引用本文： 莊宏宇, 孔憲炳. 肝膽惡性腫瘤肝切除術后肝衰竭危險因素的 meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(4): 477-487. doi: 10.7507/1007-9424.202007049 復制
肝切除術為臨床治療各種肝臟及膽管惡性疾病的首選方案，可有效控制病情發展，改善預后，療效確切。雖然目前外科技術的提高和手術器械的改進使得肝切除術逐漸成熟，但在多種因素影響下肝切除術后肝衰竭（PHLF）仍容易發生，其發生率為 1%～32%[1]，并且是導致肝切除術后患者死亡的主要原因[2]，故 PHLF 已成為臨床亟待解決的難題。因此，盡可能識別 PHLF 的危險因素，對降低其發生率及肝切除術后患者死亡率有重要意義。本研究對已發表的關于肝膽惡性腫瘤 PHLF 危險因素的病例對照研究進行 meta 分析，旨在篩選出 PHLF 發生的危險因素，為臨床預防及減少 PHLF 發生提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索策略
采用常規文獻檢索策略檢索 PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國知網、萬方數據、中國生物醫學文獻服務系統及維普數據庫中發表的有關肝膽惡性腫瘤 PHLF 危險因素分析的病例對照研究文獻。檢索時間為 2011 年 1 月至 2020 年 3 月。英文檢索詞：posthepatectomy/hepatectomy/liver resection/hepatic resection、liver failure/hepatic failure/liver function failure/hepatic function failure、risk factors/risk factor；中文檢索詞：肝切除術、肝衰竭/肝功能衰竭、危險因素。
1.2 文獻納入及排除標準
納入標準：① 肝膽惡性腫瘤 PHLF 危險因素分析的研究；② 病例對照研究；③ 附有原始數據的文獻；④ 各研究采用的方法類似、目的一致。
排除標準：① 重復發表或引用同一單位數據的文獻；② 未附原始數據或數據記錄不完整的文獻；③ 類型為綜述、基礎研究、學位論文、會議論文；④ 無法獲取全文的文獻。
1.3 文獻篩選及資料提取
由 2 名研究者獨立按照文獻納入及排除標準進行篩選及資料提取，意見不一致時雙方討論解決或征求第三方意見。資料提取包括：第一作者、發表時間、樣本量、PHLF 發生情況、相關危險因素等。
1.4 文獻質量評價
文獻質量評價采用“紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）”[3]對文獻質量進行評價，具體評分細則見表 1。總分為 9 分，≥5 分的文獻納入本次 meta 分析。
表1
病例對照研究的 NOS 評分標準
1.5 統計學方法
使用 RevMan 5.3 軟件進行 meta 分析，計數資料采用比值比（OR）及 95% 置信區間（CI）表示，計量資料采用標準化均數差（SMD）及 95%CI 表示。對符合納入標準的文獻進行異質性檢驗，當 P≥0.10 且 I2≤50% 時采用固定效應模型進行分析，反之則采用隨機效應模型進行分析。計算合并的 OR 或 SMD及 95%CI 值，檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
