[38]將 16 只荷瘤小鼠分為對照組和實驗組，研究灌胃 Ω-3PUFAs 對腫瘤生長情況的影響，發現實驗組腫瘤體積和體質量 均小于對照組（抑制率為 13.63%）；PCR 結果提示，Ω-3PUFAs 可能通過影響 RhoA、RhoC 及 Rock1 的表達而抑制胃癌細胞的過度增殖，導致腫瘤組織壞死。王寶貴等[39]通過研究 Ω-3PUFAs 對 MGC803 低分化胃癌細胞系凋亡的影響，發現 Ω-3PUFAs 通過誘導細胞凋亡抑制胃癌細胞的增殖，其機制可能通過多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1/凋亡誘導因子信號通路實現。
4 Ω-3PUFAs 在胃癌化療患者中的應用
Ω-3PUFAs 可以增加化療的敏感性，減少化療引起的不良反應。TNF-α 是一種多功能細胞因子，參與細胞凋亡、細胞增殖和炎癥反應，在惡性腫瘤的發生和發展中起著雙重作用。Hosseinzadeh 等[40]將 34 例化療初治的胃癌患者隨機分為對照組和試驗組，對照組只接受順鉑，試驗組接受順鉑加口服 Ω-3PUFAs 補充劑 3 周后發現，試驗組患者 TNF-α mRNA 表達下調，而對照組無明顯變化，提示 Ω-3PUFAs 能夠降低胃癌患者 TNF-α 的表達。Shekari 等[41]通過探討 DHA 和多西紫杉醇對轉移胃癌細胞株 MKN45 轉移相關基因基質金屬蛋白酶 2（MMP-2）和 talin-2 及其調控 miR-106b 和 miR-194 表達水平的影響，發現 DHA 與多西紫杉醇聯合應用可顯著下調 MMP-2 的表達，還可以降低多西紫杉醇誘導的 miR-106b 在腫瘤細胞中的上調。柳欣欣等[42]研究發現，Ω-3PUFAs 可以通過抑制 NF-κB/抑制因子κB（IκB）信號通路及下游與腫瘤增殖侵襲相關的基因 MMP-2、COX-2、cyclinD1 的表達，并可以通過增加細胞內過氧化應激反應達到化療增敏作用，降低胃癌細胞株 SGC790 的增殖指數。Eltweri 等[43]以晚期食管癌和胃癌患者作為研究對象，對照組進行姑息性化療，試驗組在此基礎上加用了Ω-3PUFAs，結果顯示，試驗組患者對化療的總體反應率明顯增高（73% 比 43%），惡心、嘔吐（0 比 19%）、血栓栓塞事件（0 比 19%）等化療副反應顯著減少，且能夠降低 VEGF 受體、TNF-α 等細胞因子水平。以上研究結果提示，化療藥物聯合 Ω-3PUFAs治療可促進化療療效，使患者受益。
5 小結與展望
Ω-3PUFAs 能夠改善胃癌患者圍術期的炎性反應和免疫功能，促進患者術后早期康復。多項國內外指南均推薦胃癌患者圍術期接受含 Ω-3PUFAs 及其他免疫營養素的營養支持，但 Ω-3PUFAs 單獨使用對胃癌患者營養狀況的影響尚需更多研究。目前，雖然 Ω-3PUFAs 在胃癌防治中的作用備受關注，但具體機制尚未闡明。首先，通過食物攝入 Ω-3PUFAs 對胃癌發病率的影響尚不明確，可能受飲食習慣、種族、Ω-3PUFAs 純度和劑量等多種因素的影響，需高質量研究進一步證明；其次，Ω-3PUFAs 在胃癌發生和發展中的應用多有報道，但其作用機制尚不明確，需進一步研究，為胃癌治療提供新靶點。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張星霞負責文章構思及撰寫；李卡對文章進行修改與審核。
胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，具有較高的發病率和病死率，嚴重威脅患者的生命健康。全球癌癥統計數據[1]顯示，2018 年全球胃癌新發病例約 103.4 萬例，死亡病例約 78.3 萬例。胃癌發病率和病死率在我國所有惡性腫瘤中分別位居第 3 位和第 2 位[2]。《胃癌診療規范（2018 年版）》[3]推薦胃癌治療以外科手術為主，結合放化療、靶向治療及免疫治療的綜合治療策略。惡性腫瘤本身以及抗癌治療引起的機體應激反應、免疫功能及營養狀況的損害與患者的術后康復及預后息息相關。Ω-3 多不飽和脂肪酸（omega-3 polyunsaturated fatty acids，Ω-3PUFAs）作為一種免疫營養素，不僅能夠提供熱量和營養，還具有抗炎、抗癌、改善免疫功能等藥理作用，在胃癌防治方面也具有重要作用。筆者就目前 Ω-3PUFAs 在胃癌患者中的應用情況作一綜述。