本研究共檢索到相關文獻 973 篇（中文文獻 233 篇、英文文獻 740 篇），剔除重復文獻后按照文獻納排標準，通過閱讀題目、摘要及全文后最終納入 43 篇文獻[4-46]（中文文獻 21 篇、英文文獻 22 篇）。共納入 13 075 例肝切除術后患者，其中 1 943 例發生 PHLF，PHLF 發生率為 14.86%。文獻質量評價：8 分 13 篇，7 分 18 篇，6 分 12 篇。納入文獻資料見表 2。
表2
納入文獻研究的基本情況
2.2 meta 分析結果
結果見表 3 及部分結果森林圖見圖 1–7。計數資料中性別（男）、肝硬化（有）、門靜脈高壓（有）、肝切除范圍（≥3 段）、血管癌栓（有）、術中輸血（是）、腫瘤數量（≥2 個）、Child-Pugh 分級（≥B 級）是 PHLF 可能發生的危險因素（P<0.05），而病毒性肝炎（有）似乎與 PHLF 的發生風險無關（P=0.26）；計量資料中年齡、體質量指數與 PHLF 的發生風險無關（P=0.05、P=0.40），而血小板、白蛋白、總膽紅素、吲哚菁綠 15 min 滯留率、肝門阻斷時間、手術時間、術中出血量、腫瘤最大直徑、殘肝體積比、MELD 評分是 PHLF 可能的危險因素（P<0.05）。
表3
meta 分析結果
圖1
示男性與 PHLF 關系的森林圖
圖2
示有肝硬化與 PHLF 關系的森林圖
圖3
示肝切除范圍≥3 段與 PHLF 關系的森林圖
圖4
示術中輸血與 PHLF 關系的森林圖
圖5
示 Child-Pugh 分級≥B 級與 PHLF 關系的森林圖
圖6
示白蛋白與 PHLF 關系的森林圖
圖7
示總膽紅素與 PHLF 關系的森林圖
2.3 敏感性分析
對納入本研究中 PHLF 的 21 種危險因素同時進行隨機效應模型和固定效應模型分析，比較兩種模型的結果。結果顯示，年齡因素的兩種模型分析結果發生了本質改變 ［隨機效應模型：SMD=0.15、95%CI（0.00，0.29）、P=0.05，固定效應模型：SMD=0.13、95%CI（0.06，0.20）、P=0.000 6］，仍需更多大樣本、高質量的研究進行論證；其他因素的 OR 或 SMD 值及其 95%CI 均相差不大，且結果無本質改變，提示本 meta 分析的合并結果基本可靠。采用逐一排除法對除年齡之外所有因素的結果進行敏感性分析，即每次排除一個研究，再對剩余研究進行 meta 分析，以判斷結果的穩定性，結果均未發生統計學意義的改變，提示該 meta 分析結果穩定可靠。
本 meta 分析的異質性來源主要是樣本量大小不同，PHLF 的診斷標準不同以及研究對象的差異。納入 meta 分析的所有研究不可避免地會存在差異，造成異質性出現。異質性較大時會使結果的可信度降低，因此，針對異質性較大的合并結果，采用敏感性分析尋找異質性來源，對未發現明顯異質性的合并結果采用可信區間更寬的隨機效應模型進行分析。
2.4 發表偏倚性分析
以“納入研究數量（≥15 篇）且是危險因素的指標”為例繪制倒漏斗圖。結果顯示存在不對稱，提示可能存在發表偏倚，見圖8。
圖8
示發表偏倚分析倒漏斗圖
a：男性；b：有肝硬化；c：肝切除范圍≥3 段；d：術中輸血；e：Child-Pugh 分級≥B 級；f：白蛋白；g：總膽紅素
3 討論
PHLF 的診斷標準一直是爭議的焦點問題，不同的研究采用不同的標準，目前應用比較廣泛的是 Balzan 等[47]提出的“50-50 標準”以及國際肝臟外科研究小組提出的“ISGLS 標準”[48]。PHLF 是肝切除術后最嚴重且危險的并發癥之一，也是影響患者術后生存質量的首要原因，與患者自身因素、肝臟和手術相關的因素被認為是 PHLF 的主要危險因素，現具體分析如下。
3.1 患者自身因素
3.1.1 年齡
雖然本 meta 分析顯示年齡與 PHLF 無關，但其隨機效應模型與固定效應模型的分析結果存在本質改變（隨機效應模型 P=0.05，固定效應模型 P=0.000 6），可能是因為納入的研究存在發表偏倚以及異質性較大，故仍需更多大樣本、高質量的研究進行論證。而年齡是影響肝臟再生的一個重要因素，有研究[49]證實，年齡越大，肝切除術后殘余肝再生能力越差、再生速度越慢。
3.1.2 性別
本 meta 分析顯示男性是 PHLF 的危險因素。有研究者[2, 50]報道，PHLF 更容易發生在男性患者，可能與性激素有關，即睪酮引起的免疫抑制效應所致，而雌激素可發揮免疫保護作用；此外，有研究[51]表明雌激素有助于肝臟代謝和炎癥功能，所以女性患者更不容易發生 PHLF。
3.1.3 體質量指數
本 meta 分析顯示體質量指數與 PHLF 無關。但是既往研究[52]認為肥胖會增加 PHLF 的發生率及死亡率，可能與肥胖導致肝脂肪變性，影響肝臟微循環以及降低肝臟對缺血再灌注損傷的耐受能力有關。
3.1.4 病毒性肝炎
雖然本 meta 分析顯示病毒性肝炎與 PHLF 無關。但在亞洲，特別是在中國，乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染是導致慢性肝功能受損和肝硬化的主要病因[53-54]。長期受到乙型肝炎病毒或者丙型肝炎病毒引起的炎癥反應影響的肝炎患者的肝臟儲備功能更差。
3.1.5 肝硬化、門靜脈高壓
本 meta 分析顯示肝硬化、門靜脈高壓是 PHLF 的危險因素。肝硬化的肝臟在術后的再生功能受損、再生過程緩慢，且部分殘肝細胞不能夠完全再生發育成正常肝細胞，而是發生變性甚至壞死[55]。肝硬化可導致竇性或竇后型門靜脈高壓癥，因此，門靜脈高壓可一定程度反應肝硬化程度。
3.2 實驗室指標
3.2.1 血小板計數
本 meta 分析顯示血小板計數減少是 PHLF 的危險因素。有研究[56-57]指出，血小板在肝細胞再生過程中起重要作用，是影響術后肝功能恢復的重要因素之一；此外，血小板計數降低是肝硬化和脾功能亢進的表現[58]，是肝硬化、肝功能受損的標志。
3.2.2 白蛋白
本 meta 分析顯示白蛋白低是 PHLF 的危險因素。白蛋白水平低下使肝切除術后肝細胞的再生能力降低并影響機體正常的免疫應答。肝病患者的圍手術期白蛋白水平明顯低于正常人，疾病越嚴重，其合成能力越低。
3.2.3 總膽紅素
本 meta 分析顯示總膽紅素高是 PHLF 的危險因素。膽紅素代謝主要場所是肝臟，主要包括肝臟對膽紅素的攝取、結合和排泄 3 個過程，三者之中的任何一個過程發生障礙均會導致患者膽紅素在血液中的集聚，這也是術前總膽紅素是 PHLF 的危險因素的原因。
3.2.4 吲哚菁綠 15 min 滯留率
本 meta 分析顯示吲哚菁綠 15 min 滯留率高是 PHLF 的危險因素。吲哚菁綠的清除取決于肝臟血流量、正常的肝細胞功能和膽道排泄的通暢性，可以反應出肝細胞攝取與排泄能力，其滯留率較高的患者肝儲備能力較差。
3.3 手術因素
3.3.1 肝切除范圍
本 meta 分析顯示肝切除范圍≥3 段是 PHLF 的危險因素。由于大范圍肝切除術后肝臟物理和功能體積均大量減少，殘余肝臟體積難以維持正常的肝功能，因此，其是 PHLF 發生的危險因素。
3.3.2 肝門阻斷時間
本 meta 分析顯示肝門阻斷時間長是 PHLF 的危險因素。可能是由于肝門阻斷的時間越長，缺血再灌注會引起復雜級聯反應發生，導致肝損傷加重；肝血流阻斷開放使肝細胞受到缺血再灌注損傷，此時大量自由基、炎性因子會損傷殘肝組織。
3.3.3 血管癌栓