1 Ω-3PUFAs 概述
Ω-3PUFAs（n-3PUFAs 或 ω-3PUFAs）主要包括 α-亞麻酸、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA），其中 EPA 和 DHA 是重要組成部分。Ω-3PUFAs 是機體的必需脂肪酸，也是構成細胞膜的主要成分，無法通過自身合成，只能從食物等外界途徑獲取，主要來源于深海魚油。Ω-3PUFAs 最早被發現于 20 世紀 70 年代[4]，居住在格陵蘭北部的愛斯基摩人（Eskimo）雖然飲食以富含動物脂肪的肉類食物為主，但其缺血性心臟病的發病率卻很低。有研究[5]顯示，愛斯基摩人前 β 脂蛋白和膽固醇水平明顯低于對照組丹麥人，提出 Ω-3PUFAs 的攝入是心血管疾病發生率低的主要因素。隨后越來越多的研究關注 Ω-3PUFAs 對機體健康的作用，截至目前，已報道了 Ω-3PUFAs 在心血管疾病、糖尿病、阿爾茨海默病、抑郁癥、視覺和神經發育、母嬰健康及惡性腫瘤中的保護作用[6]。國內外多部指南推薦應每天攝入一定量的 Ω-3PUFAs 以滿足機體需要。2015–2020 年美國居民膳食指南（Dietary Guidelines for Americans，DGA）建議一般人群每天平均攝入 0.25 g EPA+DHA[7]。中國營養學會[8]發布的《中國居民膳食指南（2016）》推薦每周食用魚類 280～525 g。
2 Ω-3PUFAs 在胃癌圍術期患者中的應用
Ω-3PUFAs 在外科圍術期的應用多有報道，作為一種免疫營養物質，Ω-3PUFAs 不僅能夠改善圍術期胃癌患者的營養狀況，還可以改善患者的免疫功能，抑制炎性反應，減少術后并發癥的發生，縮短住院時間，降低醫療費用，促進患者術后早期康復，提高患者的生活質量[9]。
2.1 抑制炎性反應
Ω-3PUFAs 能抑制炎性反應，減少胃癌術后并發癥發生。有 meta 分析[10-11]結果顯示，Ω-3PUFAs 能降低胃癌患者術后白細胞介素（IL）-6 ［SMD=–0.71，95%CI（–1.15，–0.27）］、腫瘤壞死因子（TNF）-α ［SMD=–0.92，95%CI（–0.58，–0.26）］、急性 C 反應蛋白 ［CRP，MD=–4.28，95%CI（–5.26，–3.3）］等炎癥因子水平及術后感染的發生率 ［OR=0.36，95%CI（0.20，0.66）］。何紀恩等[12]通過 RCT 研究 Ω-3PUFAs 對存在營養不良風險的胃癌患者炎性反應的影響，結果發現，術后第 6 天試驗組炎性因子 TNF-α、CRP、IL-1、IL-6 明顯低于對照組，抗炎因子 IL-10 水平明顯高于對照組，術后并發癥發生率降低（8% 比 12.5%），且試驗組患者肛門首次排氣時間及術后住院時間均縮短。分析 Ω-3PUFAs 抗炎特性的分子機制主要包括：① 增加非炎癥性花生四烯酸合成途徑，競爭性減少炎癥物質的生成[11]；② 抑制十二烷化合物（前列腺素 E2、4 系列白三烯）、促炎因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）、趨化因子（IL-8、單核細胞趨化蛋白-1）、黏附因子（細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1、選擇素）、活性氧等炎性介質的表達[13]；③ 增加抗炎細胞因子的產生如 IL-10[13]；④ 可能通過改變細胞膜磷脂脂肪酸組成、破壞脂筏、激活抗炎轉錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）-γ、抑制促炎轉錄因子核因子 κB（nuclear factor κB，NF-κB）的激活，從而下調炎癥基因的表達來控制炎性反應[14]。