本 meta 分析顯示血管癌栓是 PHLF 的危險因素。合并血管癌栓的情況下會導致腫瘤切除范圍大，從而導致手術出血量大以及肝功能損傷更嚴重；此外，血管癌栓是肝癌細胞侵犯血管的主要表現，血管癌栓的出現表明肝癌細胞極大可能通過血液循環系統擴散，有較高發生肝內及肝外遠處轉移的風險。
3.3.4 手術時間
本 meta 分析顯示手術時間長是 PHLF 的危險因素。手術持續時間與術中出血量、術中輸血的關系密不可分[59]。手術持續時間長意味著麻醉藥物持續時間長，可能會損傷肝功能；術中大量補液降低了患者體溫，可能加重凝血功能障礙，進而增加了術中及術后出血量。
3.3.5 術中出血量
本次 meta 分析顯示術中出血量大是 PHLF 的危險因素。肝切除術中出血量大，如超過 1 000 mL 可導致失血性休克，造成肝細胞受到不可避免的缺血再灌注損傷；同時代償機制可引起體液轉移，細菌移位引起系統性炎癥和凝血功能障礙，造成 PHLF 風險急劇增加[60-61]。
3.3.6 術中輸血
本 meta 分析顯示術中輸血是 PHLF 的危險因素。術中輸血和大量液體交換可能導致腸道菌群移位、全身炎癥反應、凝血功能障礙，最終會增加 PHLF 的風險[62]；此外，肝切除術圍手術期輸血可使術后并發癥發生率增加以及降低肝癌患者生存率[63]。
3.3.7 腫瘤數量和腫瘤直徑
本 meta 分析顯示腫瘤數量≥2 個、腫瘤直徑大是 PHLF 的危險因素。因為腫瘤數量多、直徑大往往造成術中難以避免的大范圍肝切除，而半肝以上切除可大幅增加 PHLF 風險且難以逆轉，失血量相應增多。
3.3.8 殘肝體積比
本 meta 分析顯示殘肝體積比小是 PHLF 的危險因素。肝部分切除術后殘肝體積與肝臟再生速度及程度具有高度相關性，殘肝體積比對 PHLF 發生及預后有著重要意義。一般肝硬化患者殘肝體積占肝總體積比應>40%[64]。殘余肝細胞的數量或功能不足是導致 PHLF 的根本原因，大量切除肝臟后剩余部分肝臟不能發揮其應有的功能或其功能急速下降。
3.4 肝功能評分系統
3.4.1 Child-Pugh 分級
Child-Pugh 分級能有效預測患者 PHLF 的風險。術前肝功能 Child-Pugh 分級越高，意味著肝功能損傷越嚴重，肝硬化程度越重，肝臟儲備不足，肝細胞缺血、缺氧，手術創傷、麻醉、肝血流阻斷等可進一步加重肝細胞缺氧狀態[65]，增加 PHLF 發生風險。本 meta 分析中也發現，Child-Pugh 分級≥B 級可能是 PHLF 的危險因素。
3.4.2 MELD 評分
MELD 評分應用于預測肝臟手術中 PHLF 有一定的價值，當評分≤10 分時肝切除手術相對安全，但仍有一定的 PHLF 發生率和死亡率，因為評分體系中的膽紅素、肌酐、凝血時間可受到很多肝外因素的影響，從而降低了該評分系統與 PHLF 的相關性[66]。
總之，肝膽惡性腫瘤 PHLF 的危險因素較多，本研究僅分析了其部分危險因素，男性、有肝硬化、有門靜脈高壓、肝切除范圍≥3 段、有血管癌栓、有術中輸血、腫瘤數量≥2 個、Child-Pugh 分級≥B 級、血小板計數減少、白蛋白低、總膽紅素高、吲哚菁綠 15 min 滯留率高、肝門阻斷時間長、手術時間長、術中出血量大、腫瘤直徑大、殘肝體積比小、MELD 評分高是 PHLF 的主要危險因素。因此，根據這些危險因素，術前應充分評估患者基礎情況、肝功能狀況、殘余肝體積，術中精準解剖、充分止血、及時處理術中并發癥，術后予以加強補液、抗感染、糾正凝血功能障礙、保護肝功能等對癥支持治療，將 PHLF 的發生率降至最低水平。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：孔憲炳進行課題指導及設計；莊宏宇進行文獻收集、數據分析以及論文撰寫工作。
肝切除術為臨床治療各種肝臟及膽管惡性疾病的首選方案，可有效控制病情發展，改善預后，療效確切。雖然目前外科技術的提高和手術器械的改進使得肝切除術逐漸成熟，但在多種因素影響下肝切除術后肝衰竭（PHLF）仍容易發生，其發生率為 1%～32%[1]，并且是導致肝切除術后患者死亡的主要原因[2]，故 PHLF 已成為臨床亟待解決的難題。因此，盡可能識別 PHLF 的危險因素，對降低其發生率及肝切除術后患者死亡率有重要意義。本研究對已發表的關于肝膽惡性腫瘤 PHLF 危險因素的病例對照研究進行 meta 分析，旨在篩選出 PHLF 發生的危險因素，為臨床預防及減少 PHLF 發生提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索策略
采用常規文獻檢索策略檢索 PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國知網、萬方數據、中國生物醫學文獻服務系統及維普數據庫中發表的有關肝膽惡性腫瘤 PHLF 危險因素分析的病例對照研究文獻。檢索時間為 2011 年 1 月至 2020 年 3 月。英文檢索詞：posthepatectomy/hepatectomy/liver resection/hepatic resection、liver failure/hepatic failure/liver function failure/hepatic function failure、risk factors/risk factor；中文檢索詞：肝切除術、肝衰竭/肝功能衰竭、危險因素。
1.2 文獻納入及排除標準
納入標準：① 肝膽惡性腫瘤 PHLF 危險因素分析的研究；② 病例對照研究；③ 附有原始數據的文獻；④ 各研究采用的方法類似、目的一致。
排除標準：① 重復發表或引用同一單位數據的文獻；② 未附原始數據或數據記錄不完整的文獻；③ 類型為綜述、基礎研究、學位論文、會議論文；④ 無法獲取全文的文獻。
1.3 文獻篩選及資料提取
由 2 名研究者獨立按照文獻納入及排除標準進行篩選及資料提取，意見不一致時雙方討論解決或征求第三方意見。資料提取包括：第一作者、發表時間、樣本量、PHLF 發生情況、相關危險因素等。
1.4 文獻質量評價
文獻質量評價采用“紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）”[3]對文獻質量進行評價，具體評分細則見表 1。總分為 9 分，≥5 分的文獻納入本次 meta 分析。
表1
病例對照研究的 NOS 評分標準
1.5 統計學方法
使用 RevMan 5.3 軟件進行 meta 分析，計數資料采用比值比（OR）及 95% 置信區間（CI）表示，計量資料采用標準化均數差（SMD）及 95%CI 表示。對符合納入標準的文獻進行異質性檢驗，當 P≥0.10 且 I2≤50% 時采用固定效應模型進行分析，反之則采用隨機效應模型進行分析。計算合并的 OR 或 SMD及 95%CI 值，檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
本研究共檢索到相關文獻 973 篇（中文文獻 233 篇、英文文獻 740 篇），剔除重復文獻后按照文獻納排標準，通過閱讀題目、摘要及全文后最終納入 43 篇文獻[4-46]（中文文獻 21 篇、英文文獻 22 篇）。共納入 13 075 例肝切除術后患者，其中 1 943 例發生 PHLF，PHLF 發生率為 14.86%。文獻質量評價：8 分 13 篇，7 分 18 篇，6 分 12 篇。納入文獻資料見表 2。