2.2 增強免疫功能
Ω-3PUFAs 能夠改善患者的免疫功能，促進患者早期康復。最近一項納入了 16 項 RCT 的 meta 分析[11]通過研究術后補充 Ω-3PUFAs 對胃腸道惡性腫瘤術后患者免疫功能的影響，結果顯示，Ω-3PUFAs 組細胞免疫指標 ［CD3+：WMD=4.48，95%CI（3.34，5.62）；CD4+：WMD=5.55，95%CI（4.75，6.34）；CD4+/CD8+：WMD=0.28，95%CI（0.13，0.44）］ 及體液免疫指標 ［IgA：WMD=0.31，95%CI（0.25，0.37）；IgM：WMD=0.12，95%CI（0.06，1.81）；IgG：WMD=1.19，95%CI（0.80，1.58）］均高于對照組，淋巴細胞計數也明顯高于對照組 ［WMD=0.22，95%CI（0.12，0.33）］，結果提示，術后補充 Ω-3PUFAs 能夠明顯改善患者的免疫指標，減輕常規腸外營養或腫瘤本身引起的免疫抑制。高俊等[15]納入 5 項 RCT 探索 Ω-3PUFAs 對胃癌患者免疫功能的影響，結果表明，含 Ω-3PUFAs 的腸外營養與對照組相比，T 細胞亞群 （CD4/CD8、CD4 ）、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM ）等比較差異均有統計學意義，提出術后給予含 Ω-3PUFA 的腸外營養能夠改善患者的免疫功能。分析 Ω-3PUFAs 增強免疫功能的分子機制主要包括：① 調節細胞免疫，有研究[16]表明，靜脈補充魚油脂肪乳能夠促進全胃切除大鼠淋巴細胞 Th1 細胞因子的產生，增強巨噬細胞吞噬活性。② 調節體液免疫，促進 B 細胞的活化及其細胞因子和抗體的產生[17]。
2.3 改善營養狀況
胃癌患者圍術期通過添加 Ω-3PUFAs 的腸內或腸外營養支持能夠改善患者的營養狀況，促進患者術后康復。Ω-3PUFAs 與谷氨酰胺、精氨酸等免疫制劑合用能夠明顯改善患者的營養狀況，國內外多項指南推薦胃癌患者術前補充免疫營養制劑，如歐洲腸內與腸外營養學會（ESPEN）[18]推薦，對于營養不良的手術患者，應在圍術期至少在術后給予富含精氨酸、Ω-3 脂肪酸、核糖核苷酸等特定配方的免疫營養素。一項納入 9 項 RCT 的 meta 分析[10]顯示，補充魚油或添加 Ω-3PUFAs 的免疫營養配方能夠改善胃癌患者的營養狀況，與對照組相比，干預組患者的白蛋白 ［SMD=0.28，95%CI（0.07，0.48）］和前白蛋白 ［SMD=0.56，95%CI（0.12，1.00）］水平更高。然而 Ω-3PUFAs 單獨使用的效果尚不明確。與標準飲食相比，以富含 EPA 的口服飲食為基礎的免疫營養并不能改變胃癌全胃切除術后的體質量減輕[19]。潘敦等[20]通過研究添加 Ω-3 魚油脂肪乳的腸外營養支持對胃癌患者圍術期營養狀況的影響，將 90 例胃癌患者隨機分為空白對照組、普通營養支持組以及 Ω-3 魚油脂肪乳組，術前給予為期 7 d 的腸外營養支持后發現，術后第 7 天時 Ω-3 魚油脂肪乳組患者血清白蛋白、前白蛋白及轉鐵蛋白水平均明顯高于空白對照組及普通營養支持組。程康文等[21]將 80 例胃癌手術患者隨機分為兩組，術后給予 7 d 的腸外營養支持，結果顯示 2 組患者營養指標比較差異無統計學意義。Wei 等[22]得出類似結果。Ω-3PUFAs 單獨使用對胃癌患者營養狀況的影響可能受補充時機、時間、途徑、患者特點等多因素的影響，還需高質量研究進一步證實。
2.4 其他臨床效果