表2
納入文獻研究的基本情況
2.2 meta 分析結果
結果見表 3 及部分結果森林圖見圖 1–7。計數資料中性別（男）、肝硬化（有）、門靜脈高壓（有）、肝切除范圍（≥3 段）、血管癌栓（有）、術中輸血（是）、腫瘤數量（≥2 個）、Child-Pugh 分級（≥B 級）是 PHLF 可能發生的危險因素（P<0.05），而病毒性肝炎（有）似乎與 PHLF 的發生風險無關（P=0.26）；計量資料中年齡、體質量指數與 PHLF 的發生風險無關（P=0.05、P=0.40），而血小板、白蛋白、總膽紅素、吲哚菁綠 15 min 滯留率、肝門阻斷時間、手術時間、術中出血量、腫瘤最大直徑、殘肝體積比、MELD 評分是 PHLF 可能的危險因素（P<0.05）。
表3
meta 分析結果
圖1
示男性與 PHLF 關系的森林圖
圖2
示有肝硬化與 PHLF 關系的森林圖
圖3
示肝切除范圍≥3 段與 PHLF 關系的森林圖
圖4
示術中輸血與 PHLF 關系的森林圖
圖5
示 Child-Pugh 分級≥B 級與 PHLF 關系的森林圖
圖6
示白蛋白與 PHLF 關系的森林圖
圖7
示總膽紅素與 PHLF 關系的森林圖
2.3 敏感性分析
對納入本研究中 PHLF 的 21 種危險因素同時進行隨機效應模型和固定效應模型分析，比較兩種模型的結果。結果顯示，年齡因素的兩種模型分析結果發生了本質改變 ［隨機效應模型：SMD=0.15、95%CI（0.00，0.29）、P=0.05，固定效應模型：SMD=0.13、95%CI（0.06，0.20）、P=0.000 6］，仍需更多大樣本、高質量的研究進行論證；其他因素的 OR 或 SMD 值及其 95%CI 均相差不大，且結果無本質改變，提示本 meta 分析的合并結果基本可靠。采用逐一排除法對除年齡之外所有因素的結果進行敏感性分析，即每次排除一個研究，再對剩余研究進行 meta 分析，以判斷結果的穩定性，結果均未發生統計學意義的改變，提示該 meta 分析結果穩定可靠。
本 meta 分析的異質性來源主要是樣本量大小不同，PHLF 的診斷標準不同以及研究對象的差異。納入 meta 分析的所有研究不可避免地會存在差異，造成異質性出現。異質性較大時會使結果的可信度降低，因此，針對異質性較大的合并結果，采用敏感性分析尋找異質性來源，對未發現明顯異質性的合并結果采用可信區間更寬的隨機效應模型進行分析。
2.4 發表偏倚性分析
以“納入研究數量（≥15 篇）且是危險因素的指標”為例繪制倒漏斗圖。結果顯示存在不對稱，提示可能存在發表偏倚，見圖8。
圖8
示發表偏倚分析倒漏斗圖
a：男性；b：有肝硬化；c：肝切除范圍≥3 段；d：術中輸血；e：Child-Pugh 分級≥B 級；f：白蛋白；g：總膽紅素
3 討論
PHLF 的診斷標準一直是爭議的焦點問題，不同的研究采用不同的標準，目前應用比較廣泛的是 Balzan 等[47]提出的“50-50 標準”以及國際肝臟外科研究小組提出的“ISGLS 標準”[48]。PHLF 是肝切除術后最嚴重且危險的并發癥之一，也是影響患者術后生存質量的首要原因，與患者自身因素、肝臟和手術相關的因素被認為是 PHLF 的主要危險因素，現具體分析如下。
3.1 患者自身因素
3.1.1 年齡
雖然本 meta 分析顯示年齡與 PHLF 無關，但其隨機效應模型與固定效應模型的分析結果存在本質改變（隨機效應模型 P=0.05，固定效應模型 P=0.000 6），可能是因為納入的研究存在發表偏倚以及異質性較大，故仍需更多大樣本、高質量的研究進行論證。而年齡是影響肝臟再生的一個重要因素，有研究[49]證實，年齡越大，肝切除術后殘余肝再生能力越差、再生速度越慢。
3.1.2 性別
本 meta 分析顯示男性是 PHLF 的危險因素。有研究者[2, 50]報道，PHLF 更容易發生在男性患者，可能與性激素有關，即睪酮引起的免疫抑制效應所致，而雌激素可發揮免疫保護作用；此外，有研究[51]表明雌激素有助于肝臟代謝和炎癥功能，所以女性患者更不容易發生 PHLF。
3.1.3 體質量指數
本 meta 分析顯示體質量指數與 PHLF 無關。但是既往研究[52]認為肥胖會增加 PHLF 的發生率及死亡率，可能與肥胖導致肝脂肪變性，影響肝臟微循環以及降低肝臟對缺血再灌注損傷的耐受能力有關。
3.1.4 病毒性肝炎
雖然本 meta 分析顯示病毒性肝炎與 PHLF 無關。但在亞洲，特別是在中國，乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染是導致慢性肝功能受損和肝硬化的主要病因[53-54]。長期受到乙型肝炎病毒或者丙型肝炎病毒引起的炎癥反應影響的肝炎患者的肝臟儲備功能更差。
3.1.5 肝硬化、門靜脈高壓
本 meta 分析顯示肝硬化、門靜脈高壓是 PHLF 的危險因素。肝硬化的肝臟在術后的再生功能受損、再生過程緩慢，且部分殘肝細胞不能夠完全再生發育成正常肝細胞，而是發生變性甚至壞死[55]。肝硬化可導致竇性或竇后型門靜脈高壓癥，因此，門靜脈高壓可一定程度反應肝硬化程度。
3.2 實驗室指標
3.2.1 血小板計數
本 meta 分析顯示血小板計數減少是 PHLF 的危險因素。有研究[56-57]指出，血小板在肝細胞再生過程中起重要作用，是影響術后肝功能恢復的重要因素之一；此外，血小板計數降低是肝硬化和脾功能亢進的表現[58]，是肝硬化、肝功能受損的標志。
3.2.2 白蛋白
本 meta 分析顯示白蛋白低是 PHLF 的危險因素。白蛋白水平低下使肝切除術后肝細胞的再生能力降低并影響機體正常的免疫應答。肝病患者的圍手術期白蛋白水平明顯低于正常人，疾病越嚴重，其合成能力越低。
3.2.3 總膽紅素
本 meta 分析顯示總膽紅素高是 PHLF 的危險因素。膽紅素代謝主要場所是肝臟，主要包括肝臟對膽紅素的攝取、結合和排泄 3 個過程，三者之中的任何一個過程發生障礙均會導致患者膽紅素在血液中的集聚，這也是術前總膽紅素是 PHLF 的危險因素的原因。
3.2.4 吲哚菁綠 15 min 滯留率
本 meta 分析顯示吲哚菁綠 15 min 滯留率高是 PHLF 的危險因素。吲哚菁綠的清除取決于肝臟血流量、正常的肝細胞功能和膽道排泄的通暢性，可以反應出肝細胞攝取與排泄能力，其滯留率較高的患者肝儲備能力較差。
3.3 手術因素
3.3.1 肝切除范圍
本 meta 分析顯示肝切除范圍≥3 段是 PHLF 的危險因素。由于大范圍肝切除術后肝臟物理和功能體積均大量減少，殘余肝臟體積難以維持正常的肝功能，因此，其是 PHLF 發生的危險因素。
3.3.2 肝門阻斷時間
本 meta 分析顯示肝門阻斷時間長是 PHLF 的危險因素。可能是由于肝門阻斷的時間越長，缺血再灌注會引起復雜級聯反應發生，導致肝損傷加重；肝血流阻斷開放使肝細胞受到缺血再灌注損傷，此時大量自由基、炎性因子會損傷殘肝組織。
3.3.3 血管癌栓