Ω-3PUFAs 還具有改善患者的脂肪代謝、減輕常規腸外營養引起的肝功能損害、改善患者的生存質量等功效。手術創傷引起機體高分解代謝反應和脂質耐受性受損，因此接受術后腸外營養的患者可能會出現高脂血癥，而含有 Ω-3PUFAs 的腸外營養可改善脂肪代謝、預防營養支持期間高脂血癥的發生。Ma 等[23]通過一項樣本量為 99 的前瞻性隨機雙盲對照試驗評價 Ω-3PUFAs 脂肪乳劑在胃癌和結直腸癌中的安全性和有效性發現，試驗組術后甘油三酯和游離脂肪酸水平明顯低于對照組，而高密度脂蛋白水平高于對照組，提示含 Ω-3PUFAs 的脂肪乳劑在術后即刻腸外營養支持中具有更好的安全性和耐受性。一項隨機臨床試驗[24]表明，Ω-3PUFAs 強化脂肪乳劑能夠降低胃腸外科手術患者術后總膽紅素水平（P<0.05）。另外，在需要長期進行腸外營養的患者中，含 Ω-3PUFAs 的脂肪乳劑能夠逆轉和治療腸外營養相關性肝病[25]。此外，圍術期給予 Ω-3PUFAs 能夠提高全胃切除術患者的生存質量[26]，緩解術后虛弱行為和低落情緒，減少術后疲勞綜合征的發生，降低老年胃癌患者術后譫妄的發生率[27]。
3 Ω-3PUFAs 在胃癌中的防治作用
3.1 流行病學研究
韓國學者 Lee 等[28]調查了飲食中 Ω-3 和 Ω-6 多不飽和脂肪酸與胃癌風險的關系，發現從飲食中攝入 Ω-3PUFAs（DHA）較高的人群發生胃癌的風險較低，調整協變量后的 OR 為 0.72 ［95%CI（0.53，0.99）］，提示膳食 DHA 與胃癌風險間呈負相關。Kuriki 等[29]通過對 179 例胃癌病例和 357 例非惡性腫瘤對照（按年齡、性別和樣本采集季節匹配）進行病例對照研究，發現紅細胞 Ω-3PUFA 及 DHA 水平與胃癌風險呈負相關 ［Ω-3PUFA：OR=0.39，95%CI（0.23，0.68）；DHA：OR=0.47，95%CI（0.28，0.79）］，提示紅細胞脂肪酸水平與胃癌發病風險呈負相關。Ω-3PUFAs 對胃癌發病率的影響可能跟種族、飲食習慣、Ω-3PUFAs 的純度等多種因素有關，因此，需高質量研究進一步證明 Ω-3PUFAs 對胃癌發病率的影響。
3.2 Ω-3PUFAs 在胃癌防治中的機制
Ω-3PUFAs 作為眾所周知的惡性腫瘤預防劑，可以通過影響炎癥反應、血管生成而改變癌細胞的增殖、轉移、凋亡等特性，同時通過改變腫瘤的微環境和免疫反應來降低惡性腫瘤發生的風險[30]。
3.2.1 通過抑制幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染減少胃癌發生
H. pylori 感染被認為是胃癌最重要的危險因素。有研究[31]報道，根除 H. pylori 可以降低患胃癌的風險，而 Ω-3PUFAs 能夠通過抑制 H. pylori 來降低其相關性胃癌的發生率。Correia 等[32]通過體外實驗研究 DHA 對 H. pylori 的影響發現，對照組菌株在 18～20 h 內呈指數型增長，而添加 DHA 的試驗組中各菌株增長能力明顯減弱且隨 DHA 劑量的增加而增強；在小鼠體內實驗中，DHA 能抑制 H. pylori 在體內的定植，減輕小鼠胃黏膜炎癥，在 H. pylori 感染小鼠模型中，DHA 聯合標準治療能夠明顯減少 H. pylori 感染的復發。Han 等[33]以野生型小鼠（WT）和 Fat-1 轉基因小鼠為研究對象探討 Ω-3PUFAs 對 H. pylori 相關癌變的預防作用，結果表明，Ω-3PUFAs 可以通過抑制炎性反應和細胞增殖來預防 H. pylori 相關性胃癌的發生。
3.2.2 通過影響血管內皮細胞來抑制胃癌細胞的增殖
新生血管是腫瘤生長、侵襲和轉移的必要條件，抑制腫瘤新生血管的形成是控制惡性腫瘤發展的重要手段。馬家馳等[34]通過探討 Ω-3PUFAs 及其代謝產物對胃癌新生血管的影響發現，Ω-3PUFAs 能夠明顯抑制胃癌新生血管，對胃癌細胞的增殖與侵襲具有抑制作用，一方面可以抑制環氧合酶（COX）-2的活性，減少前列腺素 E2 的生成，從而抑制腫瘤細胞的侵襲能力；另一方面，它可以與 Ω-6 競爭結合 COX-1 產生前列腺素 E3（前列腺素 E3 能夠顯著性抑制腫瘤細胞的侵襲和癌細胞所在微環境中血管內皮細胞的新血管生成能力）。史浩等[35]也得到類似結論。血管生長因子對血管內皮細胞的增殖和管腔形成至關重要，Ω-3PUFAs（EPA）可以明顯抑制血管內皮細胞生長因子 α（VEGF-α）和 VEGF 受體 Kdr 的表達，從而抑制腫瘤新生血管的形成[33]。
3.2.3 通過誘導癌細胞的凋亡來抑制腫瘤細胞生長