本 meta 分析顯示血管癌栓是 PHLF 的危險因素。合并血管癌栓的情況下會導致腫瘤切除范圍大，從而導致手術出血量大以及肝功能損傷更嚴重；此外，血管癌栓是肝癌細胞侵犯血管的主要表現，血管癌栓的出現表明肝癌細胞極大可能通過血液循環系統擴散，有較高發生肝內及肝外遠處轉移的風險。
3.3.4 手術時間
本 meta 分析顯示手術時間長是 PHLF 的危險因素。手術持續時間與術中出血量、術中輸血的關系密不可分[59]。手術持續時間長意味著麻醉藥物持續時間長，可能會損傷肝功能；術中大量補液降低了患者體溫，可能加重凝血功能障礙，進而增加了術中及術后出血量。
3.3.5 術中出血量
本次 meta 分析顯示術中出血量大是 PHLF 的危險因素。肝切除術中出血量大，如超過 1 000 mL 可導致失血性休克，造成肝細胞受到不可避免的缺血再灌注損傷；同時代償機制可引起體液轉移，細菌移位引起系統性炎癥和凝血功能障礙，造成 PHLF 風險急劇增加[60-61]。
3.3.6 術中輸血
本 meta 分析顯示術中輸血是 PHLF 的危險因素。術中輸血和大量液體交換可能導致腸道菌群移位、全身炎癥反應、凝血功能障礙，最終會增加 PHLF 的風險[62]；此外，肝切除術圍手術期輸血可使術后并發癥發生率增加以及降低肝癌患者生存率[63]。
3.3.7 腫瘤數量和腫瘤直徑
本 meta 分析顯示腫瘤數量≥2 個、腫瘤直徑大是 PHLF 的危險因素。因為腫瘤數量多、直徑大往往造成術中難以避免的大范圍肝切除，而半肝以上切除可大幅增加 PHLF 風險且難以逆轉，失血量相應增多。
3.3.8 殘肝體積比
本 meta 分析顯示殘肝體積比小是 PHLF 的危險因素。肝部分切除術后殘肝體積與肝臟再生速度及程度具有高度相關性，殘肝體積比對 PHLF 發生及預后有著重要意義。一般肝硬化患者殘肝體積占肝總體積比應>40%[64]。殘余肝細胞的數量或功能不足是導致 PHLF 的根本原因，大量切除肝臟后剩余部分肝臟不能發揮其應有的功能或其功能急速下降。
3.4 肝功能評分系統
3.4.1 Child-Pugh 分級
Child-Pugh 分級能有效預測患者 PHLF 的風險。術前肝功能 Child-Pugh 分級越高，意味著肝功能損傷越嚴重，肝硬化程度越重，肝臟儲備不足，肝細胞缺血、缺氧，手術創傷、麻醉、肝血流阻斷等可進一步加重肝細胞缺氧狀態[65]，增加 PHLF 發生風險。本 meta 分析中也發現，Child-Pugh 分級≥B 級可能是 PHLF 的危險因素。
3.4.2 MELD 評分
MELD 評分應用于預測肝臟手術中 PHLF 有一定的價值，當評分≤10 分時肝切除手術相對安全，但仍有一定的 PHLF 發生率和死亡率，因為評分體系中的膽紅素、肌酐、凝血時間可受到很多肝外因素的影響，從而降低了該評分系統與 PHLF 的相關性[66]。
總之，肝膽惡性腫瘤 PHLF 的危險因素較多，本研究僅分析了其部分危險因素，男性、有肝硬化、有門靜脈高壓、肝切除范圍≥3 段、有血管癌栓、有術中輸血、腫瘤數量≥2 個、Child-Pugh 分級≥B 級、血小板計數減少、白蛋白低、總膽紅素高、吲哚菁綠 15 min 滯留率高、肝門阻斷時間長、手術時間長、術中出血量大、腫瘤直徑大、殘肝體積比小、MELD 評分高是 PHLF 的主要危險因素。因此，根據這些危險因素，術前應充分評估患者基礎情況、肝功能狀況、殘余肝體積，術中精準解剖、充分止血、及時處理術中并發癥，術后予以加強補液、抗感染、糾正凝血功能障礙、保護肝功能等對癥支持治療，將 PHLF 的發生率降至最低水平。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：孔憲炳進行課題指導及設計；莊宏宇進行文獻收集、數據分析以及論文撰寫工作。