Ω-3PUFAs 能夠抑制腫瘤細胞的生長，促進癌細胞凋亡。鞏濤等[36]利用人胃癌 BGC-823 細胞進行體外培養實驗來研究 Ω-3PUFAs（EPA、DHA）對腫瘤細胞周期及凋亡的影響，發現 EPA 或 DHA 可以顯著降低腫瘤細胞存活率，且能夠抑制癌細胞的增殖，減少 G2/M 期和 S 期細胞數量。盛虹等[37]也得出類似結論，其研究結果表明 DHA、EPA 能誘導胃癌細胞凋亡并將細胞阻滯于 G0/G1 期，且能激活凋亡調節蛋白 caspase-3、caspase-8、Bax、Bid，抑制抗凋亡蛋白 Bcl-2 的表達。蔣亦燕等[38]將 16 只荷瘤小鼠分為對照組和實驗組，研究灌胃 Ω-3PUFAs 對腫瘤生長情況的影響，發現實驗組腫瘤體積和體質量 均小于對照組（抑制率為 13.63%）；PCR 結果提示，Ω-3PUFAs 可能通過影響 RhoA、RhoC 及 Rock1 的表達而抑制胃癌細胞的過度增殖，導致腫瘤組織壞死。王寶貴等[39]通過研究 Ω-3PUFAs 對 MGC803 低分化胃癌細胞系凋亡的影響，發現 Ω-3PUFAs 通過誘導細胞凋亡抑制胃癌細胞的增殖，其機制可能通過多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1/凋亡誘導因子信號通路實現。
4 Ω-3PUFAs 在胃癌化療患者中的應用
Ω-3PUFAs 可以增加化療的敏感性，減少化療引起的不良反應。TNF-α 是一種多功能細胞因子，參與細胞凋亡、細胞增殖和炎癥反應，在惡性腫瘤的發生和發展中起著雙重作用。Hosseinzadeh 等[40]將 34 例化療初治的胃癌患者隨機分為對照組和試驗組，對照組只接受順鉑，試驗組接受順鉑加口服 Ω-3PUFAs 補充劑 3 周后發現，試驗組患者 TNF-α mRNA 表達下調，而對照組無明顯變化，提示 Ω-3PUFAs 能夠降低胃癌患者 TNF-α 的表達。Shekari 等[41]通過探討 DHA 和多西紫杉醇對轉移胃癌細胞株 MKN45 轉移相關基因基質金屬蛋白酶 2（MMP-2）和 talin-2 及其調控 miR-106b 和 miR-194 表達水平的影響，發現 DHA 與多西紫杉醇聯合應用可顯著下調 MMP-2 的表達，還可以降低多西紫杉醇誘導的 miR-106b 在腫瘤細胞中的上調。柳欣欣等[42]研究發現，Ω-3PUFAs 可以通過抑制 NF-κB/抑制因子κB（IκB）信號通路及下游與腫瘤增殖侵襲相關的基因 MMP-2、COX-2、cyclinD1 的表達，并可以通過增加細胞內過氧化應激反應達到化療增敏作用，降低胃癌細胞株 SGC790 的增殖指數。Eltweri 等[43]以晚期食管癌和胃癌患者作為研究對象，對照組進行姑息性化療，試驗組在此基礎上加用了Ω-3PUFAs，結果顯示，試驗組患者對化療的總體反應率明顯增高（73% 比 43%），惡心、嘔吐（0 比 19%）、血栓栓塞事件（0 比 19%）等化療副反應顯著減少，且能夠降低 VEGF 受體、TNF-α 等細胞因子水平。以上研究結果提示，化療藥物聯合 Ω-3PUFAs治療可促進化療療效，使患者受益。
5 小結與展望
Ω-3PUFAs 能夠改善胃癌患者圍術期的炎性反應和免疫功能，促進患者術后早期康復。多項國內外指南均推薦胃癌患者圍術期接受含 Ω-3PUFAs 及其他免疫營養素的營養支持，但 Ω-3PUFAs 單獨使用對胃癌患者營養狀況的影響尚需更多研究。目前，雖然 Ω-3PUFAs 在胃癌防治中的作用備受關注，但具體機制尚未闡明。首先，通過食物攝入 Ω-3PUFAs 對胃癌發病率的影響尚不明確，可能受飲食習慣、種族、Ω-3PUFAs 純度和劑量等多種因素的影響，需高質量研究進一步證明；其次，Ω-3PUFAs 在胃癌發生和發展中的應用多有報道，但其作用機制尚不明確，需進一步研究，為胃癌治療提供新靶點。
重要聲明
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作者貢獻聲明：張星霞負責文章構思及撰寫；李卡對文章進行修改與審核。